Pesquisa Clínica
Estudos de intervenção
Mario Cezar Pires
Complexo Hospitalar Padre Bento de Guarulhos
Hospital do Servidor Publico Estadual
Faculdade de Medicina da UNICID
Importância dos estudos clínicos:
Observacional
Revisão sistemática
Meta análise
Replicação de estudos randomizados controlados
Randomizados controlados duplo cego
Cohort
Caso/controle
Estudos ecológicos
Relato de casos
Intuição ou crenças
Delineamento do ensaio clínico
Configuração do estudo clínico
 Definição de variáveis
 Tipos de controle
 Uniformidade dos grupos
 Processo de mascaramento.

Fases do estudo clínico
1) Escolher a pergunta da pesquisa
2) Desenvolver o protocolo do estudo
3) Testar o protocolo: críticas, projetos piloto
4) Condução do estudo: manutenção do cego, etc
5) Análise dos dados: freqüentistas vs Bayesianos
6) Interpretação
1. Escolher a pergunta da pesquisa
Que tipo de pesquisa vamos fazer?
Ciências básicas (ex: mecanismos de
patogênese / tratamento)
 Clínico / estudo randomizado?
 Epidemiológico / Saúde pública
 Educação médica
 Controle ou garantia de qualidade

A pergunta de pesquisa
 Parte
difícil e fundamental do estudo:
 Tem
sentido?
 Pode ser respondida?
 Pode ser respondida pelo pesquisador?
 Deve ser respondida?
 Deve ser respondida pelo pesquisador?
A pergunta
 Intervenção?
 Que
e por quanto tempo?
 Participantes?
 Quantos participantes?
 Como podemos maximizar o benefício
mantendo o risco em mínimo?
A pergunta (primária) de pesquisa

Foco em uma pergunta somente.


Ingredientes básicos



Importante acertar a pergunta
Ciência (leituras em revistas especializadas)
Experiência em pesquisa clínica
A pergunta do estudo deve ser “PINER”


“PINER”: Prática, Interessante, Nova, Ética, Relevante
Clareza em:
 Quem vai ser estudado ou tratado
 O que estamos estudando
 Como a variável resultado vai ser avaliada
 Considerar a direção do efeito previsto
 A hipótese
Critério “PINER” do estudo

Prático






Número adequado de
participantes:
Recrutamento / modificar o
protocolo
Equipe de trabalho
Possibilidade financeira
Administração e controle
(piloto)
Interessante



Pesquisador
Indústria
Ciência

Nova




Ético


Confirma ou rejeita resultados
prévios
Estende resultados prévios
Vai produzir novos resultados
Regras de Ética internacionais
Relevante



Conhecimento científico
Pacientes
Futuro
Referência: Hulley SB, Cummungs SR, Browner WS, Grady D, Hearst N, Newman TB.
•Designing Clinical pesquisa, 2nd Edição. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, 2001
Perguntas secundárias da pesquisa

Uso eficiente dos serviços


Cuidado
Definição das perguntas
Medições secundárias
 Subgrupos de participantes
 Estudar mecanismos

A resposta







Variável de resposta e sua medida
Definição da intervenção
Desenho do estudo
Estimar o tamanho da amostra
Controle dos participantes
Monitorar
Análise de dados
Estudos de Fase I:

Objetivos



Identificação de toxicidades
Determinação da dose para a Fase II
Definições das doses


Dose Máxima Tolerável :a mais alta concentração que poder ser
tolerada com um nível aceitável de controle clínico
Dose limitante de toxicidade: evento adverso é identificado,
o que evita o aumento da dose, ou um evento adverso
associado com a droga que está sendo testada
Estudos Fase I: Medidas
Graus de gravidade:
1
Suave
2
Moderada
3
Grave
4
Perigo de vida
5
Fatal
}
Dose limitante de toxicidade
(DTL)
Estudos clínicos Fase II

Objetivo primário


Objetivo secundário


Determinar ou confirmar segurança com alto grau
de confiança
Tratamento


Determinar se há suficiente evidência de eficácia
Único
Controles

Históricos
Estudos fase III

Número maior de sujeitos da pesquisa

Determinar eficácia e segurança em portadores
da doença.
Organização






I. Introdução
II. Estudos randomizados completos
III. Perspectivas históricas
IV. Matérias éticas, regulatórias e legais
V. Desenvolvimento de protocolos
VI. Condução do protocolo
I.
Introdução.
O que é o protocolo?


Protocolo é essencialmente…. Um plano escrito do
estudo
International Conference on Harmonization of
Technical Requirements for Registration of
Pharmaceuticals for Human Use ICH GCP 1.49


–Um documento que descreve o(s) objetivo (s), projeto,
metodologia, considerações estatísticas e organização de uma
tentativa.
– Toda pesquisa deveria ser conduzida de acordo
com o protocolo escrito, claro, completo e consistente.
Definição do protocolo
Por que o protocolo claro, compreensivo e
consistente é tão importante para a pesquisa ?
1. Justificação: justifica a pesquisa
2. Avaliação: base para revisão da pesquisa
3. Especificação: base para acordo
4. Projeto: base para planejamento e implementação
I. Introdução.
Definição do protocolo
1. Justificação

Toda pesquisa requer justificação.

O protocolo é testemunha de que os
investigadores têm suficiente base de achados,
qualidade científica e propriedade ética para a
pesquisa.
I. Introducção.
Protocolo
1. Justificação


Antes do início do estudo, os riscos
possíveis e inconveniências devem ser
pesados perante o benefício esperado para o
indivíduo e sociedade. A pesquisa deve ser
iniciada apenas se os benefícios justificam
os riscos.
As implicações clínicas e não clínicas
devem ser adequadas para suportar a
proposta da pesquisa clínica.
I. Introducção.
Protocolo
2: Avaliação


Toda pesquisa requer revisão por órgãos externos e
internos.
O protocolo fornece as bases para a revisão.
Quem gostaria de rever o protocolo ?
Partes do protocolo
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Página título
Organização e investigadores do estudo
Página de assinaturas
Sinopse
Tabela de conteúdos
Lista de abreviaturas
Glossário dos termos
Introdução e bases
OBJETIVOS
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
Desenho do estudo
População do estudo e sujeitos
Tratamento do estudo
Avaliação da eficácia
Avaliação da segurança e eventos adversos
Dados financeiros
Condução do estudo
Controle dos dados
Métodos estatísticos
Dados éticos e regulatórios
Matérias administrativas
Referências
Apêndice
Desenvolvimento do
protocolo
1. Página título
 protocolo
 Autor
 Dados do protocolo
2. INVESTIGADORES & ORGANIZAÇÃO
 Principal e co-investigadores
 Patrocinador e organização da pesquisa
 Centros de referência, comitês, etc.
Desenvolvimento do protocolo
3. Página de assinaturas
4. Sinópse
5. Tabela de conteúdos
6. Lista de abreviaturas
7. Glossário dos termos
Desenvolvimento do protocolo
8. INTRODUÇÃO e BASES
Revisão da literatura
 Razões e motivações que justificam a proposta
da pesquisa
 Fazer referência a brochura do investigador
para detalhes.

Desenvolvimento do protocolo
9. OBJETIVOS
A. questão primária: a principal pergunta que os
investigadores estão interessados.
B. questões secundárias ou subsidiárias:


Relacionar pontos subsidários.
Relacionar hipóteses para o subgrupo, por exemplo,
outras repercussões de partes do estudo.
C. questões auxiliares: aquelas não atribuídas
diretamente ao estudo, mas que são de interesse,
por exemplo, história natural da doença, fatores de
risco, grupo controle, etc.
Desenvolvimento do protocolo
10. Desenho do estudo

Desenho do estudo, sujeitos da pesquisa,
duração

Diagrama esquemático do desenho do estudo.
Grupo Rx
Grupo controle
Desenvolvimento do protocolo
11. POPULAÇÃO DO ESTUDO E
SUJEITOS DA PESQUISA
 Critérios
de inclusão
 Critérios de exclusão
 Retirada e abandono de sujeitos
 Falhas de seleção.
Desenvolvimento do protocolo
12. Tratamentos
Droga ou método
 Dose e regime de administração
 Medicações/tratamentos concomitantes
 Controle do tratamento/remissão
 Cego e emergência (abrir o cego)
 Avaliação da aderência
 Quando considerar cura/parada do tratamento.

Desenvolvimento do protocolo
13. Avaliação da eficácia – especificar
parâmetros:
“end point” primário- tratamento atinge objetivo
Secundário(s): medidas de eficácia relacionadas a
tratamentos de suporte
Variáveis de avaliação global: segurança geral,
efeitos do tratamento e utilidade; críticas.
Variáveis suplentes: preditores de benefício clínico
Desenvolvimento do protocolo
14. Avaliação da segurança e eventos adversos
Relato e registro de eventos adversos
 Avaliar gravidade e causalidade
 Seguimento e resultado final
 Eventos adversos sérios
 Tratamento do evento adverso
 Superdosagem e gestação
 Quebra do cego.

Desenvolvimento do protocolo
15. Aspectos econômicos
16. Condução do estudo
 Procedimentos
do estudo e planilha
 Descrição detalhada das fases e
visitas
 Coletas de material e análises.
Planilha
Screenin
g
Baseline
PCI
In
hospital
Follow
up
Follow
up
Visit
1
2
3
3
4
5
6
Timeline (month)
-4
-1
0
12-24
hrs
1
3
6
X
X
X**
X**
X**
ECG
X
X
X**
X**
X**
Efficacy assessment
X
X
X
X
X
QCA
X
X**
X**
X**
X
Report AE e SAE
X
X
X
X
X
X
X
X
Procedures
Check eligibility
X
Screening
X*
Written informed consent
X
Medical History
X
Vital sign
X
Blood sample for Hematology
(10 ml)
Blood sample for Chemistry
X
X
Randomization to treatment
X
Blood sample
Complete CRF
Final
visit
X
X
X
Desenvolvimento do protocolo
18. Métodos estatísticos
 Tamanho
da amostra e poder
 Métodos
 “end
points”
 Análises
 Final.
Desenvolvimento do protocolo
19. Considerações éticas e regulatórias
Conselhos revisores institucionais / Comitês de
Ética em Pesquisa / CONEP
 Condução ética do estudo
 Consentimento
 Medidas de proteção ao sujeito da pesquisa /
seguros
 GCP.

Desenvolvimento do protocolo
20. Matérias administrativas, documentação, guarda,
formulários, término do estudo, política de
publicação ou divulgação.
21. Referências.
Desenvolvimento do protocolo
22. APÊNDICE
COMO ESTRUTURAR UM
CENTRO DE PESQUISA
CLÍNICA
Mario Cezar Pires
FORMAÇÃO
 Equipe
multidisciplinar
 Estrutura física
 Apoio Institucional
 Disponibilidade de tempo
 Comitê de Ética em Pesquisa
INVESTIGADORES
 Qualificação
acadêmica
 Treinamento
 Experiência
 Curriculum
atualizado
Equipe

Multidisciplinar e adequada ao estudo

Médicos
Psicólogos
Assistentes sociais
Secretária
Enfermeiros
Auxiliares
Fisioterapeutas
Administrativos
Outros.








Coordenador local “site manager”
Fundamental
 Organização
 Arquivo
 Contato com doentes
 Recrutamento
 Relação com os pesquisadores.

INVESTIGADORES






Familiarização com produto sob investigação
Acesso a todas as informações do estudo
Reunião prévia com patrocinadores ou agência
financiadora
Reuniões com toda a equipe
Envolvimento da equipe
Atribuição de funções – responsabilidades.
Centro de Pesquisas
Capacidade de recrutamento
 Disponibilidade de tempo da equipe
 Número adequado de funcionários
envolvidos no estudo
 Instalações adequadas
 Relação Centro X número de estudos.

Estrutura física




Salas adequadas e destinadas à pesquisa
Salas específicas para o estudo – sala climatizada,
imunofluorescência, testes específicos,
ergometria, leito-dia, etc.
Conforto para os sujeitos da pesquisa
Comunicação com os sujeitos da pesquisa.
Centro de pesquisa








Salas de repouso
Conforto para funcionários
Alimentação para sujeitos da pesquisa
Salas de espera
Salas para crianças dependendo do projeto
Segurança
Equipamentos de emergência
Retaguarda hospitalar (local ou em convênio)
Centro de pesquisa
 Monitores
 Salas
apropriadas
 Acesso às informações da ficha clínica e
prontuários
 Comunicação com investigadores
ESTRUTURA

Variável de acordo com a pesquisa

Novos equipamentos

Novos funcionários

Outros espaços.
LABORATÓRIO

Central – exames gerais

Exames específicos do estudo – no local ou
terceirizado

PADRONIZAÇÃO.
Coleta

Sempre que possível no Centro

Sala adequada

Na impossibilidade – treinamento adequado,
padronizado, de preferência com os
investigadores.
MEDICAÇÕES
 Local
adequado para armazenamento
 Segurança
 Temperatura e umidade
 Acesso
 Identificação
 Responsáveis.
MEDICAÇÕES
 Refrigeração
 Climatização
em certos casos
 Gerador de energia elétrica.
Embalagens vazias
 Local
adequado
 Segurança
 Acesso
 Peso
 Identificação.
DOCUMENTOS



Prontuário – disponível aos monitores e
auditores
Informações claras e completas
Fichas clínicas
Local adequado
 Segurança
 Acesso fácil
 Completas
 Arquivadas pelo tempo adequado.

Comitê de Ética







Dentro da Instituição
Em outra Instituição
Ágil
Reuniões mensais
Multiprofissional
Boa relação com os investigadores
Isenção.
Financiamento






Garantido no início do estudo
Previsão completa de gastos
Alimentação e transporte
Fontes : laboratório patrocinador ou agências de
fomento
Financiamento próprio
Bolsas de estudo.
Fontes de financiamento

Exemplos
FAPESP (www.fapesp.br)
 CAPES (www.capes.gov.br)
 CNPq (www.cnpq.gov.br)
 Fundação Paulista contra Hanseníase
(www.fundacaohanseniase.org)
 SOBECCAN (www.sobeccan.org.br)
 SBCANCER (www.sbcancer.org.br)
 Outros.
