Faculdade de Farmácia
A cafeína é uma das substâncias mais estudadas,
será que realmente a conhece?
E os seus malefícios, sabe quais são?
Terá ela efeitos benéficos?
Trabalho realizado no âmbito da disciplina de Toxicologia e Análises
Toxicológicas I no ano lectivo 2004/05. Este trabalho tem a responsabilidade
pedagógica e científica do Prof. Doutor Fernando Remião do Laboratório de
Toxicologia da Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto.
Ana Isabel Sousa Montenegro Soares
Bruno Miguel Reis Fonseca
1
Faculdade de Farmácia
Índice
1. História ……………………………………………………………………………….
2. Propriedades Químicas/Físicas …………………………………………………...
3. Biosíntese da cafeína nas plantas ………………………………………………..
4. Onde se Encontra …………………………………………………………………..
5. Farmacologia ………………………………………………………………………..
5.1. Sistema Nervoso Central …………………………………………………….
5.2. Sistema Cardiovascular ………………………………………………………
5.3. Efeitos no Sono e Ansiedade ………………………………………………..
5.4. Sistema Respiratório ………………………………………………………….
5.5. Sistema Urinário e Genital …………………………………………………...
5.6. Sistema Digestivo ……………………………………………………………..
5.7. Sistema Endócrino ……………………………………………………………
5.8. Outros Efeitos …………………………………………………………………
5.9. Tolerância/Dependência ……………………………………………………..
6. Farmacocinética …………………………………………………………………….
6.1. Absorção e Distribuição ………………………………………………………
6.2. Metabolização e Eliminação …………………………………………………
6.3. Cafeína e Citocromo P-450 ………………………………………………….
7. Efeitos Benéficos ……………………………………………………………………
7.1. Doença de Parkinson …………………………………………………………
7.2. Rendimento Físico ……………………………………………………………
7.3. Melhoria da Atenção ………………………………………………………….
7.4. Dores de Cabeça ……………………………………………………………..
7.5. Apnéia do Recém Nascido …………………………………………………..
7.6. Outros Efeitos …………………………………………………………………
8. Toxicologia …………………………………………………………………………..
8.1. Generalidades …………………………………………………………………
8.2. Imunotoxicidade ……………………………………………………………….
8.3. Genotoxicidade e Carcinogenecidade ……………………………………...
8.4. Teratogenecidade e Reprodução …………………………………………...
8.5. Efeitos Renais e Osteoporose ……………………………………………….
8.6. Efeitos Gastrointestinais ……………………………………………………..
8.7. Efeitos no Sistema Endócrino a Nível Cerebral …………………………...
8.8. Efeitos Cardiovasculares e Circulatórios …………………………………..
8.9. Ecotoxicologia …………………………………………………………………
9. O que dizem as Entidades …………………………………………………………
10. Descafeínado ………………………………………………………………………
11. Curiosidades ……………………………………………………………………….
12. Bibliografia ………………………………………………………………………….
13. Contactos …………………………………………………………………………..
2
Pág.
3
4
5
7
10
10
12
13
14
15
16
17
18
19
20
20
22
25
29
29
30
31
32
33
34
35
35
38
39
40
42
43
44
45
46
48
50
52
53
55
Faculdade de Farmácia
1. História
Historicamente, a cafeína proveniente de fontes naturais, tem sido consumida e
apreciada desde sempre, sendo o chá a bebida mais antiga que contém cafeína.
Alguns antropologistas pensam que o primeiro uso da cafeína, incluída nas plantas,
remonta a 600 mil anos a.C. (Idade da Pedra), no entanto, a sua descoberta acreditase ter sido feita na Etiópia (antiga Abissínia), em torno de 700 a.C., onde a planta
crescia naturalmente.
As primeiras plantações de café designadas por “Kaweh” apareceram na
península Arábica, no século XIV, e eram usadas como alimento, na fabricação
de vinho, como remédio e para fazer uma bebida árabe denominada “qahwa”,
conhecida por prevenir o sono. Posteriormente, difundiu-se através do Iémen e
dos países árabes para o resto do mundo.
O hábito de tomar café foi condenado pela ortodoxia islâmica, no entanto,
posteriormente, chegou a ser considerado como algo providencial para rezar
sem cair em sonolência e, como um excelente substituto das bebidas alcoólicas.
Na Europa, o café apareceu no século XVI sendo introduzido, principalmente,
pelos espanhóis e holandeses, no período das descobertas. Antes disso, o café era
consumido de maneira restrita e a bebida nobre era o chá. Inicialmente, o café
encontrou uma forte oposição em alguns países protestantes, como a Alemanha,
Áustria e Suiça, nações essas que chegaram mesmo a castigar o comércio e o seu
consumo.
Com o passar do tempo, todas as proibições acabaram por desaparecer na
Europa e, a partir da segunda metade do século XVII, o café converteu-se em
sinónimo de bebida intelectual, devido à existência de muitos comércios que ofereciam
espaços públicos para o consumir, em todas as grandes cidades. Consta que, em
França, os cafés se tornaram locais de reunião dos intelectuais, entre eles Victor
Hugo, Voltaire, Rousseau.
Em 1736, surgem as primeiras plantações na América Latina, nomeadamente,
em Porto Rico e cerca de 20 anos depois era já o principal produto de exportação do
país, o que acontece até aos nossos dias.
O primeiro protótipo de uma máquina de café expresso foi criado em
França, em 1822, mas só em 1905 surge um modelo comercial em Itália. O
descafeinado é descoberto na Alemanha em 1903 após investigações que
visavam obter um processo que permitisse remover a cafeína sem destruir o
verdadeiro sabor do café.
Em 1938, o café instantâneo (Nescafé) é inventado pela companhia
Nestlé que pretendia ajudar o governo brasileiro a escoar o seu excedente de
café.
Actualmente, a cafeína é consumida por biliões de pessoas no mundo,
estando este hábito inserido em diversas e variadas práticas culturais, sendo até
vital para a economia de alguns países.
3
Faculdade de Farmácia
2. Propriedades Químicas/Físicas
A cafeína pertence à família química dos alcalóides e de entre os vários
alcalóides existentes na natureza, encontram-se as metil-xantinas. Existem 3 metilxantinas particularmente importantes: a cafeína (3,7 dihidro-1,3,7 trimetil-1H-purina-2,6
diona) comumente chamada de 1,3,7-trimetilxantina (ver figura 1), a teofilina (3,7
dihidro-1,3 trimetil-1H-purina-2,6 diona) habitualmente designada 1,3-dimetilxantina e
a teobromina (3,7 dihidro-3,7 trimetil-1H-purina-2,6 diona) mais conhecida por 3,7dimetilxantina. Todas são derivadas da purina (o grupo xantina é o 2,6-dioxopurina). A
teobromina e teofilina são duas dimeti-lxantinas, com dois grupos metilo, em contraste
com a cafeína, que possui três.
A fórmula molecular da cafeína é C8H10N4O2 e o seu peso molecular é
de 194,19. As diferentes proporções dos seus constituintes são de 49,48% de
Carbono, 5,19% de Hidrogénio, 28,85% de azoto e 16,48% de Oxigénio [29].
Uma grama de cafeína dissolve-se em 46 ml de água, 5,5 ml de água a 80º C,
1,5 ml de água em ebulição, 66 ml de álcool, em 22 ml de álcool a 60º C, 50 ml de
acetona, 5,5 ml de clorofórmio, 530 ml de éter, 100 ml de benzeno e 22 ml de benzeno
em ebulição [29].
A cafeína apresenta um ponto
de fusão de 238º C (460 F) e um
ponto de ebulição de 178º C (352 F).
Sublima sem que se decomponha
termicamente e é solúvel na água
embora
com
hidrofobicidade
suficiente
para
atravessar
as
membranas biológicas.
A sua densidade é de 1,23 e
apresenta uma volatilidade de 0,5%.
Apresenta um pH de 6,9 em uma
solução a 1%. A cafeína apresenta
uma temperatura de auto-ignição de
925 ºC (1697 F).
Caracteriza-se por ser um pó
branco, cristalino, com sabor muito
amargo, sem cheiro e com aspecto
Figura 1 – Molécula de Cafeína
brilhante.
Em relação à reactividade,
podemos dizer que a cafeína é estável em condições normais de temperatura e
pressão.
Quanto às compatibilidades podemos dizer que a cafeína é incompatível com
ácidos fortes, bases fortes, água com cloro e, com oxidantes fortes, há perigo de
explosão e fogo.
Quando há uma decomposição térmica os produtos resultantes podem incluir
óxidos tóxicos de carbono e azoto.
Nenhum risco de polimerização, à temperatura e pressão normais, é
mencionado.
4
Faculdade de Farmácia
3. Biosíntese da cafeína nas plantas
A biosíntese da cafeína, teobromina e teofilina inicia-se a partir do ácido
inosinico, como mostrado na figura 2. Este ácido é oxidado pela enzima 5-fosfato
desidrogenase que origina o ácido xantílico. Posteriormente, ocorre uma metilação no
azoto 3, sendo esta reacção efectuada pela metil-transferase, que necessita sempre
como co-factor a 5-adenosil metionina, originando a 3-metil-xantina.
Figura 2 - Biosíntese da cafeína e teobomina [8]
A partir da 3-metil-xantina existem várias vias que permitem a formação das
três diferentes metil-xantinas. Sendo assim, se a 3 metil-xantina sofrer nova metilação
por acção das metil-transferases e respectivo co-factor já referido, mas agora no azoto
7, vamos obter a 3,7 dimetil-xantina (teobromina). Se a 3 metil-xantina sofrer metilação
no azoto 1, pela a acção da mesma enzima e co-factor, então estaremos na presença
da 1,3 dimetil-xantina (teofilina).
5
Faculdade de Farmácia
A cafeína sendo a única trimetil-xantina, pode-se formar ou a partir da
teobromina se sofrer metilação no azoto 1 ou pode-se formar a partir da teofilina se
sofrer um metilação no azoto 7. Este processo ocorre em sentido inverso, aquando da
metabolização da cafeína pois dois dos seus metabolitos são os seus precursores
biosintéticos (teofilina e teobromina).
Na planta de cacau, a metilação no azoto 7 é mais rápida produzindo, então,
uma maior quantidade de teobromina em relação a quantidade de cafeína. Este facto
pode contribuir para explicar a diferença de concentração entre a cafeína e teobromina
na planta de cacau quando comparada a mesma diferença no café e no chá, onde a
quantidade de cafeína é bem superior à da teobromina.
6
Faculdade de Farmácia
4. Onde se Encontra
Das metil-xantinas existentes na natureza a que mais prevalece na dieta é,
sem dúvida, a cafeína, existindo em mais de 60 espécies de plantas em todo o mundo.
O café é, inevitavelmente, a fonte primária de cafeína no adulto mas, a cafeína
está também contida, naturalmente, em muitos alimentos como o chá, o cacau e o
guaraná. A cafeína é adicionada, artificialmente, a muitos outros produtos, incluindo
alguns refrigerantes à base de cafeína, “bebidas energéticas” e em algumas
formulações farmacêuticas, não tendo qualquer valor nutricional para o organismo
humano, restringindo-se apenas aos seus efeitos estimulantes.
A preparação do café normalmente usada, está longe de ser uniforme. A planta
de café cresce em diferentes partes do mundo, diferindo na sua composição genética,
alterando assim a quantidade de cafeína por grama de grão de café.
Existem várias preparações de café, nomeadamente por percolação, filtração,
instantâneo, por fervura, expresso, etc., o que fará com que a quantidade extraída de
cafeína, por grama de grão de café, seja diferente (ver tabela 1). A quantidade de
grãos de café empregues, o grão de torrefacção, grau de moagem e a quantidade de
água usada para a extracção, bem como o tempo de extracção podem diferir de
acordo com o tipo de preparação.
Os hábitos de consumo de café diferem nas várias áreas geográficas do
mundo, bem como a quantidade de café ingerida. Sendo assim, o conteúdo de cafeína
em cada chávena de café varia consideravelmente.
A quantidade de cafeína no chá é mais baixa que no café e depende da
origem, do tipo de empacotamento e do tempo que dura a extracção (um máximo
aparece após 5 minutos de infusão). Relativamente às bebidas em que a cafeína é
adicionada, a sua quantidade é mais consistente nas diferentes bebidas mas, a sua
preparação tem variado ao longo dos anos.
O chocolate possui cafeína mas em muito pouca quantidade. Relativamente
aos medicamentos contendo cafeína, existentes em Portugal, é apresentada uma
tabela anexa (tabela 2) onde são referidos todos os nomes comerciais, bem como as
respectivas dosagens dos princípios activos e formas farmacêuticas.
Nos últimos anos, têm-se popularizado uma grande variedade de suplementos
para a perda de peso que tem na sua constituição cafeína e, embora não esteja
contra-indicado nas pessoas que não são sensíveis à cafeína, há muitas pessoas que
consomem estes produtos sem saber que contêm cafeína. Deve-se, então, nestas
situações recomendar a leitura atenta das embalagens e consultar o seu médico ou
farmacêutico.
Tabela 1
Caffeine Content of Foods and Drugs
Serving
Size 1
Caffeine (mg) 2
NoDoz, maximum strength; Vivarin
1 tablet
200
Excedrin
2 tablets
130
Product
OTC Drugs
7
Faculdade de Farmácia
NoDoz, regular strength
1 tablet
100
Anacin
2 tablets
64
Coffee, brewed
8 ounces
135
Coffee, instant
8 ounces
95
Maxwell House Cappuccino, French
Vanilla or Irish Cream
8 ounces
45-50
General Foods International Coffee,
Viennese Chocolate Cafe
8 ounces
26
Coffee, decaffeinated
8 ounces
5
Celestial Seasonings Iced Lemon
Ginseng Tea
16-ounce
bottle
100
Tea, leaf or bag
8 ounces
50
Snapple Iced Tea, all varieties
16-ounce
bottle
48
Lipton Tea
8 ounces
35-40
Lipton Iced Tea, assorted varieties
16-ounce
bottle
18-40
Nestea Pure Sweetened Iced Tea
16-ounce
bottle
34
Tea, green
8 ounces
30
Tea, instant
8 ounces
15
Diet Coke
12 ounces
47
Coca-Cola
12 ounces
45
Pepsi-Cola
12 ounces
37
Barqs Root Beer
12 ounces
23
7-UP or Diet 7-UP
12 ounces
0
Red Bull
12 ounces
80
Coffees
Teas
Soft Drinks
Caffeine-free Coca-Cola or Diet Coke 12 ounces
0
Caffeine-free Pepsi or Diet Pepsi
12 ounces
0
Sprite or Diet Sprite
12 ounces
0
Java Water
½ liter
(16.9
ounces)
125
Aqua Blast
½ liter
(16.9
ounces)
90
10 ounces
60
Caffeinated Waters
Juices
Juiced
8
Faculdade de Farmácia
Frozen Desserts
Ben & Jerry’s No Fat Coffee Fudge
Frozen Yogurt
1 cup
85
Starbucks Coffee Ice Cream,
assorted flavors
1 cup
40-60
Häagen-Dazs Coffee Ice Cream
1 cup
58
Häagen-Dazs Coffee Frozen Yogurt,
fat-free
1 cup
40
Häagen-Dazs Coffee Fudge Ice
Cream, low-fat
1 cup
30
Dannon Coffee Yogurt
8 ounces
45
Yoplait Cafe Au Lait Yogurt
6 ounces
5
Dannon Light Cappuccino Yogurt
8 ounces
<1
Stonyfield Farm Cappuccino Yogurt
8 ounces
0
Yogurts, one container
Chocolates or Candies
Hershey’s Special Dark Chocolate
Bar
1 bar
31
(1.5 ounces)
Perugina Milk Chocolate Bar with
Cappuccino Filling
1/3 bar
24
(1.2 ounces)
Hershey Bar (milk chocolate)
1 bar
10
(1.5 ounces)
Coffee Nips (hard candy)
2 pieces
6
Cocoa or Hot Chocolate
8 ounces
5
1 — Serving sizes are based on commonly eaten portions,
pharmaceutical instructions, or the amount of the leading-selling
container size. For example, beverages sold in 16-ounce or half-liter
bottles were counted as one serving.
2 — Sources: National Coffee Association, National Soft Drink
Association, Tea Council of the USA, and information provided by
food, beverage, and pharmaceutical companies and J.J. Barone, H.R.
Roberts (1996) “Caffeine Consumption.” Food Chemistry and Toxicology,
vol. 34, pp. 119-129.
- From NAH December 1996
9
Faculdade de Farmácia
5. Farmacologia
5.1. Sistema Nervoso Central
Muitas das acções que a cafeína exerce têm mecanismos semelhantes às das
anfetaminas, cocaína e heroína, no entanto os seus efeitos são bem mais leves.
O efeito mais conhecido da cafeína é a sua acção como estimulante do
Sistema Nervoso Central, tendo capacidade de chegar à corrente sanguínea e, deste
modo, atingir o córtex cerebral exercendo aí os seus efeitos. Nos seres humanos estes
efeitos traduzem-se por uma redução da fadiga levando à insónia, com uma melhoria
da concentração e capacidade de pensamento mais clara e também na capacidade do
desempenho de actividades motoras.
Relativamente aos seus principais metabolitos a cafeína é farmacologicamente
mais activa que a teobromina e menos activa que a teofilina e paraxantina.
Estudos confirmam que a cafeína reduz o tempo de reacção, melhora a
capacidade mental, tais como testes de associação, e produz um aumento na
velocidade de realização de cálculos, embora a precisão não sofra grandes melhorias.
No entanto, estes benefícios só se fazem sentir até um limite de 200 mg de cafeína
que, ultrapassado, pode inibir estas capacidades. [26]
No Sistema Nervoso Central, mais precisamente, no Sistema Nervoso
Autónomo, a adenosina, um neurotransmissor natural, ao ligar-se aos seus receptores
(A1 e A2), diminui a actividade neuronal, dilata os vasos sanguíneos, reduz a
frequência cardíaca, a pressão sanguínea e a temperatura corporal.
A popularidade da cafeína como droga
psicoactiva, deve-se às suas propriedades
estimulantes, que depende da sua habilidade de
diminuir a transmissão de adenosina no cérebro
[10]. Para a célula nervosa, a cafeína parece-se
com a adenosina (figura 3). A cafeína, devido a
esta semelhança, liga-se aos receptores da
adenosina. No entanto, não diminui a actividade
das células como a adenosina o faz. Então, a
célula “não pode ver” a adenosina porque a
cafeína está a ocupar o seu receptor, o que leva a
um aumento da actividade celular, exercendo um
efeito antagónico nos receptores centrais da
Figura 3 - Adenosina
adenosina [10].
Os efeitos estimulatórios da cafeína devemse largamente ao bloqueio dos receptores A2A
havendo uma estimulação dos neurónios inibitórios
Gabaérgicos. No entanto, o bloqueio dos
receptores A1 tem também algum papel nos seus
efeitos estimulatórios [19]. A cafeína causa a
constrição dos vasos sanguíneos da cabeça, pois
bloqueia a acção dilatadora da adenosina. Alguns
medicamentos para a dor de cabeça, contêm
cafeína, o que poderá ser benéfico, já que ao
contrair os vasos sanguíneos irá haver um alívio
da dor.
Outro modo de acção da cafeína, é pelo
bloqueio da enzima fosfodiesterase (ver figura 4),
responsável pelo metabolismo intracelular do
Figura 4 - cAMP
AMPc, ou seja, há um aumento da concentração
10
Faculdade de Farmácia
do AMPc intracelular [19], produzindo efeitos que mimetizam os dos mediadores que
estimulam a adenilciclase [26]. Assim, os efeitos da adrenalina persistem por mais
tempo e com o aumento da actividade neuronal, a glândula pituitária age como se de
uma situação anómala se tratasse e libertando grandes quantidades de hormonas que
levam à libertação de adrenalina pelas supra-renais aparecendo uma série de efeitos
no corpo humano, como a taquicardia, dilatação da pupila, aumento da pressão
arterial, abertura dos tubos respiratórios (daí alguns anti-asmáticos conterem cafeína),
aumento do metabolismo e contracção dos músculos, diminuição da afluência
sanguínea ao estômago e aumento da secreção da enzima lipase, uma lipoproteína
que mobiliza os depósitos de gordura para utilizá-los como fonte de energia em vez do
glicogênio muscular. Este último efeito reduz a utilização de glicogénio muscular
permitindo aumentar a resistência à fadiga.
Duas a três chávenas de café forte, portanto cerca de 300 mg levam a uma
concentração de cafeína no plasma e no cérebro de cerca de 100 µM, o que é
suficiente para produzir um bloqueio dos receptores da adenosina bem como alguma
inibição das fosfodiesterases [26].
Em doses muito elevadas, a cafeína pode provocar a libertação intracelular de
iões cálcio [11], desencadeando pequenos tremores involuntários, aumento da
pressão arterial e da frequência cardíaca.
A cafeína também aumenta a concentração de dopamina no sangue (assim
como as anfetaminas, a cocaína e a heroína), por diminuir a recaptação desta no
SNC. A dopamina actua também como um neurotransmissor, estando relacionada
com o prazer, e pensa-se que seja este aumento dos níveis de dopamina que leva ao
vício da cafeína. Obviamente, o efeito da cafeína é muito menor que o da heroína
embora o mecanismo de acção seja o mesmo.
O comportamento estimulante da cafeína e dos seus metabolitos principais,
como a paraxantina e a teofilina correlaciona-se com a afinidade da ocupação dos
receptores da adenosina. A paraxantina contribui para a acção farmacológica da
cafeína, especialmente durante um consumo a longo prazo e em altas doses, quando
a paraxantina se acumula no plasma. Os níveis plasmáticos produzidos a partir da
cafeína de teofilina são provavelmente tão baixos para exercer qualquer tipo de efeitos
farmacológicos adicionais [19].
De uma forma geral, a cafeína em pouco tempo, pode dificultar o sono porque
bloqueia os receptores da adenosina, dá “energia” pois há libertação de adrenalina e
dá uma sensação de bem-estar, pois inibe a recaptação da dopamina.
11
Faculdade de Farmácia
5.2. Sistema Cardiovascular
Aproximadamente 250 mg de cafeína (2 chávenas de café), para pessoas que
não estejam habituadas ao seu consumo regular, pode levar a um aumento da
frequência cardíaca (taquicardia). Em certos casos, pode chegar a sentir-se a
sensação de palpitações.
A probabilidade da pressão sanguínea aumentar é maior, juntamente com a
vasodilatação e também o aumento do fluxo sanguíneo para os tecidos em geral,
incluindo as artérias coronárias.
No entanto, o uso regular de cafeína pode alterar os efeitos no sistema
cardiovascular devido ao desenvolvimento de tolerância à substância.
12
Faculdade de Farmácia
5.3. Efeitos no Sono e Ansiedade
Poderíamos pensar que o efeito da cafeína no sono se deve ao chamado
“efeito psicológico”, o que poderá até influenciar, no entanto, existem estudos que
mostram que a cafeína incrementa o período de latência do sono, reduz a sua
duração, altera os patamares normais do sono e a sua qualidade está diminuída.
A cafeína pode produzir efeitos no incremento de latência na primeira metade
da noite mas sendo diferente do que ocorre na insónia [28]. Existem grandes
diferenças individuais no efeito da cafeína no sono. Há estudos que mostram que
tomar um café de manhã pode influenciar a próxima noite de sono, no entanto,
existem referências de indivíduos que consomem produtos com cafeína durante todo o
dia e principio da noite e não sentem qualquer efeito no sono. Existem provavelmente
muitas razões para que isto ocorra, nomeadamente a dose de cafeína, o tempo que
medeia entre a ingestão e a altura de dormir, a idade, factores familiares e diferenças
individuais na sensibilidade e tolerância à cafeína.
Há evidências que os indivíduos que consomem grandes quantidades de
cafeína relatam menos distúrbios ao nível do sono que as pessoas que a consomem
esporadicamente. Na realidade, há resultados que sugerem que o desenvolvimento da
tolerância tem efeitos no sono [28].
Smith A. (2002) [28] concluiu que uma grande quantidade de cafeína
consumida à noite faz com que os indivíduos tenham maiores dificuldades de dormir e
uma redução na duração do sono. Os efeitos de pequenas doses mostram grande
variabilidade individual apesar de os consumidores assíduos serem mais resistentes
aos efeitos da cafeína no sono. O impacto total das mudanças induzidas pela cafeína
no sono ou comportamento no dia seguinte e a saúde a longo prazo não é conhecido.
Elevados níveis de cafeína não parecem estar relacionados com os parâmetros do
sono.
Há estudos que referem que altas doses de cafeína na dieta ( >200 mg),
aumentam os níveis de ansiedade e podem induzir ataques de pânico [28]. Indivíduos
com problemas de ansiedade e pânico são especialmente susceptíveis aos efeitos da
cafeína. Embora muitos dos indivíduos ansiosos tendam a limitar o consumo de
cafeína consumida, alguns não o fazem e tendem posteriormente a confundir os
sintomas com os provocados pela cafeína.
Doentes com ansiedade, responderam positivamente a baixas doses de
cafeína, isto é, com uma pequena dose há uma exacerbação da ansiedade já
existente [28].
Tudo isto sugere que o consumo deve ser controlado afim de evitar problemas
de ansiedade e de sono, principalmente em indivíduos mais susceptíveis aos efeitos
da cafeína.
13
Faculdade de Farmácia
5.4. Sistema Respiratório
Há dois importantes efeitos resultantes da acção da cafeína no sistema
respiratório. Por um lado, há estimulação dos neurónios do centro respiratório que se
encontra a nível cerebral, o que proporciona um aumento muito discreto da frequência
e da intensidade da respiração, por outro lado ocorre um efeito local a nível dos
brônquios, levando à sua maior dilatação, daí o sinergismo com os anti-asmáticos
como referido anteriormente.
14
Faculdade de Farmácia
5.5. Sistema Urinário e Genital
Uma elevada dose de cafeína produz um ligeiro aumento no volume de urina e
na excreção urinária de sódio, diminuindo a reabsorção de sódio e de água nos
túbulos renais. Por outro lado há uma vasodilatação da arteríola glomerular aferente
[26]. Este efeito diurético pode ser útil no alívio de cólicas menstruais (dismenorreia)
produzidas pela retenção de líquidos, no entanto, quando a cafeína é usada para a
perda de peso, pode haver perda de peso efectivo mas que não corresponde a perda
de matéria gorda.
Devido a este ligeiro efeito diurético, e não havendo reposição em quantidade
suficiente de água que compense as perdas, inicia-se um processo de desidratação
que pode trazer graves consequências ao organismo. Por este facto devem-se evitar
bebidas adicionadas de cafeína nas épocas mais quentes mas, no entanto, o “Institute
of Medicine” refere que todas as bebidas, incluindo as que contêm cafeína, podem
contribuir para a quantidade recomendada de ingestão diária de fluidos.
15
Faculdade de Farmácia
5.6. Sistema Digestivo
A cafeína estimula a secreção gástrica de ácido clorídrico e da enzima pepsina
no ser humano, em doses a partir de 250 mg (aproximadamente duas chávenas de
café). Essa característica da cafeína é contra-indica em pacientes com úlcera
digestiva. No entanto, em pessoas que não possuam nenhuma patologia digestiva a
cafeína não tem sido associada a um aumento do risco de úlcera péptica.
16
Faculdade de Farmácia
5.7. Sistema Endócrino
Um aumento nos níveis de ácidos gordos livres no sangue, tem sido associado
à cafeína, portanto esta, funcionaria como uma substância capaz de mobilizar as
gorduras. No entanto, este efeito observa-se tanto em pessoas que ingerem cafeína
esporadicamente, bem como em pessoas que a ingerem diariamente.
Actualmente, existem evidências de que a cafeína possa ter algum efeito no
emagrecimento de pessoas obesas, principalmente quando ingerida junto com as
refeições.
Ainda em relação ao Sistema Endócrino, a ingestão de cafeína por uma
pessoa que a ingira esporadicamente pode levar ao aumento dos níveis de algumas
hormonas, como a renina, as catecolaminas (já referido), a insulina e a hormona da
paratiróide. Estes efeitos, entretanto, como acontece no fenómeno da tolerância, não
ocorrem nas pessoas que faz uso regular da substância devido à adaptação do
organismo à mesma.
17
Faculdade de Farmácia
5.8. Outros Efeitos
Dada a semelhança bioquímica entre a intoxicação por cafeína e a
esquizofrenia (em ambos casos a dopamina está aumentada), há quem recomende
que não deve ser dado muito café aos esquizofrénicos, devido ao risco de agravar os
seus sintomas. No entanto, não está explicado o porquê dos pacientes esquizofrénicos
terem, quase todos, uma grande tendência para a ingestão de café. De facto, talvez
isso se relacione com o metabolismo da dopamina ou dos receptores dopaminérgicos.
Mikkelsem (1978) [21] sugere que um incremento do consumo de cafeína leva
a uma exacerbação do processo de esquizofrenia. Nesse caso, o facto dos
esquizofrénicos gostarem tanto de café precederia a doença. A ideia considerava que
o sistema de transmissão dopaminérgico no cérebro esquizofrénico pudesse ser
anormal, e as propriedades dopaminérgicas da cafeína poderiam supersensibilizar e
vulnerar esse sistema previamente alterado, precipitando a psicose.
18
Faculdade de Farmácia
5.9. Tolerância/Dependência
Muitas pessoas referem “não passo sem um café”, e tendem a usar esta
expressão tal como se estivessem a dizer que não passam sem comer chocolate, sem
ver televisão e mesmo sem trabalhar, isto demonstra a naturalidade de como é
encarado o café na sociedade, isto é, a cafeína no seu todo.
A tolerância a uma droga refere-se a uma diminuição da resposta provocada
após repetidas exposições a essa droga. Doses de cafeína entre 750-1200 mg/dia
durante alguns dias produzem o fenómeno de tolerância “completa”, ou seja, os efeitos
da cafeína não estão longe dos efeitos de um placebo, embora não se verifique para
todos os aspectos farmacológicos. No entanto, baixas doses ou normais doses de
cafeína na dieta produzem uma tolerância, neste caso “incompleta”, e por exemplo, o
sono continua a ser interrompido aquando da sua ingestão.
De acordo com a Organização Mundial de Saúde, “não existem evidências que
o uso da cafeína possa ser remotamente comparável às consequências físicas e
sociais que estão associadas com as verdadeiras drogas de abuso”.
As pessoas diferem grandemente na sensibilidade à cafeína. Alguns indivíduos
podem beber muito café, chá, e outras bebidas contendo cafeína, não sentindo
qualquer efeito, outros sentem os efeitos estimulantes no momento da ingestão. Em
certos indivíduos, a cafeína pode aumentar o estado de alerta, principalmente em
indivíduos cansados e aumentar o rendimento de certas tarefas. Muitas pessoas
encontram nas bebidas contendo cafeína uma ajuda para se manterem alerta quando
trabalham ou estudam. A sensibilidade individual e a frequência de consumo
determinam o efeito da cafeína no sono.
A tolerância às acções da cafeína é notada após um regular consumo, estando
provavelmente associado a um incremento da actividade do receptor para a adenosina
e a uma troca dos receptores A1 para maiores afinidades, levando a um aumento da
sensibilidade funcional para a adenosina e a um diminuição da actividade β
adrenérgica [19].
A cafeína pode provocar dependência física e psicológica (síndrome de
ansiedade, depressão e até psicoses), estando referenciado que doses maiores que
350 mg diários de cafeína consumidos durante um mês podem provocar o
aparecimento de um síndrome de abstinência [13], pelo que quando usada com fins
terapêuticos, os médicos devem recomendar a redução gradual do seu consumo, ou
seja, fazer o desmame. Este síndrome manifesta-se por dores de cabeça,
irritabilidade, dificuldade na concentração, náuseas, ansiedade, cansaço, depressão e
sonolência. Não é grave e desaparece em poucos dias.
As dores de cabeça verificam-se porque quando há redução do consumo de
cafeína o corpo torna-se mais sensível à adenosina. Como resposta, há um aumento
da pressão sanguínea que irá fazer com que um fluxo excessivo de sangue chegue ao
cérebro.
O tempo de semi-vida da cafeína no organismo é entre 2 e 4 horas, por
exemplo a ingestão durante a tarde de um café (aproximadamente 125 mg de
cafeína), faz com que ao início da noite ainda cerca de 65 mg de cafeína estejam no
nosso organismo. Estas quantidades diminuem os benefícios do sono profundo e em
algumas pessoas podem mesmo dificultar o sono. No dia seguinte, há uma
necessidade maior de recorrer à cafeína para se manter alerta já que o seu sono
poderá não ter sido tão repousante e tudo isto se torna um ciclo vicioso. Por outro
lado, se se tentar diminuir ou mesmo parar o seu consumo a pessoa vai-se sentir
muitas vezes deprimida ou com grandes dores de cabeça, o que forçará a retoma do
seu consumo, aliás daí muitas bebidas recorrerem à adição de cafeína para
aumentarem as suas vendas.
É por tudo isto que 90% dos americanos consomem cafeína todos os dias e,
uma vez no ciclo, sentem sempre a necessidade de a tomar diariamente.
19
Faculdade de Farmácia
6. Farmacocinética
6.1. Absorção e Distribuição
Farmacocinética pode ser definida simplesmente como o que o corpo faz a um
agente xenobiótico, em oposição à farmacodinâmica que é o que o agente faz no
corpo. O termo xenobiótico (químico normalmente estranho ao organismo), inclui não
só drogas mas também poluentes e potencias tóxicos que são transformados no
organismo por vias similares às dos compostos endógenos.
A farmacocinética refere-se, portanto, à cinética (taxas e mecanismos das
reacções químicas) envolvidas com as doses farmacológicas, existindo um termo mais
recente, toxicinética, relacionado com as taxas e mecanismos de reacção químicas
produzidos por doses tóxicas.
A forma não dissociada da molécula da cafeína é solúvel na membrana
gástrica sendo, por isso, bem absorvida por via gastro-intestinal, distribuindo-se em
todo o organismo, encontrando-se portanto uniformemente em todos os tecidos. Cerca
de 99% é absorvida por via oral e após 15 a 45 minutos obtém-se o pico da
concentração plasmática [11]. Também é bem absorvida através da via subcutânea e
da pele, e a absorção após injecção intra-muscular pode ser mais lenta que a
administração via oral. A absorção via rectal, pelo uso de supositórios, pode ser lenta
e nada aconselhável.
O volume aparente da cafeína é muito similar ao das restantes metil-xantinas e
encontra-se geralmente entre 0,4 e 0,6 L/kg. Já a ligação às proteínas plasmáticas
difere entre as três metil-xantinas, apresentando a teofilina 50-60%, a cafeína 25-30%
e a teobromina 15-25%, justificando-se este valor mais baixo para a teobromina devido
esta ter ausente o grupo metilo no N-1, importante para a ligação com as proteínas
plasmáticas [8].
Wilkerson & Pollard [8], referem a deposição de cafeína e seus metabolitos,
teobromina, teofilina e paraxantina no cérebro de um feto de rato, o que pode ser
explicado tendo em conta que a cafeína tem uma grande solubilidade lipidica e uma
baixa ligação às proteínas plasmáticas permitindo-lhe, por isso, atravessar mais
rapidamente a barreira hematoencefálica.
A cafeína não tem um efeito significativo de primeira passagem, passa
rapidamente para a saliva e é rapidamente distribuída no leite, tendo o leite humano
75% dos níveis plasmáticos. Estudos mostram que a cafeína ingerida em doses de 35
a 336 mg pela lactante dá origem a concentrações plasmáticas de 2,4 a 4,7 µg/ml,
concentrações salivares de 1,2 a 9,2 µg/ml e origina concentrações no leite materno
de 1,4 a 7,2 µg/ml. Estas concentrações no leite materno levam a estimar que a
criança irá ingerir diariamente entre 1,3 a 3,1 mg. Embora não cause problemas de
imediato é referido que pode provocar irritabilidade bem como interferir no sono da
criança.
Atravessa a barreira placentária, no entanto, apenas 1% da quantidade ingerida
pela mãe é consumida pelos fetos humanos (Chistensen et al, 1981). A ingestão de
alimentos não afecta a absorção da cafeína.
A clearance da cafeína é aproximadamente 1-3 mg/kg/min, tanto nos homens
como nas mulheres, após ingestão de baixas doses. No entanto, como a
farmacocinética da cafeína é dependente da dose, para maiores doses, há diminuição
da clearance, o que sugere uma saturação do metabolismo [20], portanto para altos
níveis séricos, a eliminação segue a cinética de ordem zero. Os níveis plasmáticos
após uma chávena de café ronda as 1-2 mg/g de sangue quando comparado com
150-200 mg/g de sangue em casos de overdose. [11].
A saturação do metabolismo da cafeína deve-se, em grande parte, ao
metabolismo da paraxantina, pois a paraxantina acumula-se no plasma e leva a uma
redução da clearance da cafeína [19].
20
Faculdade de Farmácia
O tempo de semi-vida plasmática da cafeína para os adultos é entre duas e
quatro horas, no entanto este tempo pode estar aumentado para cerca de nove horas
em casos de overdose [11]. O tempo de semi-vida é também prolongado por outros
factores, tais como em casos de disfunção hepática (cirrose e hepatites virais), durante
a gravidez, onde nos últimos meses de gestação pode chegar ao dobro e devido ao
uso prolongado de anti-concepcionais esteróides orais. O tempo de semi-vida está
também aumentado em fetos e bebés neonatais, com um tempo de semi-vida de 80100h, devendo-se presumivelmente a uma deficiência em enzimas do P-450 no feto e
bebés neonatais (Aldridge, 1979).
Em oposição, o tempo de semi-vida pode estar diminuído, nos fumadores,
desportistas e aquando da ingestão de indutores das enzimas microssomais
hepáticas, como por exemplo o fenobarbital. O tempo de semi-vida da cafeína não é
afectado pela obesidade nem pela elevada idade [20].
21
Faculdade de Farmácia
6.2. Metabolização e Eliminação
Sendo a cafeína, das metil-xantinas, a mais presente na dieta, o seu
metabolismo é de particular importância e interesse. Além do mais a familiarização
com os processos metabólicos básicos das metil-xantinas é necessário para podermos
extrapolar e interpretar os seus efeitos toxicológicos.
Khanna et al. (1972) [15] procederam ao primeiro estudo sobre o metabolismo
da cafeína sendo este realizado em ratos e consistiu na administração intraperitoneal
do composto marcado radioactivamente (3H) e verificaram que 64 a 67% do composto
radiactivo foi eliminado pela urina nas primeiras 24 horas. Khanna et al. utilizaram a
cromatografia preparativa em camada fina, e o seu extracto de clorofórmio-metanol foi
usado para a detecção dos metabolitos. Assim, verificaram que continha 1,2% de
teofilina, 5,1% de teobromina, 8,8% de paraxantina e quantidades vestigiais de ácido
1,3,7-trimetilúrico e ácido 3-metilúrico. Foram também encontrados dois metabolitos
que na altura não foi possível identificar.
Quando administrada numa dose de 10 mg/kg de peso corporal em fetos de
ratos com 20 dias, a cafeína é desmetilada em vários metabolitos primários sendo eles
a teobromina, a teofilina e a paraxantina. O passo de desmetilação (N-1, N-3 e N-7) é
inibido por pregnendiol numa concentração de 5 mg/kg de peso corporal.[15]
Recapitulando, a cafeína tendo na sua molécula azotos metilados, é degradada
por desmetilação e esta pode ocorrer no N-1, N-3 e N-7 originando teobromina,
paraxantina e teofilina respectivamente (ver figura 5). A cafeína é metabolizada no
fígado, por desmetilação, portanto, envolvendo o citocromo P450.
Em ratos a N-1 desmetilação da cafeína que origina a teobromina é a via
metabólica mais importante da cafeína, constituindo 51% do total de dimetil-xantinas
(Bienvenu et al ) [8]. No entanto, outros estudos mostram que a formação de
paraxantina é a principal via metabólica nos seres humanos, na ordem dos 70%.Quer
a teobromina, formada por desmetilação da cafeína, quer a proveniente da dieta sofre
posteriormente uma desmetilação a 3-metil-xantina e a 7-metil-xantina,
subsequentemente oxidados aos correspondentes ácidos úricos (ácido 7-metil-urico e
ácido 3-metil-úrico). Existe uma quantidade de teobromina que pode ser directamente
oxidada ao ácido 3,7-dimetil-úrico que irá sofrer biotransformação. Na presença de
Glutationa (GSH) o anel imidazol do ácido 3,7-dimetil-úrico é quebrado, abre e o
intermediário resultante é reduzido a 6-amino-5-(N-formil metilamino)-1-metil uracilo
(ver figura 5).A teofilina, outro metabolito primário da cafeína, é quebrada em ácido 1metil-úrico e em ácido 1,3-dimetil-úrico. Uma fracção da cafeína pode ser directamente
convertida em ácido 1,3,7-trimetil-úrico por oxidação (ver figura 5).
Sintetizando a metabolização da cafeína esta pode ocorrer por:
a) Oxidação dos grupos metilo originando metilxantinas (teofilina, teobromina e
paraxantina).
b) Oxidação da posição 8 da purina originando como produto o ácido 1, 3, 7trimetil-úrico.
c) Ruptura hidrolítica da purina entre a posição 8 e 9 produzindo 6-amino-5(N-formil-metilamino)-1,3 dimetiluracilo
e origina como produtos finais os vários ácidos úricos e o 6-amino-5-(N-formil
metilamino)-1-metil uracilo e como metabolitos activos da cafeína temos a paraxantina,
a teofilina e a teobromina.
Finalmente, a cafeína inalterada é excretada na urina. A nicotina aumenta a
eliminação da cafeína, explicando, talvez, porque os fumadores têm tendência a um
maior consumo de cafeína. Por outro lado, os antibióticos, principalmente as
quinolonas, aumentam a sua concentração.
22
Faculdade de Farmácia
Figura 5 - Biotransformação Metabólica da cafeína e teobromina [8]
A eliminação da cafeína é rápida após biotransformação, embora a retenção
seja aumentada durante a gravidez em humanos e em fetos e bebés neonatais
(Arnaud, 1984).
Dois exemplos em particular do metabolismo e eliminação dão-se durante a
gravidez e em recém-nascidos. Estudos em mulheres grávidas demonstraram que a
eliminação da cafeína está significativamente reduzida durante este período, o que
incrementa um possível risco de toxicidade para o feto e para a mãe (Aldridge et al
1981; Knutti et al; Parsons & Pelletier, 1982) [15].
23
Faculdade de Farmácia
No caso dos recém-nascidos, a cafeína e uma outra metil-xantina, a teofilina,
são possíveis hipóteses de tratamento de algumas patologias, nomeadamente a
apneia infantil prematura, uma desordem espontânea da falta de ar por pequenos
períodos de tempo. Vários estudos mostram uma redução na eliminação da cafeína e
da teofilina em recém-nascidos. Durante o primeiro mês de vida a cafeína representa
cerca de 85% dos metabolitos que são identificados na urina, diminuindo esta
percentagem gradualmente para os valores do adulto (cerca de 2%) quando a criança
atinge os sete a nove meses (Aldridge et al 1979)[15].
Nos recém-nascidos a cafeína apresenta um tempo de semi-vida plasmática na
ordem dos quatro dias, comparada com os adultos que é entre duas e quatro horas,
estando este tempo de semi-vida dependente de uma excreção urinária lenta da
cafeína, muito pouco ou nada metabolizada.
Existem vários factores que afectam a farmacocinética, sendo eles:
- Exercício: O exercício moderado em humanos produz um aumento
substancial na concentração plasmática, uma aceleração da taxa de eliminação e uma
diminuição do volume de distribuição.
- Dieta: Em humanos foi demonstrado que a dieta pode afectar a
farmacocinética, sendo o tempo de semi-vida reduzido aproximadamente 20% após
duas ou três refeições contendo vegetais da família das Brassicáceas, por exemplo
couves e grelos (McDanell et al, 1992).
- Fumar: Como referido anteriormente, o tempo de semi-vida da cafeína nos
fumadores é aproximadamente metade do que nos não fumadores.
- Ciclos Sexuais: Em fêmeas de ratos, a clearance plasmática da cafeína
varia significativamente durante o ciclo estro, sendo elevado durante o ciclo estro e
baixo durante o pró-estro. O tempo de semi-vida e os valores de AUC tendem a
deslocar-se na mesma direcção, não sendo no entanto estatisticamente diferentes
(Bruguerolle, 1992). Nas mulheres, a eliminação da cafeína flutua ao longo do ciclo
menstrual, com menor eliminação na fase lútea, após o inicio da menstruação (Lane et
al, 1992).
- Efeito dos agentes contraceptivos: N-1, N-3 e N-7 desmetilação é inibida
no fígado de fêmeas de ratos após 7 dias de tratamento com 5 mg/kg de pregnandiol,
indicando que este agente contraceptivo induz alterações marcadas no metabolismo
da cafeína (Bienvenu et al, 1993). Nas mulheres, contraceptivos orais contendo
etinilestradiol, um com gestodeno e outro com levonorgestrel, reduzem a clearance da
cafeína, aproximadamente em 50% após o tratamento de um ciclo (Balogh et al,
1995).
- Altitude: A uma altitude de 4300 metros, há uma diminuição do tempo de
semi-vida e dos valores de AUC e um aumento da clearance (Kamimori et al, 1995).
Fadel e Persaud (1992) estudaram a potencial interacção da cafeína com o
etanol usando cultura de embriões, os quais foram expostos a 300 mg de etanol/dl de
soro e 1 mmol de cafeína por 1 ml de soro, ao décimo dia de gestação. Os resultados
indicaram que a cafeína e o álcool produzem efeitos independentemente um do outro,
por acção directa no embrião e que a combinação destes não potencia os seus efeitos
isoladamente.
24
Faculdade de Farmácia
6.3. Cafeína e Citocromo P-450
Como já foi referido, a cafeína é um alcalóide, mais precisamente, uma xantina
trimetilada nas posições N-1, N-3, e N-7. A enzima xantina oxidase converte xantinas
livres em ácidos úricos mas as xantinas metiladas como a cafeína ou teobromina não
são metabolizadas por esta enzima e, por isso, podemos pensar que existem outras
enzimas envolvidas no metabolismo da cafeína.
Se a cafeína sofrer
desmetilação a nível do N-1, N-3
e
N-7
há
formação,
respectivamente, de teobromina,
paraxantina e teofilina havendo
sempre a saída, em cada caso,
de uma molécula de formaldeído
(HCHO)
[5].
Por
C-8
hidroxilação
é
produzido
trimetilurato (TMU), ver figura 6.
Numerosos estudos têm
demonstrado o envolvimento do
Citocromo
P450
na
via
metabólica da cafeína usando
para isso vários indutores e
inibidores destas enzimas [8].
Normalmente, as CYP’s
Figura 6 -N-desmetilação da cafeína [5]
(isoformas do Citocromo P450)
estão envolvidas na produção
de importantes metabolitos endógenos como hormonas esteróides, ácidos biliares,
ácidos, etc. e, também, é sabido que as CYP’s existem em distintas isoformas e que
cada uma delas tem mais afinidade para um determinado substrato.
Entre os metabolitos da cafeína a formação paraxantina é catalisada
especificamente pela CYP1A2 em ratos e humanos [4]. Esta enzima é também
conhecida por catalisar a N-hidroxilação das arilaminas que existem no fumo do
cigarro.
A seguir, apresentamos resultados de vários estudos [4] realizados para tentar
identificar quais as enzimas envolvidas na produção de vários metabolitos da cafeína.
Para já, só o envolvimento da CYP1A2 na formação da paraxantina e da Nacetiltransferase (NAT2) na catalização da conjugação da paraxantina para se formar
5-acetylamino-6-formilamino-3-metiluracil ( AFMU) foram identificadas com certeza.
Neste contexto, estudos utilizando inibidores da CYP1A2, que bloqueiam a oxidação
microssomal da cafeína, relatam que a formação de teobromina, teofilina e
trimetilurato está escassamente inibida, por isso, pode-se prever que existem outras
oxidases para além da CYP1A2 envolvidas na produção dos metabolitos da cafeína.
Assim, a expressão humana da CYP2E1 foi referenciada como sendo a catalizadora
da formação de teofilina e teobromina. Para além disso, ficou demonstrado que um
anticorpo anti CYP3A conseguiu diminuir e até mesmo abolir a C-8 hidroxilação da
cafeína o que sugere que CYP3A é responsável pela formação do trimetilurato .
Neste estudo, realizado por Woon-Gye Chung et al [4] pretendia-se identificar o
envolvimento das diferentes isoformas da CYP (2B1, 2E1, 3A1 e 1A2) e da flavina
monooxigenase ( FMO) (enzima também presente nos fígado, com múltiplas formas,
que oxida várias drogas usadas clinicamente e plantas com alcalóides e, por isso, tem
interesse saber qual o seu envolvimento no metabolismo da cafeína) que são
responsáveis pela produção dos vários metabolitos da cafeína (ver figura 7).
25
Faculdade de Farmácia
Para isto, foi induzido o
contéudo das CYP’s e da FMO1
com um pré tratamento com os
respectivos indutores tais como o
fenobartibal,
a
acetona,
dexametasona
e
3metilcolantreno. Posteriormente,
foi medida a actividade específica
de cada uma das isoformas da
CYP e da FMO presentes no
microssoma e, para isso, foram
analisados os metabolitos da
hidrolize da testosterona. Não
entraremos aqui em detalhe sobre
este assunto (metabolitos da
hidrolize da testosterona) que é
fundamental para saber qual das
isoformas aumentou o seu
conteúdo e finalmente tentar
identificar qual a isoforma do
Citocromo P450 e da FMO que é
responsável pela produção dos
quatro metabolitos primários da
cafeína.
Seguidamente,
apresentar-se-ão duas tabelas
importantes que foram obtidas
neste estudo:
Figura 7 - Vias metabólicas da cafeína
catalizadas pelas isoformas hepáticas do rato,
indicando as enzimas responsáveis pela
produção dos metabolitos [4]
Tabela 1 - Efeito do pré-tratamento dos vários indutores no contéudo
microssomal do Citocromo P450 do fígado de rato [4]
Indutor
Conteúdo em P450
(nmol/mgmicrossoma)
Controlo
Acetona
Dexametasona
3-metilcolantreno
Fenobarbital
0,56 ± 0,10
0,60 ± 0,11
0,66 ± 0,12
0,92 ± 0,16
1,44 ± 0,19
Apenas nos dois últimos valores se verifica uma significativa diferença com os animais
controlo.
Tabela 2 - Efeito da indução do metabolismo dos microssomas no metabolismo
da cafeína [4]
Teobromina
Paraxantina
Teofilina
TMU
Total
Controlo
Acetona
Dexametasona
3-metilcolantreno
Fenobarbital
24±4
51±6
57±14
202±61
334
32±2
59±2
48±1
343±38*
482
6±2*
20±3*
12±3*
343±16*
381
165±30*
201±30*
148±20*
623±90*
1137
24±2
50±10
48±4
527±80*
655
Apenas nos resultados com asterisco se verifica uma significativa diferença com os
animais controlo.
26
Faculdade de Farmácia
Através da análise das tabelas, podemos verificar que nos microssomas
hepáticos tratados com 3-metilcolantreno a quantidade formada dos quatro
metabolitos está aumentada tal como o conteúdo microssomal de P450,
nomeadamente, as isoformas 1A1:2, 2A1 e 3A1 (este último dado referente aos
diferentes tipos de isoformas foi fornecido no estudo pela a análise dos metabolitos da
hidrolize da testosterona) [4].
O contéudo da CYP2A1 e da 2C11, contidos nos microssomas hepáticos
tratados com dexametasona, diminuem bem como os metabolitos provenientes da Ndesmetilação (paraxantina, teobromina e teofilina).
Outra informação refere-se ao envolvimento da CYP2A1 na C-8 hidroxilação ou
na N-desmetilação que não pode ser desprezada. O conteúdo em CYP3A1 nos
microssomas tratados com dexametasona está aumentado em conjunto com o produto
resultante da C-8 hidroxilação que é TMU. Podemos numa avaliação geral dizer que a
CYP2C11 tem responsabilidades na N-desmetilação e a CYP3A1 na C-8 hidroxilação
da cafeína.
Quando o metabolismo da cafeína é estudado nos microssomas tratados com
acetona, verifica-se que este não é significativamente alterado, mas os metabolitos da
testosterona que são produzidos pela CYP2C11 estão diminuídos. Com estes dados,
está como que afastado o envolvimento da CYP2C11 na N-desmetilação da cafeína.
Além disso, fica também demonstrado que a CYP3A1 é responsável pela produção do
metabolito da C-8 hidroxillaçao e, também, que a CYP2A1 e aCYP2C11 não estão
envolvidas com a N desmetilação da cafeina.
Quando o metabolismo da cafeína é testado nos microssomas de fígado pré
tratado com fenobarbital, há um aumento específico da CYP1A1:2 e da 3A1 bem como
da CYP2B1 e a quantidade de TMU está aumentada sem que haja alteração na
quantidade desmetilada. Os resultados indicam, também, que o CYP3A1 e o 2B1 são
responsáveis pela C-8 hidoxilação e que a CYP1A2 (que é a única que aumenta nos
microssomas tratados com 3-metilcolantreno) é, fortemente, responsável pela Ndesmetilação da cafeína.
Em estudos prévios com microssomas normais de rato para o metabolismo da
cafeína demonstrou-se que a N-desmetilação da cafeína não é apenas catalizada pelo
Citocromo P450 mas também pelo FMO. Chung et al [4], nos seus estudos
observaram um incremento na quantidade de cafeína desmetilada observada nos
microssomas tratados com 3-metilcolanterene que não se deve apenas ao incremento
da actividade do CYP1A2 mas também a um aumento da actividade da FMO.
Num processo de associação e comparação dos resultados obtidos pensa-se
que a C8 hidroxilação da cafeína que leva à produção de TMU aparece como sendo
catalisada pela CYP2B1, 2E1 e 3A1 e a N3 desmetilação que leva à produção de
paraxantina é realizada pela CYP1A2 nos microssomas do fígado do rato. A N1 e a N7
desmetilação da cafeína, produzindo teobromina e teofilina, respectivamente, são
catalizados preferencialmente pela FMO que está presente constitutivamente nos
microssomas do fígado do rato mas também existem referências que a CYP2E1 [5]
tem importância nesta metabolização, ver figura 7.
Um outro estudo efectuado agora por Lelo et al [8], verificou que ao adicionar
inibidores da Citocromo P450 (como por exemplo a cimetidina), havia o bloqueio da
conversão do ácido 3,7 dimetilúrico a 6 amino (N metil Formilamina)metiluracilo, sendo
mais uma evidência que o P450 é muito importante para a metabolização da cafeína
no organismo.
Uma outra investigação nesta área foi realizada por François Berthou et al, [2]
em que se estudou a capacidade da cafeína aumentar o seu próprio metabolismo
através da indução do Citocromo P450 nomeadamente da isoforma 1A em ratos.
Fazendo um pré tratamento em ratos durante 3 dias, com 150 mg/Kg/dia com cafeína,
havia um incremento do P4501A e P4502B, dependentes da actividade catalítica.
Assim a N-desmetilação e a C-8 oxidação da cafeína estão aumentadas duas vezes
com o tratamento com ela própria. Está também demonstrado que o conteúdo em
27
Faculdade de Farmácia
P4501A2, P4502B1 e P4502B2, que se sabe estarem envolvidas em actividades
monooxigenases estão aumentadas cerca de 2 vezes. O Citocromo P4503A1 e
P4502El não estão modificados. Actividades monooxogenases que se sabem ser
especificas do P4501A1, P4501A2
P4502B1 e P4502B2 foram medidas em
preparações microssomais dos ratos controlo e dos ratos tratados com cafeína. Como
se pode ver na tabela 3, as quatro actividades monooxigenases estão bastante
aumentadas com o tratamento com cafeína respectivamente 7, 16,11, 15 vezes
quando comparado com o controlo.
Tabela 3 - Resultados do metabolismo com 1mM de cafeína pela fracções
microssomais de fígado no controlo e em ratos tratados com cafeína. Os
resultados estão expressos em pmol/min/mg proteína [2]
Metabolito formado
Grupo controlo
Tratamento com cafeína
N-1 desmetilação- teobromina
N-3
desmetilaçãoParaxantina
N-7 desmetilação- Teofilina
C-8 oxidação- TMU
Total do metabolismo
47±10
41±8
116±14
93±12
67±12
532±113
680±139
121±18
1207±115
1538±189
Com tudo isto pensa-se que a cafeína incrementa o seu próprio metabolismo através
da indução do P4501A.
Após ingestão oral de café, a cafeína é extensamente metabolizada e há a
produção de cerca de 17 metabolitos diferentes que são detectados por métodos não
invasivos na urina humana. Sendo assim, estão a ser feitos esforços laboratoriais para
identificar as várias enzimas específicas que originam estes 17 metabolitos com
objectivo de mais tarde usar o metabolismo da cafeína como método não invasivo
para o estudo do fenótipo humano da actividade enzimática na metabolização de
drogas.
O trabalho que se descreve, seguidamente, embora não tenha por objectivo o
estudo do metabolismo da cafeína, incide na utilidade de se conhecerem os seus
metabolitos e quais as enzimas envolvidas na sua formação para o estudo da
correlação entre a actividade de uma determinada enzima e a cancro colo-rectal [23].
O Citocromo P450 2A6 (CYP2A6) cataliza activações metabólicas de por exemplo prócancerinogénicos incluídos na dieta e no ambiente tal como as nitrosamidas. O
envolvimento das CYP2A6 no desenvolvimento do cancro tem vindo a ser
questionado. A conversão de um metabolito da cafeína (1,7 dimetil xantina) em ácido
1,7 dimetilúrico é catalisado primariamente pela CYP2A6 e essa actividade pode ser
medida comparando a quantidade molar de ácido 1,7 dimetilurico na urina. No seu
estudo, Susan Nowell et al [23] administraram 200 mg de cafeína a cada participante
e, passado 4-5 horas, foram recolhidas amostras de urina e os metabolitos da cafeína
foram separados por HPLC e quantificados. O rácio dos 2 metabolitos da cafeína na
urina foi usado para reflectir a actividade da CYP2A6. Havendo uma maior quantidade
destes metabolitos isto reflecte uma maior actividade da enzima sendo encontrada
uma forte relação entre a actividade da CYP2A6, medida pela quantidade de
metabolitos na urina, com o risco de cancro colo-rectal.
A Cafeína é bastante usada como droga de ensaio e, pode ser usada em
simultâneo para estabelecer o fenótipo da metabolização enzimática de várias drogas
incluindo N-acetiltransferases, Citocromo P450, Flavina Monooxigenase e Xantinas
Oxidases e daí a utilidade da cafeína neste tipo de ensaios.
28
Faculdade de Farmácia
7. Efeitos Benéficos
7.1. Doença de Parkinson
A Doença de Parkinson causa tremores musculares, fraqueza e afecta muitas
pessoas, em todo o mundo, sendo mais comum em idosos. Existem dados
experimentais que sugerem que a cafeína reduz o risco da doença de Parkinson e,
realmente, existe uma associação inversa entre o consumo de cafeína e o risco da
doença, tendo esta associação sido encontrada em estudos realizados em vários
locais do mundo, nomeadamente, na Alemanha e Suécia. No entanto, em Espanha
esta associação não foi tão significativas [1].
A cafeína pode ajudar a prevenir, ou mesmo retardar a evolução da doença
mas, tendo em conta o ainda reduzido número de trabalhos sobre este tema, não se
sabe o suficiente para poder recomendar, com bastante segurança, o aumento do
consumo de cafeína como medida preventiva para a Doença de Parkinson.
Paulson (1992) [1] sugere uma causa comum entre a baixa ingestão de cafeína
e a doença de Parkinson, devido aos baixos níveis de dopamina determinados
geneticamente ou como resultado da exposição ambiental.
No entanto, Soroko (1996) [1], explica, de maneira diferente, o facto de se
diminuir a ingestão de cafeína quando se tem doença de Parkinson, devido a esta
doença ter efeitos comuns com o consumo de cafeína, nomeadamente dificuldades
em dormir e distúrbio durante o sono, levando as pessoas a associar esses sintomas à
cafeína.
Finalmente, a possibilidade que o consumo crónico, mas moderado, de cafeína
poder reduzir o risco de doença de Parkinson relaciona-se com o efeito da cafeína no
cérebro onde ocorre uma inibição do receptor A2Ada adenosina. Em roedores,
agonistas dos receptores A2A da adenosina diminuem a actividade locomotora e,
atendendo que antagonistas melhoram a locomoção em roedores tratados com MPTP
(neurotoxina que destrói selectivamente os neurónios dopaminérgicos na substância
negra), estes resultados suportam o papel da cafeína na modulação da transmissão
dopaminérgica [1].
De qualquer maneira, altas doses de cafeína testada como co-adjuvante com
outras drogas no tratamento da doença de Parkinson, traz benefícios adicionais.
Ascherio et al (2001) [1] sugerem uma forte associação inversa entre o
consumo de cafeína e a doença de Parkinson em homens e uma associação não
linear em mulheres. Esta associação é consistente com o efeito protectivo, embora
moderado, provocado pela ingestão de cafeína contra a doença de Parkinson, mas a
possibilidade de uma relação não linear na mulher requer mais estudos.
Também em 2001, Chen e colaboradores elaboraram estudos epidemiológicos
associando o consumo de cafeína e a Doença de Parkinson. Os dados de Chen
estabelecem uma base neurológica potencial para a associação inversa da cafeína
com o desenvolvimento da Doença de Parkinson, ou seja, quanto mais presente
estiver a cafeína na vida da pessoa, menor é a possibilidade dessa doença. A cafeína
actuaria no sentido de evitar o défice dopaminérgico característico da Doença de
Parkinson.
Schwarzschild (2003) [27] afirma que os potenciais benefícios neuroprotectores
dos antagonistas dos receptores A2A, onde se encontra a cafeína, sugerem a
possibilidade de tratamento e melhorar os resultados da doença de Parkinson. Na
verdade, estas drogas já estão em testes e poderão não somente aliviar os sintomas,
mas também retardar o progresso da doença.
29
Faculdade de Farmácia
7.2. Rendimento Físico
Os três maiores tipos de estimulantes do SNC correntemente usados em
excesso no desporto são as anfetaminas, a cocaína e a cafeína. Embora muitos
estudos sejam inconclusivos acerca da cafeína nas actividades físicas, há muitos
atletas que acreditam que a substância pode aumentar a sua performance quer física
quer mental. Há mesmo quem considere que esta melhoria se deve à diferença da
percepção do cansaço, ou seja, ela teria um papel ergogênico no desempenho do
exercício, alterando a percepção neural do esforço e da disponibilidade física [24]. No
entanto, a cafeína aumenta o metabolismo dos ácidos gordos levando à conservação
da glucose, tornando-se benéfico devido à mobilização dos depósitos de gordura, que
são usados como fonte de energia, diminuindo a utilização do glicogénio muscular,
permitindo aumentar a resistência do corpo à fadiga.
A cafeína tem vários efeitos benéficos em diferentes tipos de atletas. É suposto
que possa aumentar a resistência em desportos que necessitam de um contínuo uso
energético. No atletismo, os corredores que tomaram cafeína equivalente a duas
chávenas de café (300 mg cafeína) uma hora antes do exercício, correram 15 minutos
mais do que quando eles se exercitavam sem a cafeína. Outro estudo em ciclistas que
usaram 2,5 mg de cafeína por quilo de peso corporal, mostrou que eles se exercitaram
29% a mais que o grupo controle sem cafeína. Isto mostra a importância da cafeína
nos desportos de endurance, que requerem exercício exaustivo e por longos períodos
[24], como atletismo, ciclismo e futebol, em que os atletas necessitam de um grande
vigor físico para poderem competir.
A cafeína estimula o Sistema Nervoso Central em elevados níveis, tal como a
medula e o córtex, e tem também a capacidade de atingir a medula espinal. O efeito
no córtex reduz a fadiga e aumenta o estado de alerta [24]. Isto dá aos atletas uma
grande concentração por 1 a 3 horas. Para atletas que competem em desportos em
que é necessário um rápido pensamento e reacção, a cafeína pode aumentar essas
respostas.
O uso de cafeína é relativamente seguro, e não são conhecidos efeitos
negativos na performance, nem tão pouco causa desidratação significativa ou um
desequilíbrio electrolítico durante o exercício [23].
É uma substância incluída nos regulamentos de dopping de todas as
federações desportivas, estando os atletas olímpicos sujeitos à desqualificação da
competição a partir de 12 mg/ml de urina, quantidades obtidas com um consumo
relativamente elevado de café (ver curiosidades).
As pesquisas não mostram qualquer efeito da cafeína sobre a força muscular
máxima ou sobre as contracções musculares voluntárias. O seu efeito, entretanto,
estaria na capacidade de retardar a fadiga, possivelmente devido à sua influência
sobre a sensibilidade das miofibrilhas ao ião cálcio.
30
Faculdade de Farmácia
7.3. Melhoria da Atenção
Sabe-se há muito que as substâncias estimulantes podem melhorar a atenção,
entre elas a cafeína, e que apresentam resultados positivos sobre os níveis de
atenção.
Em pacientes portadores de défice de atenção e hiperactividade, onde está
prejudicada a atenção voluntária e selectiva por um excesso de atenção espontânea
(aumento da vigilância e prejuízo da tenacidade), a cafeína teria um possível efeito
nos mecanismos frontais do controle, isto é, melhorando a atenção focalizada
(espontânea) e favorecendo uma maior selectividade do objecto a dedicar atenção.
Liguori (2001) [17] estudou o efeito da cafeína e do álcool na capacidade de
um indivíduo dirigir veículos e sugere que a cafeína pode aumentar o alerta e melhorar
o tempo de reacção após a ingestão de álcool mas sem neutralizar completamente os
efeitos maléficos do álcool na condução. Liguori refere ainda que a cafeína sozinha
aumenta o estado de alerta e o nervosismo, mas não afecta significativamente o
domínio corporal e a performance psicomotora para a condução.
Embora as bases fisiológicas da atenção selectiva e do alerta não estejam bem
compreendidas, sabe-se que o tálamo está envolvido em ambos e, embora outras
áreas do cérebro intervenham, estas não alteram a sua actividade durante o período
de alerta [24]. Portas (1998) [25] através de seus estudos refere alterações na
actividade talâmica secundariamente à administração de cafeína, o que sugere uma
intervenção desta no estado de alerta e atenção.
Estudos do “National Institutes of Health” [14], mostram que as crianças
reagem da mesma forma que os adultos à cafeína. Estes estudos mostram que a
cafeína contida nas comidas e bebidas não tem efeito na hiperactividade e no défice
de atenção das crianças. Os pais devem, então, usar o bom senso para decidir as
quantidades de cafeína contidas nos alimentos a fornecer às suas crianças.
31
Faculdade de Farmácia
7.4. Dores de Cabeça
A cafeína, devido à sua capacidade de contrair os vasos sanguíneos, é muito
referida na melhoria das dores de cabeça, já que estas se devem sobretudo à
dilatação dos vasos sanguíneos do crânio e, portanto, se houver algo que contrarie
essa dilatação vai-se verificar uma melhoria dos sintomas e é exactamente isso que se
passa com a cafeína.
Actualmente, existem em Portugal numerosos medicamentos nomeadamente
anti-inflamatórios não esteróides (AINE’s), como o ácido acetilsalicílico e o
paracetamol que aparecem normalmente associados com a cafeína em diferentes
quantidades, já que devido às suas propriedades de contracção dos vasos sanguíneos
cerebrais têm um efeito sinérgico com estes anti-inflamatórios, ou seja, o alívio da dor
pode verificar-se mais rapidamente.
Seymour Diamond (2001), realizou um estudo com 301 pessoas que sofriam
de dor de cabeça (cefaleia) frequente e mostrou que uma dose de cafeína também
pode ajudar a tratar a cefaleia comum associada à tensão e atingir resultados ainda
melhores se combinada com ibuprofeno.
Da população pesquisada, 80% dos que tomaram a combinação de ibuprofeno
com cafeína verificaram que as dores melhoraram significativamente em seis horas
em comparação com 67% que tomaram somente ibuprofeno.
Os pacientes que receberam ibuprofeno associado à cafeína tiveram um alívio
da dor quase uma hora antes dos pacientes que tomaram apenas ibuprofeno. Esses
pacientes pesquisados por Diamond apresentavam dores de cabeça associadas à
tensão, conhecidas como cefaleias por tensão, de 3 a 15 vezes por mês.
Indivíduos que sofram frequentemente de dores de cabeça, do tipo enxaqueca,
podem recorrer ao café para melhorar os sintomas, no entanto, não o devem ingerir
com frequência para não adquirirem tolerância à cafeína e assim aquando das crises
de enxaqueca possam recorrer ao café como terapêutica.
32
Faculdade de Farmácia
7.5. Apnéia do Recém Nascido
Define-se apnéia a paragem da respiração por um tempo superior a 5
segundos, podendo ser patológica se for seguida de diminuição dos batimentos
cardíacos (bradicardia) e palidez da pele (cianose). A apnéia é o distúrbio respiratório
mais frequente no período neonatal.
Na maioria das vezes, a apnéia é uma ocorrência isolada, mas que pode
colocar o recém-nascido em risco de vida, quando não é prontamente reconhecida e
tratada adequadamente. Frequentemente, a apnéia neonatal ocorre em crianças com
baixo peso (inferior a 2,5 Kg) e prematuros mas, excepcionalmente, a apnéia grave
também pode ocorrer no recém-nascido de tempo e pesos normais.
Embora o tratamento oficialmente reconhecido para a apnéia neonatal seja
com teofilina, a cafeína poderia também ser uma escolha, tendo como vantagens
sobre a teofilina, um tempo de semi-vida maior, podendo ser administrada a cada 24h
e com menos efeitos colaterais. Alguns autores recomendam a administração de
cafeína em recém-nascidos em que o uso de teofilina não resolveu o problema e ainda
apresentam apnéias. No Brasil a cafeína existe para estas situações em solução ou pó
de cafeína para uso via oral.
33
Faculdade de Farmácia
7.6. Outros Efeitos
Além dos efeitos terapêuticos referidos, muitos outros têm sido propostos,
como por exemplo, para a inseminação artificial, em casos de espermatozóides
hipocinéticos, benefícios no tratamento da dermatite atópica e alívio de cólicas
menstruais (dismenorreia), produzidas pela retenção de líquidos, onde o efeito
diurético da cafeína pode ser útil.
A possível acção antineoplásica da cafeína necessita de pesquisas adicionais,
pois ela poderá ter um papel importante na protecção dos fumadores contra o cancro
do pulmão.
34
Faculdade de Farmácia
8. Toxicologia
8.1. Generalidades
A já longa história da cafeína confirma que é seguro o seu consumo desde que
feito com moderação, no entanto, o mesmo pode não acontecer para elevadas doses.
Os primeiros estudos sobre as propriedades toxicológicas da cafeína foram realizados
por Salant e Rieger (1912) [15] que demonstraram que a dose mínima fatal
administrada intraperitonealmente em coelhos, porcos da índia e gatos varia entre 150
a 250 mg/kg.
A dose mínima fatal em humanos é aproximadamente de 150-200 mg/kg,
embora haja casos em que ocorreu a morte por intoxicação com apenas doses de 57
mg/kg. A dose tóxica mínima não letal é 2-5 mg/kg [15], sendo os sintomas típicos
iniciais náuseas, vómitos, diarreias e caimbrãs. Os efeitos, no sistema nervoso central,
manifestam-se por cansaço, agitação e irritabilidade. Em casos mais severos pode
ocorrer ataque apopléctico.
A dose mortal para um adulto rondaria a ingestão de 70 a 100 cafés. No
entanto, a sensação de mau estar que se sente quando se ingere o vigésimo café é
tão grande que geralmente é impossível continuar a ingerir mais café evitando-se,
assim atingir a dose fatal.
Relativamente aos LD50's, estes variam muito consoante a via de administração
bem como a espécie animal (Ver tabela 1). Para os ratos estes valores variam entre as
105-200 mg/kg, enquanto para o homem situam-se entre 150-200 mg/kg. Os LD50 são
expressos tradicionalmente em mg/kg, significando, por exemplo, que se se injectarem
100 mg de cafeína em 100 ratos, com um Kg de peso, 50% deles morriam.
Tabela 1
Toxicidade da cafeína (From Tarka, 1982)
Compound
Caffeine
a
b
Species
Man
Rat
Mouse
Hamster
Guinea pig
Rabbit
Cat
Dog
LD50 (mg/kg)
p.o.
i.p.
a
150-200
200
200
127
220b
230
230
235
246
b
125
190b
145b
-
Clinical Signs
i.v.
57a
105
100
175
Convulsions, emesis, coma
Convulsions, respiratory failure
Convulsions
Convulsions, stupor
Convulsions
Convulsions
Convulsions
Convulsions
Fatal dose
Median lethal dose
Usando uma escala linear, a LD50 administrada via intravenosa em ratos com
2kg seria 200 mg, em cães com 10 kg seria 1 g e numa pessoa de 60 kg seria
aproximadamente 6 g (100 mg x 60 Kg).
No entanto estes 6 g são entendidos como uma aproximação da LD50 da
cafeína em humanos, pois é discutível até que ponto é correcto usar uma escala linear
e obter directamente um valor aproximado para a LD50.A dúvida baseia-se nas
diferenças entre o metabolismo dos ratos e o dos humanos, bem como noutros
factores, devendo a LD50 deve ser ligeiramente mais baixa que a obtida numa escala
linear baseada nas obtidas para os ratos. Por tudo isto é sugerido multiplicar o valor
resultante da escala linear por um factor, que no caso dos humanos será 0,7 e assim
vamos ter um resultado mais aproximado, o que fará baixar dos 6000 mg para os 4200
35
Faculdade de Farmácia
mg a dose potencialmente letal por via intravenosa, para um indivíduo com 60 kg. No
entanto é importando reter que este valor não é necessariamente a dose letal, mas
sim uma aproximação da dose em que 50% dos sujeitos submetidos aos testes
poderiam morrer. Este factor de 0,7 permite aproximar os valores constantes da tabela
1 que seriam 3420 mg (57 x 60) com os baseados em outros animais.
Os efeitos tóxicos, a nível cardiovascular, incluem supraventricular e ventricular
taquicardia. Podem também verificar-se dores abdominais, vómitos e a nível do
sistema nervoso central verifica-se agitação, alteração do estado de consciência,
rigidez e ataque apopléctico [11]. Foi, também, referido edema pulmonar após
ingestões severas e, em estudos animais, foi sugerido a vasodilatação pulmonar como
o mecanismo responsável pela morte. A desidratação pode ocorrer devido a uma
diurese excessiva conjuntamente com perdas gastrointestinais.
Em termos laboratoriais, a toxicidade da cafeína inclui hipocalémia,
hipocalcémia, hiperglicémia, leucocitoses, glicosúria bem como cetonúria. As
concentrações plasmáticas de cafeína atingem um pico duas horas após a ingestão. A
ingestão de duas chávenas de café resultará em níveis plasmáticos de 1-10 µg/ml. Os
ataques apoplécticos foram reportados para níveis de 50 µg/ml e a morte para níveis
pouco abaixo de 80 µg/ml. Os metabolitos da cafeína estavam aumentados quando
comparados com os níveis de teofilina.
Peters (1967) [15] refere que após a injecção subcutânea em ratos, a morte
aparece depois de severas convulsões, e pós a administração oral são observadas
convulsões tetânicas, sendo a morte atribuída a falha respiratória ou, em alguns
casos, ao colapso cardiovascular. Elevadas doses de cafeína (185 mg/kg) matam os
ratos susceptíveis em 2 a 3 dias, deixando, no entanto, alguns mais resistentes ainda
vivos. No entanto, Peters não apresenta nenhuma explicação para este facto,
verificando um aumento no peso relativo da glândula adrenal e uma diminuição no
peso relativo da glândula do timo, sendo estes efeitos observados ao fim de 7 dias
após administração. A dieta e as condições metabólicas marcam muito a magnitude
da toxicidade.
A causa directa de morte é descrita como sendo fibrilação ventricular, estando
demonstrado em ratos anestesiados que a fibrilação ventricular ocorre com doses
letais de cafeína [11].
Não existe um antídoto específico para a intoxicação com cafeína, sendo a
atenção e o cuidado a melhor ajuda. A ipecacuanha não é recomendada, ao passo
que a indução prévia do vómito com ipecacuanha é recomendado. O carvão activado
tem demonstrado ser útil para se ligar à cafeína. Pode, também, ser usada uma sonda
para remover do tracto gastrointestinal a droga por absorver. A lavagem gástrica, com
solução salina, pode ser útil para remover substâncias do estômago, bem como tratar
hemorragias gastrointestinais. Os anti-ácidos são também de considerar nestas
situações.
O ataque apopléctico pode ser tratado com diazepam ou fenobarbital que pode
também servir para neutralizar o efeito da cafeína no sistema nervoso central. As
arritmias cardíacas devem ser tratadas com agente apropriado, sendo a contribuição
dos β-bloqueadores particularmente importantes na neutralização da estimulação
excessiva dos β-adrenérgicos. O esmolol é uma escolha atractiva devido à sua
cardioselectividade e tempo de semi-vida curto.
O paciente deve ser monitorizado pelo balanço electrolítico, particularmente a
hiperglicémia, hipocalcémia e hipocalémia, embora estes distúrbios raramente
requeiram tratamento.
Dietrich e Mortensen (1990) [7] referem o caso de uma criança com um ano de
idade, que após ingestão aproximada de 2-3 g de cafeína (200-300 mg/kg), sobreviveu
com uma concentração máxima de cafeína de 385 µg/ml quatro horas após a
ingestão. A criança desenvolveu arritmias ventriculares, ataque apopléctico, distúrbios
metabólicos e um grave edema pulmonar. Devido à magnitude da quantidade ingerida
e da severidade dos sintomas cardíacos e neurológicos, o doente foi tratado com
36
Faculdade de Farmácia
carvão activado por hemoperfusão e a criança sobreviveu sem quaisquer sequelas
aparentes a longo prazo. A criança obteve uma concentração no soro que é a segunda
mais elevada alguma vez reportada num sobrevivente com intoxicação por cafeína. No
entanto, a maioria dos pacientes não requer técnicas tão agressivas para a eliminação
do composto e conseguirão melhorar desde que devidamente acompanhados.
Existem mais dados de intoxicações por cafeína, nomeadamente num Hospital
Universitário Sueco, onde são referidos 4 casos durante um ano (ver tabela 2).
Tabela 2 – Resumo da análise toxicológica e da causa principal de morte [11]
Case
Age
Sex
Toxicological
results
Cause of
death
Manner of
death
1
54
M
Intoxication by
caffeine
Uncertain
2
21
M
Ethanol negative
173 caffeine
2.2 orphenadrine
1.1 thioridazine
Ethanol negative
210 caffeine
0.5 venlafaxine
0.1desmethylvenlafaxine
Intoxication by
caffeine
Suicide
3
31
M
Ethanol negative
153 caffeine
Intoxication by
caffeine
Suicide
4
47
F
Ethanol negative
200 caffeine
4.8 ephedrine
Intoxication by
caffeine
Uncertain
Em todos os casos a cafeína foi encontrada em concentrações consideradas
letais, sendo esta 80-100 µg/g de sangue [11], e apenas no caso 3 a cafeína é a única
droga encontrada. A orfenadrina e a efedrina foram encontradas em altas doses e
todas as outras substâncias também presentes, estavam nas suas concentrações
terapêuticas. Em nenhum dos casos foi encontrado etanol.
P. Holmgren et al (2004) [11] consideram que a overdose com comprimidos
contendo cafeína causa intoxicação fatal, sendo usado no suicídio intencional. No
entanto, há casos em que a intoxicação intencional deve ser suspeitada.
A cafeína tem algumas características que a tornam mais perigosa do que
pensamos, pois é fácil de obter, o efeito é rápido, a farmacocinética é dose
dependente e existem interacções com outros fármacos, nomeadamente com
halopurinol, anti-arritmicos, antibióticos, anti-epilécticos, anti-fúngicos, antagonistas H2
da histamina, simpaticomiméticos e contraceptivos orais [20].
37
Faculdade de Farmácia
8.2. Imunotoxicidade
Elevadas doses de cafeína, cerca de 1/5 da LD50, produzem significativas
diminuições da resposta imune humoral como o demonstrado pela diminuição do
anticorpo IgM.
Há referências de que a administração de altas doses de cafeína (200 mg/kg
i.p.) em ratos aumenta os níveis em circulação de interferão, em resposta a uma
infecção viral. Quando expostos a uma dieta com grandes quantidades de cafeína, os
ratos apresentam uma diminuição do peso do timo, sendo esta atrofia mais notória no
macho, bem como um aumento do peso das glândulas adrenais e dos nódulos
linfáticos periféricos.
38
Faculdade de Farmácia
8.3. Genotoxicidade e Carcinogenecidade
Devido à semelhança química entre a cafeína e a purina, componente dos
ácidos nucleicos, e consequentemente do ADN, a cafeína poderia ter uma potencial
mutagenecidade.
A cafeína tem, também, sido investigada pelo seu potencial mutagénico na
actividade de bactérias, fungos e células de mamíferos em cultura, bem como em altas
concentrações poder induzir a apoptose. Em baixas doses de cafeína não foi
demonstrada citotoxidade e actividade apoptótica, podendo actuar até como um antioxidante mas, em elevadas concentrações, pode induzir a apoptose de duas formas:
na actividade da caspase ou na fragmentação do ADN [9].
Mildred e Robert (2001) num artigo de revisão referem que a cafeína é um
inibidor da síntese e reparação do ADN em pequenos organismos e sistemas celulares
simples, não parecendo afectar as formas mamíferas. Estudos em ratos, com
elevadas doses (200 mg/kg) foram negativos considerando-se a cafeína como uma
droga que não aparenta ter significativa genotoxicidade para o homem [22].
Ao longo dos anos, a cafeína tem sido relacionada com o aparecimento de
certos cancros, mas esta associação não é suportada por estudos médicos.
Rosenberg (1990) [13] estudou a relação entre o cancro rectal, do cólon,
pancreático e da bexiga e a sua relação com o consumo de cafeína. Este estudo
incluiu mais de 20 mil indivíduos e não foi encontrada uma relação entre o consumo de
cafeína e estes tipos de cancro.
Têm sido realizados outros estudos nesta área, nomeadamente, no cancro
pancreático e do tracto urinário sem qualquer relação encontrada com o consumo de
cafeína, além de que é sempre difícil analisar apenas o contributo da cafeína pois,
existem numerosos factores que concorrem com esta para um provável aumento da
incidência de cancro.
De acordo com “American Cancer Society”, os estudos actuais não permitem
concluir que um aumento da ingestão de cafeína possa contribuir para um maior risco
de cancro no homem, afirmação proferida também pela “International Agency for
Research on Cancer”.
Cancros mamários benignos, foram muitas vezes associados ao consumo de
cafeína, Minton (1981) [15] referia mesmo que uma abstenção do consumo de metilxantinas, nomeadamente cafeína, resultava numa completa resolução do problema em
82,5% das mulheres, bem como estes tumores benignos poderiam levar a uma
degeneração para malignos devido ao aumento de cAMP já que um consumo crónico
de cafeína leva a uma inibição de fosfodiesterases.
Estudos a nível mundial demonstraram não haver qualquer relação entre o
consumo de cafeína e o cancro da mama, bem como uma associação desta com o
aparecimento de tumores mamários benignos [14].
Quer a “American Medical Association’s Council on Scientific Affairs”, quer a
“National Cancer Institute” concordam em afirmar que não existe associação entre a
ingestão de cafeína e a incidência dos tumores mamários benignos.
39
Faculdade de Farmácia
8.4. Teratogenecidade e Reprodução
Será a cafeína um potencial teratogénio, isto é, estará demonstrado que a
cafeína produza uma alteração permanente no embrião ou feto humano, após
exposição intra-uterina a níveis que, usualmente, ocorram ou se consigam alcançar,
isto é o que se pretende responder nas próximas linhas.
O estudo levado a cabo por Nishimura e Nakai (1960), pretendia dar atenção
ao potencial desenvolvimento de efeitos causados pela administração intraperitoneal
de cafeína em doses de 250 mg/kg em ratos, no entanto, tratava-se de doses
extremamente elevadas, que, em condições normais nunca seriam possíveis de obter
pelo consumo de alimentos com cafeína.
Estudos epidemiológicos (Fedrick, 1974; Borlee et al, 1978) descrevem que
mulheres que consumam cafeína durante a gravidez estão mais sujeitas a
desenvolverem aborto espontâneo, mal formações fetais, bem como retardamento do
crescimento fetal e bebés de baixo peso à nascença. Os resultados indicaram que um
elevado consumo de cafeína, mais de 8 chávenas de café por dia, estava associado a
um incremento na frequência de mal formações congénitas, de 13% para 23%.
No entanto, é sempre complicado analisar os estudos epidemiológicos
isolados, nomeadamente, o risco de aborto, sem se ter em conta efeitos reprodutivos e
no desenvolvimento. Aliás estes estudos foram posteriormente considerados como
usando metodologias limitadas (Pieters, 1985; James e Pauli, 1985).
Dependendo do método de administração e das espécies, a dose máxima para
a qual não se observa qualquer efeito (NOEL), em roedores, é aproximadamente 30
mg/kg por dia, a NOEL teratogénica é 8,100 mg/kg por dia e a NOEL reprodutiva é
aproximadamente 80-120 mg/kg por dia [22].
Klebanoff et al (1999) concluíram que “o consumo moderado de cafeína é
pouco provável aumentar o risco de aborto espontâneo”. As mulheres grávidas ou
mesmo a pensar engravidar, que não fumem, não bebam álcool e que consumam
quantidades moderadas de cafeína (<5-6 mg/kg por dia) não aumentam o risco de
aborto nem diminuem a taxa de reprodução.
Christian e Brent (2001) [22], concluem que a cafeína é um químico que está
na longa lista de químicos e drogas que podem ter um potencial que provoque mal
formações fetais se usadas em excesso.
A “Organization of Teratology Information Services” (OTIS) refere que não
existem evidências que a cafeína provoque deficiências nos recém-nascidos humanos.
Toda esta controvérsia sobre a toxicidade fetal da cafeína surge porque foi
demonstrado in vitro que induz mutações cromossomais, mas nunca o foi
demonstrado in vivo. Os estudos em animais demonstraram teratogenecidade para
doses extremamente elevadas, mas não para doses fisiológicas ou doses
moderadamente tóxicas.
Martin e Bracken (1987), reportam que o uso de cafeína em grandes
quantidades estaria associada a uma diminuição de 105 g no peso do recém-nascido,
no entanto, o seu uso moderado não está associado ao nascimento de bebés com
baixo peso.
Fortier et al (1993) referem que existe um risco do nascimento de bebés com
baixo peso de 5,2% em consumidoras de grandes quantidades de cafeína (>300
mg/dia) e 1,3% em mulheres que não ingeriam cafeína, no entanto este 1,3% é um
valor abaixo da incidência verificada num grupo controlo.
Outros estudos não detectaram relação entre o peso do recém-nascido e o
consumo de cafeína (Larroque, 1993).
A relação entre consumo de cafeína e a alteração da fertilidade foi estudada
por Wilcox et al, (1988) em que 28% das mulheres que não conseguiram engravidar
até 3 meses após deixarem de tomar anti-conceptivos orais, ingeriam grandes
40
Faculdade de Farmácia
quantidades de cafeína, e que só 6% engravidaram ao tomar grandes quantidades de
cafeína.
Williams et al (1990) referem que mulheres que bebiam mais de 4 chávenas de
café por dia, tinham um tempo de concepção de 6.65 meses, comparado com 4,84
meses em mulheres que não consumiam café.
41
Faculdade de Farmácia
8.5. Efeitos Renais e Osteoporose
Existem dados referindo um aumento da excreção via urinária de minerais,
nomeadamente de cálcio, magnésio, sódio mas não potássio após 3h da ingestão de
bebidas contendo entre 150 a 300 mg de cafeína, bem como um aumento do volume
urinário, sendo sugerido um envolvimento das prostaglandinas no incremento da
concentração de cálcio na urina.
Existe uma relação entre o consumo de café por mulheres na pré-menopausa
manifestada pela diminuição do balanço do cálcio atribuído a perdas urinárias e
intestinais de cálcio. Pelo facto de ter sido demonstrado que a cafeína aumenta
ligeiramente a excreção de cálcio, foi sugerido que a sua ingestão seria um factor de
risco para a osteoporose, nomeadamente, em mulheres na menopausa.
No entanto, existem pesquisas que demonstram que a ingestão de cafeína não
representa um risco tão significativo na diminuição dos níveis de cálcio e consequente
aparecimento da osteoporose, particularmente em mulheres que consomem as
quantidades adequadas de cálcio. Em 1994 o National Institutes of Health [14]
concluiu que a cafeína não afectava, significativamente, a excreção ou absorção de
cálcio.
42
Faculdade de Farmácia
8.6. Efeitos Gastrointestinais
Está demonstrado que a administração de cafeína é um estimulante da
secreção de ácido e pepsina no suco gástrico. Um aumento significativo do volume e
da acidez do suco gástrico é verificado quer a administração de cafeína ocorra por via
oral ou intra-venosa. Como é sabido, o aumento de ácido e pepsina é observado no
agravamento das úlceras pépticas e, por isso, é recomendado evitar a cafeína nestas
situações.
43
Faculdade de Farmácia
8.7. Efeitos no Sistema Endócrino a Nível Cerebral
A administração intraperitoneal de cafeína em elevadas doses (100 mg/kg) em
ratos leva a uma depressão da secreção de tirotropina até 6h após administração bem
como da hormona do crescimento, havendo ainda um nítido aumento da concentração
plasmática de corticosterona. Ocorre, também, a diminuição das concentrações no
soro de 3,5,3-triiodotironina e tiroxina acompanhando a resposta da tirotropina.
44
Faculdade de Farmácia
8.8. Efeitos Cardiovasculares e Circulatórios
A cafeína, o café e as doenças cardiovasculares é outra área extensivamente
estudada.
Em 1986, um estudo tentou relacionar o consumo excessivo de café e as
doenças do coração. No entanto, os investigadores falharam no controlo de outros
factores significativos como as dietas e os hábitos tabágicos.
Investigadores da Universidade de Harvard [14] conduziram um estudo que
levou à conclusão que o consumo de cafeína não contribuía para um aumento
substancial do risco de doença coronária, sendo os principais indicadores a dieta rica
em gorduras, nomeadamente o colesterol e o tabaco.
O consumo de cafeína leva a um ligeiro aumento dos níveis das lipoproteínas
de alta densidade (HDL), o bom colesterol, para proteger e diminuir o risco de doenças
coronárias. No entanto um estudo de “Scottish Heart Health” refere não haver qualquer
relação entre o consumo de cafeína e o aumento do HDL ou diminuição do risco de
doença coronária [13].
Uma discussão alargada tem sugerido uma relação entre a cafeína e o
aumento da pressão sanguínea. No entanto, um grande número de estudos tem
demonstrado que o pequeno aumento temporário da pressão sanguínea, devido ao
consumo de cafeína, é menor que o provocado pelas actividades normais diárias.
A cafeína não causa hipertensão crónica ou incremento persistente da pressão
sanguínea. No entanto, alguns indivíduos sensíveis à cafeína podem experimentar um
ligeiro aumento da pressão sanguínea que, normalmente, não dura mais que algumas
horas. Indivíduos com elevada pressão sanguínea devem consultar o seu médico a fim
de se aconselharem sobre a ingestão de cafeína [14].
A abstenção de cafeína não influencia a ocorrência ou frequência de arritmias
bem como a excitabilidade ou severidade das arritmias ventriculares [13].
45
Faculdade de Farmácia
8.9. Ecotoxicologia
A água natural é importante para os ecosistemas, consumo humano, práticas
agrícolas e para actividades recreativas requerendo uma rigorosa protecção da sua
contaminação quer por xenobióticos quer por microorganismos patogénicos.
A poluição na água pode advir de diversas fontes, como a doméstica, a
industrial, ou a resultante de práticas agrícolas, sendo então necessários marcadores
apropriados tanto para detectar como para localizar as fontes de poluição da água.
Um marcador ideal deveria dar-nos uma resposta concreta da fonte bem como
permitir a quantificação da poluição. Os indicadores baseados em bactérias, como os
coliformes fecais, são tradicionalmente usados para monitorizar a contaminação das
águas naturais, mas a sua fiabilidade tem sido questionada devido quer ao seu
pequeno tempo de vida quer à sua limitação relativamente a fontes específicas.
Alternativamente, uma série de marcadores químicos têm sido sugeridos para avaliar
a poluição causada pela actividade doméstica.
Um potencial marcador químico para as águas residuais domésticas é a
cafeína, pois o homem é a única espécie que a consome, utiliza e a excreta de uma
forma regular. A cafeína tem sido detectada nas águas residuais, águas de superfície
e águas do solo em todo o mundo. No entanto, poucos estudos mostram uma relação
entre as concentrações de cafeína encontradas e o número populacional.
B. Ignaz et al (2003) [12] estudaram a cafeína como um marcador humano nas
águas residuais e a contaminação destas nas águas superficiais. As concentrações de
cafeína nos afluentes e efluentes das Estações de tratamento de águas residuais
(ETAR’s) da Suiça foram de 7-73 µg/L e de 0,03-9,5, µg/L respectivamente)
demonstrando uma eliminação eficiente de 81%-99%, devido primariamente a uma
degradação por microorganismos.
A cafeína possui portanto uma boa biodegradabilidade, verificando-se
concentrações menores que 1% algumas horas ou dias depois [6].
Existem também estudos que determinaram as concentrações de cafeína em
efluentes de ETAR’s: >100 µg/L nos EUA; 20-300 µg/L no Canadá e 34 µg/L na
Suécia [3].
As concentrações de cafeína nas águas residuais não tratadas reflectem não
só o consumo, metabolismo, e excreção de cafeína mas também a proveniente de
bebidas e alimentos eliminados directamente, bem como as grandes quantidades de
chá e café eliminados também directamente pelos cafés e restaurantes [3].
A média das quantidades de cafeína nas águas residuais tratadas foi de
0,06±0,03 mg pessoa-1 dia-1, valor este menor a 0,1%
quando comparada com a cafeína consumida, isto se se
tiver em conta que entre os mais de 20 metabolitos,
apenas entre 0,5% e 10% de cafeína é excretada
inalterada na urina. Assumindo um consumo de
sensivelmente 300 mg pessoa-1 dia-1, a quantidade de
cafeína nas afluentes das ETAR’s seria de
aproximadamente de 16 mg pessoa-1 dia-1, sugerido por
uma excreção colectiva de aproximadamente 5% [12].
Conclui-se que as ETAR’s são na generalidade
eficientes na eliminação da cafeína, no entanto, B. Ignaz
et al (2003) [12] verificam também a sua presença em
lagos e rios na Suiça em concentrações de 6 a 250 ng/L,
excepto em lagos de montanhas remotas (<2 ng/L). A
cafeína foi também encontrada nas águas superficiais do
Figura 8– Localização das
mar mediterrâneo (5m, 4 a 5 ng/L) mas não no mesmo
amostras
no
Oceano
local a uma profundidade maior (150 m, <2 ng/L) (ver
Mediterrâneo [12]
figura 8).
46
Faculdade de Farmácia
Legenda da Figura 8 [12]
Mediterranean Sea
Sampling date
Southern Spain, position May 26, 2001
A, 37º9’ N, 0º56’ W (5 m)
Position B, 36º21’ N, 3º47’ May 28, 2001
W (5 m)a
Position B, 36º21’ N, 3º47’ May 28, 2001
W (150 m)
a
– Primarily water from the Atlantic Ocean
b
– Limit of detection
Caffeine (ng/l)
5
4
<2b
Têm surgido nos últimos anos avanços significativos nos métodos de
quantificação, nomeadamente para a cafeína na ordem menor a 1µg/L em amostras
de água, no entanto estes métodos não são tão reprodutíveis em amostras ambientais
[3], o que pode levar a pensar até que ponto não estamos nós sujeitos ao contacto
com as mais diversas substâncias químicas.
A cafeína também já foi encontrada em níveis superiores a 1µg/L na água para
consumo humano, o que leva a concluir que os produtos farmacêuticos podem estar
presentes na água para beber, felizmente em menores concentrações que nas águas
superficiais [16].
A correlação entre as concentrações de cafeína nos lagos da Suiça e a
população, demonstram que a cafeína é um marcador químico antropológico
adequado para verificar a contaminação das águas superficiais pelas águas residuais
(ver figura 9 [12]). A cafeína é proveniente de uma fonte específica, águas residuais
domésticas e as concentrações nas águas superficiais são suficientemente elevadas
para a sua quantificação analítica, no entanto o seu uso como marcador químico está
limitado a áreas sem fontes naturais ou industriais de cafeína.
Figura 9 – Concentração de Cafeína [12]
47
Faculdade de Farmácia
9. O que dizem as Entidades
A cafeína é um dos ingredientes mais estudados pelas diversas associações
governamentais e não governamentais, sendo a droga mais adicionada nos alimentos.
Em 1958 a entidade responsável pelos alimentos e medicamentos dos Estados
Unidos da América “ Food and Drug Administration” (FDA) classificou a cafeína como
um composto GRAS, isto é, substância reconhecida geralmente como segura [13].
A FDA em 1987 não encontrou qualquer evidência que demonstrasse que o
normal consumo de cafeína produzisse qualquer risco para a saúde, tendo a “
American Medical Association”, a “ American Cancer Society, “National Academy of
Sciences e a “National Institutes of Health” efectuado declarações similares às da FDA
concordando que o consumo moderado de cafeína é seguro.
O consumo moderado e com bom senso é importante quando se ingerem
alimentos contendo cafeína. Considera-se um consumo moderado de cafeína cerca de
300 mg diários, o que equivale a cerca de duas chávenas de café mas, dependendo,
no entanto, dos alimentos e da sensibilidade individual.
As pessoas que têm problemas de saúde devem procurar falar com o seu
médico afim de se aconselharem relativamente ao consumo ou não de cafeína no seu
caso particular.
O “Center of Science in the Public Interest” (CSPI) defende que os
consumidores têm o direito a saber a quantidade de cafeína existente nos diversos
alimentos. Estes dados são muitos importantes para várias pessoas, especialmente
mulheres que estejam ou venham a estar grávidas e que queiram evitar ou limitar o
seu consumo. É referido ainda que os pais devem saber que quantidade de cafeína
têm os alimentos para poderem limitar o seu consumo por parte das crianças.
Legalmente a CSPI em 1970 interpelou a FDA para que esta emitisse um
parecer, que só apareceu em 1981,em que se avisava que, se possível, as mulheres
grávidas deviam evitar alimentos e medicamentos contendo cafeína ou então que a
consumissem com moderação. A FDA continua a manter esta informação como oficial.
Infelizmente, alguns alimentos não informam os seus níveis de cafeína,
dificultando, assim, a prática do aviso da FDA. A CSPI refere que, devido à grande
diversidade de produtos contendo cafeína, é impossível aos consumidores estimar a
quantidade de cafeína baseando-se nos nomes dos produtos ou nas informações
fornecidas.
Em todo este contexto a “American Medical Association” interpelou,
recentemente, a FDA para requerer a obrigatoriedade de se encontrar nos produtos as
quantidades de cafeína adicionadas e, sendo a cafeína um ingrediente adicionado aos
alimentos, deve ser incluída na respectiva lista dos ingredientes.
A CSPI entregou, recentemente uma petição à FDA para que esta estudasse
os efeitos da cafeína na saúde humana, afim de determinar até que ponto devem ser
emitidos avisos alarmantes ou não, tendo em conta as quantidades presentes nos
alimentos, para que assim se possa proteger as pessoas.
Situações mais específicas emitidas pelas respectivas entidades são referidas
ao longo dos textos, consoante os temas aí abordados.
A cafeína, apesar de estar incluída na lista elaborada pela FDA como sendo
um composto geralmente reconhecido como seguro é, no entanto, necessário que as
bebidas com cafeína obedeçam a determinados limites impostos, para terem os
requisitos que permitam a sua inclusão na lista das drogas geralmente reconhecidas
como seguras. Nessas bebidas o nível máximo admissível é de 0,02%, no entanto,
segundo a legislação dos Estados Unidos da América a cafeína não está considerada
como um aditivo em bebidas carbonatadas, uma vez que se parte geralmente de um
extracto de sementes da planta Cola que, praticamente, contém uma concentração de
cafeína que é o dobro da do café. Por este motivo, a tendência actual é que a cafeína
48
Faculdade de Farmácia
seja eliminada da GRAS. A agravar esta situação está o facto de que os maiores
consumidores deste tipo de bebida serem crianças ou jovens, que normalmente não
estão consciencializados para o risco que o consumo de cafeína representa.
Na União Europeia, é obrigatório ser assinalado nas embalagens a presença
de cafeína sempre que esta exceda os 150 mg por litro. Isto aplica-se à cafeína
proveniente de qualquer fonte, incluindo o guaraná que é frequentemente encontrado
em bebidas energéticas. A cafeína é, em alguns países, considerada um condimento e
não um ingrediente.
49
Faculdade de Farmácia
10. Descafeínado
Existem numerosos métodos para remover a cafeína das suas fontes naturais,
nomeadamente, com diclorometano, acetato de etilo, dióxido de carbono e água.
O diclorometano é um químico usado como solvente para extrair a cafeína,
uma vez que a dissolve selectivamente, sem dissolver os açúcares, peptídeos e
ingredientes do sabor. As moléculas de cafeína ligam-se às moléculas de
diclorometano sendo, posteriormente, separadas em banho ou vapor de água. No
entanto, pode-se usar dois métodos para processar a cafeína contida nos grãos de
café com diclorometano:
ƒ Método directo, em que a cafeína é removida directamente misturando-se
todos os constituintes com o diclorometano.
ƒ Método indirecto, baseado na solubilidade da cafeína na água em que se
misturam todos os constituintes na água. Muitos dos sabores e óleos
característicos são também extraídos; então a solução é tratada com o
diclorometano e, posteriormente, por reabsorção, os sabores e os óleos
retornam aos grãos de café.
O diclorometano extraía a cafeína sem mudar o sabor ou aroma do café, no
entanto, o diclorometano é tóxico e surgiram evidências de que era carcinogénico
tendo sido apenas usado até 1980 para descafeinar o café.
Interessa referir que o diclorometano, embora já não se use para descafeinar o
café com fins industriais, pode ainda ser usado com fins científicos para extrair a
cafeína das amostras a analisar [18].
O acetato de etilo foi então o substituto do diclorometano, sendo os produtos
descafeinados com este composto referidos como “descafeinados naturalmente” pois
o acetato de etilo é um composto
encontrado naturalmente em muitos frutos.
A cafeína, com o acetato de etilo era
extraída da mesma maneira como o
diclorometano. No entanto usou-se apenas
até ao início dos anos 90, pois só então se
descobriu que apresentava também alguma
toxicidade.
Foi, somente, a partir de 1990 que
um solvente não tóxico e mais natural
passou a ser usado: O dióxido de carbono.
A pressões e temperaturas elevadas (acima
de 72.8 atm e 304.2 K ) a densidade do gás
CO2 e do seu líquido é idêntica, e este
torna-se um fluído super crítico. O fluído
dissolve substâncias como um líquido,
principalmente substâncias orgânicas, como
a cafeína. O processo de extracção é
simples: as pequenas moléculas não
Figura 10 - Processo de Extração da
polares do CO2 supercrítico, sob alta
cafeína, usando CO2.
pressão, atraem as moléculas de cafeína,
dissolvendo cerca de 99% da cafeína
presente. (ver figura 10).
A extracção da cafeína com água é usada como uma extracção primária,
sendo um processo similar ao método indirecto usado no processamento com
diclorometano, mas sem uso de outros químicos. O processo baseia-se no contacto de
50
Faculdade de Farmácia
água quente com a substância, durante um certo período, sendo, posteriormente,
necessário proceder a uma filtração, com filtros de carbono, para remover a cafeína. A
água é, novamente, adicionada aos grãos de café para a reabsorção dos sabores e
óleos característicos.
No entanto, a cafeína não é completamente removida, qualquer que seja o
método usado mas, segundo os regulamentos federais dos Estados Unidos, a cafeína
não pode estar presente em quantidades superiores a 2,5% para o produto poder
denominar-se como sendo um produto descafeinado.
A maior parte da cafeína removida no processo é usada na produção de outros
produtos, principalmente em bebidas e na indústria farmacêutica. Na generalidade das
bebidas, uma pequena fracção, menos de 5% da cafeína presente é actualmente
proveniente dos bagos de cola, sendo a restante proveniente do processo de remoção
da cafeína mas, em certas bebidas com altas doses de cafeína esta é proveniente, na
sua totalidade, dos processos industriais.
51
Faculdade de Farmácia
11. Curiosidades
A lenda sobre a descoberta do café provém da Arábia. Conta-se que um
pastor, de nome Kaldi, observou que as suas cabras, depois de terem comido os
bagos de café, estavam com mais brio que o costume; pareciam mais activas e
contentes. Kaldi também quis provar os bagos dessa misteriosa planta e,
imediatamente, foi invadido por uma euforia e, nessa noite, dormiu menos que o
costume. Kaldi compartilhou a sua experiência com um dos seus vizinhos, um
fervoroso seguidor do Corão e este obteve os mesmos resultados que Kaldi tendo
recebido de Maomé o segredo para preparar o café a partir dos grãos secos.
Em todo o mundo mais de 120 mil toneladas de café são consumidas em cada
ano, sendo os Estados Unidos os maiores importadores de café a nível mundial (cerca
de 30%), onde mais de 80% dos adultos consome cafeína diariamente, numa taxa de
consumo diário de 2,6 chávenas por dia. Ainda nos Estados Unidos, a quantidade total
de cafeína ingerida é de 363,5 mg por dia, incluindo não apenas a cafeína do café
mas, também, todas as outras fontes desta substância.
A cafeína é uma droga presente na lista das substâncias proibidas pelo Comité
Olímpico Internacional (COI). Atletas que obtenham resultados positivos, ou seja, mais
de 12 µg/ml de cafeína na urina podem ser expulsos dos Jogos Olímpicos. Estes
níveis podem ser encontrados após a ingestão de cerca de 5 chávenas de café.
No entanto, o COI removeu a cafeína da lista das substâncias proibidas em
2004. Portanto, a cafeína saiu da nova lista de substâncias proibidas, podendo os
atletas consumir café ou colas que não são penalizados.
As pessoas que não consomem café, nunca ingerem grandes quantidades de
cafeína, acabam no entanto por ingerir cerca de 91 mg por dia, mesmo sem
consumirem café.
52
Faculdade de Farmácia
12. Bibliografia
[1] Ascherio, Alberto MD; Shumin M. Zhang, MD; Miguel A. Herna´n, MD; Ichiro Kawachi;
Graham A. Colditz; Frank E. Speizer; and Walter C. Willett. Prospective Study of Caffeine
Consumption and Risk of Parkinson’s Disease in Men and Women. In Annals of Neurology. Vol
50. 2001; 56-63
[2] Berthoul, Francois ; Goasduff, Thierry ; Dreano, Yvonne ; Ménez, Jean-Francois. Caffeine
Increases it’s own Metabolism Through Cytochrome P45O 1A Induction in Rats. In Life
Sciences, Vol. 57, No. 6,. 1995. 541-549
[3] Chen Zuliang; Pavelic Paul; Dillon Peter; Naidu Revenda. Determination of caffeine as a
tracer of sewage effluent in natural waters by on-line solid-phase extraction and liquid
chromatography with diode-array detection. In Water Research. 2002, 36, 4830-4838
[4] Chung, Woon-Gye; Roh, Hyung-Keun; Kim, Hwan-Mook; Cha, Young-Nam. Involvement of
CYP3A1, 2B1, and 2E1 in C-8 hydroxylation and CYP 1A2 and flavin-containing
monooxygenase in N-demethylation of caffeine: identified by using inducer treated rat liver
microsomes that are characterized with testosterone metabolic patterns. In Chemico-Biological
Interactions 113; 1998; 1–14
[5] Casarett & Doull’s. Toxicology- The basic Science of Poisons. Klaassan. 6ª Edition
[6] Daughton G. Christian; Jones-Lepp L. Tammy. In Pharmaceuticals and Personal Care
Products in the Environment, Scientific and Regulatory Issues. American Chemical Society.
200-203
[7] Dietrich AM, Mortensen ME. Presentation and management of an acute caffeine overdose.
In Pediatr Emerg Care; 6(4). 1990 Dec; 296-298.
[8] Eteng, M. U.; Eyong, E. U.; Akpanyung E.O., Agiang, M. A.; Aremu, C. Y.. Recent advances
in caffeine and theobromine toxicities:a review. In Plant Foods for Human Nutrition. 51; 1997.
231–243
[9] Fernández, M.J.; López, A.;Santa-Maria, A.; Apoptosis Induced by Different Doses of
Caffeine on Chinese Hamster Ovary Cells; In Journal of Applied Toxicology. 23; 2003; 221-224
[10] Fisone G, Borgkvist A, Usiello A.. Caffeine as a psychomotor stimulant: mechanism of
action. In Cell Mol Life Sci. 61; 2004 Apr; 857-872
[11] Holmgren, Per; Nordén-Pettersson, Lotta; Ahlner, Johan. Caffeine fatalities—four case
reports. In Forensic Science International, 139. 2004. 71–73
[12] Ignaz J. Buerge; Thomas Poiger; Markus D. Muller; Hans-Rudolf Buser. Caffeine, na
Anthropogenic Marker for Wastewater Contamination of Surface Waters. In Environmental
Science & Technology. 2003, 37, 691-700
[13] International Food Information Council Foundation (IFIC); Caffeine & Health: Clarifying the
controversies
[14] International Food Information Council Foundation (IFIC); Everything you need to know
about... Caffeine
[15] Klara Miller, Edited by; Toxicological Aspects of Food; Elsevier Applied Science; 373-411
[16] Kummerer Klaus. In Pharmaceuticals in the environment. Springer. 164-179
53
Faculdade de Farmácia
[17] Liguori A, Robinson JH.. Caffeine antagonism of alcohol-induced driving impairment. In
Drug Alcohol Depend; 63. 2001 Jul.. 123-129.
[18] Madison BL, Kozarek WJ, Damo CP.. High-pressure liquid chromatography of caffeine in
coffee. In Assoc Off Anal Chem. 59. 1976 Nov; 1258-61.
[19] Mandel, H.G.. Update on caffeine concumption, disposition and action. In Food and
Chemical Toxicology. 2002. 1231-1234
[20] Martindale; The complete Drug Reference; Thirty-second Edition; Edited by Kathleen
Parfitt; 749-751
[21] Mikkelsen EJ.. Caffeine and schizophrenia. In Journal of Clinical Psychiatry; 39. 1978 Sep;
732-736
[22] Milred S. Christian, Robert L. Brent. Teratogen Update: Evaluation of the Reproductive and
Developmental Risks of Caffeine. In TERATOLOGY; 64. 2001; 51–78
[23] Nowell, Susan; Sweeney, Carol; Hammons, George; Kadlubar, Fred F.; Lang, Nicholas P..
CYP2A6 Activity Determined by Caffeine Phenotyping: Association with Colorectal Cancer Risk.
In Cancer Epidemiology, Biomarkers & Prevention.Vol. 11; April 2002. 377–383.
[24] Paluska SA.. Caffeine and exercise. In Curr Sports Med Rep. 2003 Aug; 213-219.
[25] Portas CM, Rees G, Howseman AM, Josephs O, Turner R, Frith CD. A specific role for the
thalamus in mediating the interaction of attention and arousal in humans. In Journal of
Neuroscience; 18. 1998 Nov. 8979-8989.
[26] Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M.. Farmacologia; Guanabara Koogan; 4ª Edição
[27] Schwarzchild, Michael A.; Xu K; Oztas E; Petzer JP; Castagnoli K; Castagnoli N Jr; Chen
JF. Neuroprotection by caffeine and more specific A2A receptor antagonists in animal models of
Parkinson's disease. In Neurology, 61 (11 Suppl 6). 2003 Dec. S55-61.
[28] Smith, A.. Effects of caffeine on human behavior. In Food and Chemical Toxicology. 2002,
40, 1243-1255
[29] The Merck Index; Thirteenh Edition; pag 275
http://cerhr.niehs.nih.gov/
http://www.nsda.com/
http://www.ific.org/
http://www.cspinet.org/
http://www.cspinet.org/new/caffeine.htm
http://www.caffeinedependence.org/
http://www.erowid.org/chemicals/caffeine/caffeine.shtml
http://www.infarmed.pt
54
Faculdade de Farmácia
13. Contactos
Faculdade de Farmácia da Universidade do Porto
Rua Aníbal Cunha, 164
4050-047 Porto
tel: 22078900
[email protected]
www.ff.up.pt
Professor da disciplina:
Prof. Doutor Fernando Remião
Email: [email protected]
Serviço de Toxicologia
tel: 222 078 908
Trabalho realizado pelos alunos do 5º ano:
Ana Isabel Sousa Montenegro Soares – [email protected]
Bruno Miguel Reis Fonseca – [email protected]
55