Simone Fanan
[email protected]
19 de Agosto de 2015
Resumo
• Importância dos testes in vitro para o nãoclínico;
• Projetos Internacionais que estão na
vanguarda;
• SBMAlt
Estratégia Integrada de Testes Baseada no Conceito AOP
(“Adverse Outcome Pathway”)
Via do Resultado Adverso
AOP = construção analítica que descreve uma cadeia sequencial
de eventos a diferentes níveis de organização biológica,
resultando em um efeito adverso humano ou ecológico.
Projetos em várias partes do mundo organizado pelo OECD para
identificar e caracterizar AOP.
“Adverse Outcome Pathway - AOP”
Ex.: Mecanismo e Estratégia Européia para a Avaliação In Vitro da Sensibilização Cutânea.
- OECD 2012a: 12 Maio 2012
“The Adverse Outcome Pathway for Skin Sensitisation Initiated by Covalent Binding to Proteins”; Part
1: Scientific Evidence
Series on Testing and Assessment No.168.
- “EURL ECVAM Strategy for Replacement of Animal Testing for Skin Sensitisation Hazard
Identification and Classification”; January 2013
Métodos Alternativos In Vitro
• Adotados pela OECD 05 de Fevereiro de 2015:
- OECD 442C In Chemico Sensibilização Cutânea: Direct
Peptide Reactivity Assay (DPRA)
- OECD 442D ARE-Nrf2 Luciferase Test Method
(KeratinosenseTM)
WHO Tradicional Medicine Strategy
2014 - 2023
Padronização e harmonização entre os 191 Estados Membros
de guias técnicos e metodologias para avaliação de
segurança, eficácia e qualidade de fitoterápicos (OECD,
Organization for Economic Cooperation and Development).
Ampliar os conhecimentos em segurança em estudos nãoclínicos e clínicos.
Estudos não-clínicos: desenvolver sistemas toxicológicos
livres de animais.
TOXICOGENÔMICA
- Estratégia WHO 2014 – 2023
- FDA Proteomics in the Clinic Workshop: 13 de Junho de 2014
- Criteria for the use of Omics-based predictors in clinical trials; Nature, 502:
317-320 (2013).
European Commission
03 de Junho de 2015
• Directive 2010/63/EU: Proteger a saúde humana e o
meio ambiente
• EU Framework Programmes (FPs) com objetivo 3R’s
• €250milhões 2007-2013
• €140milhões parcerias públicas-privadas (Indústria
Cosmética e Farmacêutica-IMI, e EC e Federação
Européia das Indústrias Farmacêucitas)
European Commission
03 de Junho de 2015
• The European Chemical Agency (ECHA): REACH e
Agroquímicos → OECD QSAR Toolbox, deixar público
os dados de registro do REACH.
• The European Medicine Agency (EMA): colaboração
global na eliminação dos testes em animais → ICH e
VICH
• The European Food Safety Authority (EFSA): atualizar
os métodos científicos → 3R’s
ICATM Alternative Test Method Validation and
Regulatory Acceptance
January 2014, Status Report for ICCR
 ICATM International Cooperation on Alternative Test Methods
- 5 centros de validação: ECVAM, ICCVAM, Canadá, JaCVAM, KoCVAM
 ICCR International Cooperation on Cosmetics Regulation:
- Membros: Canada, União Européia, Estados Unidos e Japão
- Observadores: China e Brasil
ICH
The International Conference on Harmonisation of Technical
Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use
Autoridades regulatórias:
-
União Européia, Japão e Estados Unidos
Testes
Desenvolvimento
Prevalidação
Validação
Aceitação
Regulatória
Corrosividade




Fototoxicidade



 ICH S10
Absorção/Penetração
cutânea




Irritação cutânea




Irritação Ocular


*
*
Toxicidade Aguda


*
*
Mutagenicidade




Genotoxicidade


Em avaliação
Sensibilização cutânea


*
*
Reprodutiva


*
Em avaliação
Toxicocinética


 *
Em avaliação
Carcinogenicidade

*
Em avaliação
Toxicidade Sub-aguda &
Sub-crônica

Guia para a Condução de Estudos Não-Clínicos de
Segurança Necessários ao Desenvolvimento de
Medicamentos
Brasília, 31 de Janeiro de 2013 – Versão 2
- “O uso de métodos alternativos in vitro em substituição a estudos
in vivo, desde que validados e aceitos internacionalmente são
recomendados.”
- “Os estudos propostos devem ser conduzidos de acordo com as
Boas Práticas de Laboratório (BPL) - OECD Principles of Good
Laboratory Practice; HANDBOOK: GOOD LABORATORY PRACTICE (GLP)
/WHO (Quality practices for regulated non-clinical research and
development), quando aplicável, e os animais a serem utilizados
deverão ser saudáveis, preferencialmente livres de patógenos...”
Lista dos MA In Vitro Aceitos pela ANVISA
Resolução Normativa nº 18, de 24 de Setembro de 2014
Estudo
Método
OECD
Teste de Resistência Elétrica
Transcutânea (TER)
Epiderme Humana Reconstituída
TG 430
3T3 NRU Fototoxicidade
TG 432
Irritação Cutânea
Teste de Barreira
TG 435
Irritação Cutânea
Modelo de Pele e Epiderme
Reconstituído
TG 439
Irritação Ocular
BCOP
ICE
Permeação de Fluoresceína
TG 437
TG 438
TG 460
Absorção cutânea
TG 428
Estimativa da Dose Inicial
3T3 NRU citotoxicidade
TG 129
Teste do Micronúcleo em Células
de Mamíferos
TG 487
 Parecer nº 195/2014/CONCEA
Corrosividade
Fototoxicidade
Absorção cutânea
Toxicidade Oral Aguda
Genotoxicidade
TG 431
Lista dos MA In Vivo Aceitos pela ANVISA
Resolução Normativa nº 18, de 24 de Setembro de 2014
Estudo
Método
OECD
Sensibilização Cutânea
Ensaio do Linfonodo Local (LLNA)
Versões não Radioativas do
Ensaio do Linfonodo Local
(rLLNA)
TG 429
TG 442A
TG 442B
Toxicidade Oral Aguda
Procedimento de Doses Fixas
Classe Tóxica Aguda
Procedimento “Up and Down”
TG 420
TG 423
TG 425
Projeto de Lei 6602-A/2013 em aprovação no
Senado Federal em 05 de Junho de 2014
§ 7º É vedada a utilização de animais de qualquer espécie em
atividades de ensino, pesquisa e testes laboratoriais que visem à
produção e ao desenvolvimento de produtos cosméticos e de higiene
pessoal e perfumes quando os ingredientes tenham efeitos conhecidos
e sabidamente seguros ao uso humano ou quando se tratar de produto
cosmético acabado nos termos da regulamentação da Agência
Nacional de Vigilância Sanitária.
Projeto de Lei 6602-A/2013 aguardando
apreciação pelo Senado Federal
§ 8º No caso de ingredientes com efeitos desconhecidos, será
aplicada a vedação de utilização de animais de que trata o § 7º, no
período de até 5 (cinco) anos, contado do reconhecimento de técnica
alternativa capaz de comprovar a segurança para o uso humano.
§ 9º As técnicas alternativas internacionalmente reconhecidas serão
aceitas pelas autoridades brasileiras em caráter prioritário.
Novos e Futuros Ensaios Toxicológico
F.-X. Reichl, M. Schwenk; Regulatory Toxicology (2014)
Desafios para os testes regulatórios no século XXI
Como novas tecnologias podem transformar abordagens existentes?
Órgãos virtuais, aplicação de modelos virtuais em toxicologia preditiva, fígado
virtual, embrio virtual
Human-on-a-chip ou Body-on-a-chip
[email protected]
www.sbmalt.org