R. Periodontia - Março 2008 - Volume 18 - Número 01
INFLUÊNCIA DO USO DE DOSE SUBANTIMICROBIANA DE
DOXICICLINA OU IBUPROFENO NA PERDA ÓSSEA
ALVEOLAR EM PERIODONTITE INDUZIDA EM RATAS
The influence of the use of low dose of Doxycycline or Ibuprofen on the alveolar bone loss in
induced periodontitis in rats
Fernandes JB1, Tanaka JLO2, Lemos FL3, Santos CCG3, Ricardo LH4
RESUMO
O avanço no conhecimento sobre a patogenia da doença periodontal tem motivado estudos sobre a modulação dos eventos histopatológicos por meio de medicações
antiinflamatórias. O objetivo deste estudo foi avaliar a influência do tratamento com doses subantimicrobianas de
doxiciclina (DSD), ou com ibuprofeno, sobre a perda óssea
decorrente da periodontite induzida. Foram utilizadas 20
ratas (Wistar) divididas em quatro grupos (n=5): GC, controle; GL, com ligadura; GDSD com ligadura e tratado com
0,14 mg de doxiciclina; GI com ligadura e tratados com
0,42 mg de ibuprofeno. Após 28 dias os animais foram sacrificados e as hemimandíbulas esquerdas dissecadas e radiografadas em raios X digital e avaliadas quanto ao
percentual remanescente de suporte ósseo periodontal
(SOP). Em seguida fotografadas e analisadas em lupa
estereoscópica para avaliação da distância entre junção
cemento-esmalte e crista óssea alveolar (JCE-CO). As imagens foram avaliadas no programa Image Tool for Windows
Versão 3.0 (UTHSCSA) e os dados submetidos à análise de
variância (ANOVA, Tukey) em nível de 5%. Os valores médios de SOP (%) mostraram que GL (39,13 ± 11,55) foi
estatisticamente menor que GC (58,09 ± 3,18) (p=0,001).
GDSD (48,65 ± 4,98) e GI (48,54 ± 4,94) não apresentaram diferença estatística entre si e com os demais grupos.
Quanto à distância JCE-CO (mm), observou-se que GC
(0,75 ± 0,06) foi estatisticamente menor que GDSD (1,04
± 0,10) e GL (1,05 ±0,27) e não apresentou diferença em
relação à GI (0,89 ±0,06). Baseado nestes resultados podese concluir que a utilização de doxiciclina ou ibuprofeno
não reduziu a perda óssea alveolar decorrente da
periodontite induzida em ratas.
UNITERMOS: Doxiciclina. Ibuprofeno. Periodontite.
Perda Óssea Alveolar. Ratos. R Periodontia 2008; 18:78-84.
1
Mestre em Periodontia, pela UNITAU
Doutorando em Radiologia Odontológica pela UNESP
3
Graduandos do Departamento de Odontologia da UNITAU
4
Pesquisadora Visitante Doutora do Programa de Mestrado em Periodontia da UNITAU
2
Recebimento: 12/09/07 - Correção: 18/01/08 - Aceite: 28/02/08
INTRODUÇÃO
A doença periodontal é uma alteração patológica, causada por infecção microbiana que envolve
os tecidos periodontais, tendo, como conseqüência,
a degradação do colágeno tecidual, levando à perda de inserção conjuntiva dos ligamentos
periodontais e à reabsorção óssea. A resposta do
hospedeiro diante da infecção leva à alterações
teciduais, resultando na formação de bolsas
periodontais, representadas pela migração do epitélio
no sentido apical dos dentes, formando um espaço
entre a superfície radicular e o tecido gengival (PAGE
& SCHROEDER 1982).
Existem muitos paradigmas sobre a biologia das
periodontites e o que se sabe é que, níveis elevados
de mediadores pró-inflamatórios originados no hospedeiro, como citocinas, prostaglandinas (PGE2) e
leucotrienos B4 (LTB4) estão sempre presentes no sulco gengival em sítios caracterizados como
periodontalmente doentes (PAGE 1991). Além disso, esses mediadores inflamatórios têm sido relatados na literatura como implicados não apenas na
etiologia, mas também como responsáveis pela perpetuação da destruição do tecido ósseo que caracteriza a periodontite crônica (HEASMAN et al1993;
PAGE 1991). PGE2, (tromboxano B2) TxB2 e LTB4 têm
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sido encontrados em níveis mais elevados no fluido gengival
de indivíduos com periodontite (OFFENBACHER et al 1984;
1989; PAGE 1991). Estudos têm demonstrado que a concentração da microbiota e de mediadores inflamatórios no
GCF de primatas aumenta em conformidade com a evolução da doença (EBERSOLE et al 2000).
As metaloproteinases da matriz extracelular (MMP) são
enzimas secretadas ou liberadas por uma variedade de células do hospedeiro como leucócitos, macrófagos, células ósseas e fibroblastos, que atuam em pH neutro utilizando vários constituintes da matriz extracelular como seus substratos
e que necessitam de íons metálicos para a sua ativação no
meio extracelular (GOLUB et al (1990). SHIBUTANI et al (1997)
induziram periodontite por ligaduras em cães e avaliaram os
osteoclastos e a degradação da matriz extracelular e observaram que a perda de inserção dos ligamentos se manifesta
primeiramente na vertente alveolar, em conseqüência da
perda óssea e posteriormente na superfície dental. O papel
da MMP nos processos fisiológicos e patológicos tem sido
discutido na literatura referente não só à doença periodontal
como também a algumas doenças sistêmicas. Pesquisas na
busca do conhecimento de mecanismos com capacidade
de modulação da resposta do hospedeiro têm sido realizadas investigando tanto inibidores teciduais como inibidores
sintéticos desta enzima. POZO et al (2005) observaram a
correlação entre as MMP e um inibidor tecidual das MMP
(TIMP) no FCG utilizando a biologia molecular e verificaram
que o aumento dessas enzimas era compatível com a severidade da doença. Dentre os inibidores sintéticos, as
tetraciclinas têm sido utilizadas não só por sua atuação na
inibição das MMP como também por sua ação sobre
osteoclastos, gerando assim conseqüente inibição da destruição do tecido ósseo decorrente da doença periodontal.
A doxiciclina era inicialmente indicada como antibiótico de
largo espectro para uma variedade de doenças, inclusive
doenças periodontais. Porém, quando administrada em dose
subantimicrobiana, tem mostrado ausência de ação
antimicrobiana sem ocorrência de microrganismos resistentes (WALKER et al (2000).
Dentre as propriedades não antimicrobianas da
doxiciclina podemos citar a inibição da atividade da enzima
colagenase, diminuição da reabsorção óssea e a promoção
da adesão de fibroblastos à superfície radicular dos dentes
(TJADERHANE et al 2007). A propriedade antiinflamatória
das tetraciclinas é caracterizada pela ação anticolagenolítica
representada pela ação inibitória sobre a MMP. GREVSTAD
& BOE (1995) verificaram que o uso de DSD em ratos reduziu a diferenciação e o número de osteoclastos nos eventos
pós-cirúrgicos. METZGER et al (2008) verificaram que o uso
de DSD de forma sistêmica em ratos reduzia a reabsorção
óssea. CROUT et al (1996) verificaram que o uso sistêmico
deste medicamento em humanos pode ser útil como adjunto à terapia de instrumentação. KARIMBUX et al (1998) verificaram em ratos tratatos com DSD e CMT-1 apresentavam
redução na destruição tecidual nos tecidos periodontais.
BEZERRA et al (2002) observaram que a terapia com DSD
inibiu a perda óssea, diminui o número de células
mononucleares e osteoclastos, preservando o cemento e o
osso alveolar em periodontite induzida em ratos.
Os AINES são conhecidos por interferir no metabolismo
do ácido aracdônico, atuando na cadeia ciclooxigenase,
promovendo inibição dos mediadores inflamatórios dentre
eles a PGE2 e os leucotrienos (HEASMAN et al 1993; (TAIYEB
& WAITE 1993). Entre estes fármacos, o ibuprofeno tem sido
relatado como inibidor da produção desses mediadores, em
especial das prostaglandinas (TAIYEB & WAITE 1993),
reduzindo os sinais da inflamação e da perda óssea alveolar
(HEASMAN et al 1993). A utilização dos AINES no
tratamento da gengivite e na periodontite crônica em
humanos já apresentou benefícios adicionais na melhora dos
parâmetros clínicos periodontais (HEASMAN &
SEYMOUR,1989; TAIYEB & WAITE, 1993). HOLZHAUSEN
et al (2005) observaram que ratos com periodontite induzida
por ligaduras e tratados por via oral com o eritrocoxib,
inibidor seletivo para a cox-2, apresentavam redução na
perda óssea alveolar. SEKINO et al (2005) investigaram o uso
de ibuprofeno em humanos avaliando a composição do
biofilme e verificaram que o uso sistêmico desse fármaco
apresentou efeito na gengivite sem interferência na
formação do biofilme. Baseadas no conhecimento da
atividade desses mediadores pró-inflamatórios, inúmeras
pesquisas têm sido realizadas buscando esclarecer os
diversos mecanismos que envolvem o processo
inflamatório no periodonto. Desta forma, estas
terapias buscam controlar a produção de MMP, os
produtos do ácido aracdônico e o metabolismo do
tecido ósseo. O objetivo deste estudo foi verificar a
influência do uso de DSD ou de ibuprofeno na
modulação da perda óssea decorrente da periodontite
induzida em ratas.
MATERIAL E MÉTODO
Vinte ratas albinas (Rattus novergicus), Wistar, com dez
semanas de idade e pesando em torno de 250 g foram utilizadas neste estudo. Os animais foram divididos em quatro
grupos: GC, sem ligadura e sem tratamento; GL, com liga79
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Figura 2. Mensuração da distância JCE – CO. JCE, junção cemento esmalte; CO, crista óssea
alveolar.
Figura 1. Mensuração do suporte ósseo alveolar (SOP)= BC x 100/ AC. A, ápice da raiz distal, B;
crista óssea; C, cúspide distal. Klausen et al 1989.
dura e sem tratamento; GDSD, com ligadura e medicados
com 0,014 mg de cloridrato de doxiciclina contidos em solução aquosa com concentração de 0,7 mg/ml (0,056 mg/kg
de peso do animal); GI, com ligadura e tratados com 0,042
mg de ibuprofeno contidos em solução aquosa com concentração de 0,21 mg/ml (0,168 mg/kg de peso do animal).
Os medicamentos utilizados foram preparados pela Vivência
Farmácia de Manipulação. Todos os procedimentos para este
trabalho foram realizados em conformidade com os princípios éticos para experimentação animal, adotados pelo Colégio de Experimentação Animal (COBEA) e foram submetidos ao Comitê de Ética em Pesquisa Animal da Universidade
de Taubaté (Protocolo CEEA/ UNITAU nº. 012/2005). Para os
procedimentos de indução da doença periodontal, os animais foram anestesiados com solução composta de cloridrato
de ketamina (Dopalen, Vertbrands, Jacareí, SP, Brasil) como
anestésico geral associado ao relaxante muscular cloridarato
de Xilazina (Anasedan, Vertbrands, Jacareí, SP, Brasil), na proporção de 1:0,5 ml utilizando 0,1 ml para cada 100 g de
peso do animal RICARDO (2002). Foi instalado um fio de
linha de algodão (Linhas-Corrente, São Paulo, SP, Brasil) ao
redor dos primeiros molares inferiores que permaneceu por
28 dias. Durante o período de indução, os animais passaram por uma verificação semanal da estabilidade da ligadura
dentro do sulco gengival considerando que a verificação de
perda da ligadura determinava a exclusão do animal.
Concomitantemente, os animais tratados com medicamento recebiam doses diárias de 0,2 ml dos respectivos medicamentos por via oral. Após 28 dias da indução, os animais
foram sacrificados e as hemimandíbulas esquerdas foram
removidas e fixadas em formol a 10% por 48 horas. Os espécimes foram radiografados em raios X digital (Gendex, Des
Plaine, IL, USA) e as imagens avaliadas por meio do sistema
computadorizado RVG( RadioVisioGraphy-Trofhy
Radiology). O sensor foi exposto a 65 KV e 7 µìA por 0,08 s,
com distância fonte-sensor de 30 cm. As imagens foram avaliadas no programa, Image Tool for Windows v. 3.0
(UTHSCSA). Foram fixados pontos para mensuração do suporte ósseo horizontal, posicionados na porção mais
coronária da cúspide distal (C), na crista óssea ou crista do
defeito ósseo (B) e no ápice radicular (A). As distâncias entre
estes referenciais foram equacionadas para mensuração do
percentual de suporte ósseo periodontal considerando a
proporção do segmento B-C em relação ao segmento A-C
descrito por KLAUSEN et al (1989) (figura1) Após dissecação,
as peças foram coradas com violeta de genciana a 1%, para
delimitar a junção esmalte-cemento em cada dente. A distância entre a crista óssea e a junção cemento-esmalte foi
realizada no centro da face vestibular das raízes mesial, mediana e distal do 1º MI e nas raízes mesial e distal do 2º e 3º
molares do mesmo hemiarco (figura 2). As imagens foram
obtidas com uso de máquina digital (Cyber Shot, Sony)
acoplada a uma lupa esteroscópica (Leica) com aumento de
16 vezes. As avaliações foram realizadas em um software de
leitura de imagens, Image Tool for Windows, versão 3.0
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Figura 4. Valores médios de distância JCE-CO (mm) por grupo experimental. *Letras iguais
representam ausência de diferença estatística significativa
Figura 3. Valores médios de SOP (%) por grupo experimental. *Letras iguais representam
ausência de diferença estatística significativa
(UTHSCSA). Ambas as análises foram realizadas com as imagens codificadas para o cegamento do examinador.
Os dados encontrados foram submetidos à análise de
variância (ANOVA). As diferenças estatísticas observadas foram submetidas ao teste de comparação múltipla de Tukey,
ao nível de significância de 5%.
RESULTADOS
Após a avaliação do suporte ósseo periodontal (SOP) para
os diferentes grupos os resultados apresentaram valores
médios que foram convertidos em dados percentuais, submetidos à análise de variância e apresentaram diferença estatística significativa (p=0,001). Na constituição dos grupos
homogêneos, após a comparação múltipla de Tukey, os resultados apresentaram diferença estatística entre os grupos
GC e GL (p=0,001) e, GC e Gl (p=0,046) (figura 3). Na comparação entre os valores médios para a distância JCE-CO,
observou-se diferença entre os grupos (p=0,021) e que GC
foi estatisticamente menor que GL (p=0,033) e que GDSD
(p=0,037) (figura 4).
DISCUSSÃO
A proposta desse trabalho foi verificar a influência do
uso de dose subantimicrobiana de doxiciclina e do
antiinflamatório não esteroidal, ibuprofeno, sobre a perda
óssea alveolar em periodontite induzida em ratas. O suporte ósseo alveolar bem como a distância entre a crista óssea e
a junção cemento esmalte são referenciais anátomo-fisiológicos importantes para o estudo do comportamento dos
tecidos periodontais frente aos eventos histopatológicos da
doença periodontal. A avaliação destes referenciais foi utilizada neste estudo por ser considerada como uma ferramenta
adequada para a quantificação da ação destrutiva da doença periodontal induzida por ligaduras na região do periodonto
de ratos (KLAUSEN et al 1989; KURH et al (2004). A utilização de fêmeas neste estudo pode ser justificada nos achados do estudo de ANBINDER et al (2006) no qual a ausência
dos hormônios ovarianos não influenciou as alterações
periodontais causadas pela periodontite induzida por ligadura. A periodontite induzida neste estudo em ratas mostrou, através da avaliação das medidas lineares convertidas
em percentuais do SOP, que a ligadura induziu perda óssea
nos animais estudados. Este resultado também foi observado na avaliação morfométrica confirmando achados de outros estudos nos quais a presença da ligadura é relacionada
com a doença periodontal. KLAUSEN et al (1989) observaram por meio de análises radiográficas, que a ligadura pode
induzir a reabsorção do osso alveolar. KURH et al (2004) constataram que a instalação de ligaduras em redor do segundo
molar superior de ratos gerou reabsorção do tecido ósseo
alveolar. Sendo assim, os resultados observados neste estudo e suportados pelos achados da literatura sugerem que, a
partir da alteração do periodonto causada pela instalação
da ligadura, é possível que se aplique alternativas terapêuticas no controle destas alterações.
O uso de AINES como o flurbiprofeno e o ibuprofeno
são relatados na literatura como capazes de inibir a síntese
de prostaglandina, através da interferência desse fármaco
na via ciclooxigenase, responsável pela síntese de importantes metabólitos como as prostaglandina e os leucotrienos
(HEASMAN et al 1993; TAIYEB & WAITE 1993). No presente
estudo, o efeito modulatório esperado sobre a reabsorção
óssea decorrente da doença periodontal induzida foi observado na análise dos valores médios de JCE-CO, mas não
nos valores de SOP. Este resultado é contrário ao achados de
HOLZHAUSEN et al (2005) no qual a aplicação sistêmica de
um AINES reduziu a perda óssea alveolar causada pela
periodontite induzida por ligadura. No presente estudo, a
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ausência de diferença estatística para os valores de SOP e
distância JCE-CO entre os animais que receberam a ligadura e foram medicados com doxiciclina ou ibuprofeno demonstra a equivalência entre os tratamentos. Porém, nenhum dos
medicamentos reduziu de forma significativa a perda óssea,
mesmo quando estes valores apresentavam uma tendência
de aproximação com os valores de GC. Esta tendência observada em relação ao SOP em GDSD pode estar associada
ao efeito modulador dos mecanismos de reabsorção óssea
demonstrados em estudos como os de GREVSTAD & BOE
(1995), no qual a administração sistêmica de doxiciclina em
ratos influenciou eventos celulares, retardando a colonização inicial e o subseqüente recrutamento de osteoclastos
no sítio da doença após o ato cirúrgico, resultando na inibição da destruição do tecido ósseo. Outro mecanismo
modulador que poderia estar associado a este resultado é a
inibição da atividade da colagenase demonstrada por CROUT
et al (1996) e Karimbux et al (1998). Já LLAVANERAS et al
(2001) não observaram redução da perda óssea em seus
estudos em ratos quando a doxiciclina e o bisfosfonato foram utilizados como monoterápicos. Contudo, a associação
destes fármacos mostrou redução significativa na perda óssea alveolar em relação ao grupo controle. O comportamento
dos tecidos periodontais na modificação da distância JCECO observada no presente estudo pode estar associada à
modulação de mediadores químicos de recrutamento de
células do infiltrado inflamatório já comprovado nos estudos
de HOLZHAUSEN et al (2002) exercendo uma ação indireta
na modulação da perda óssea. Desta forma, a modulação
observada nos resultados do presente estudo pode ser considerada pouco evidente e pode estar associada à menor
sensibilidade das ferramentas utilizadas em relação às utilizadas nos estudos citados.
lógicos que levam à perda óssea na patogenia da doença
periodontal.
ABSTRACT
CONCLUSÃO
Advances in knowledge regarding periodontal disease
pathogeny have motivated studies concerning the
modulation of histopathological events among
antiinflammatory medications. The study aimed to evaluate
the influence of treatment with low doses of doxycycline
(LDD) or ibuprofen, on bone loss caused by experimental
periodontitis. Twenty female rats (Wistar) were used in four
groups (n=5): GC, control; GL, ligature; GLDD, ligature and
treated with 0.14 mg of doxycycline; GI, ligature and treated
with 0.42 mg of ibuprofen. After 28 days, the rats were
euthanized and their left hemimandibles were defleshed,
radiographed in digital x-ray apparatus and evaluated
regarding the reminiscent percentual periodontal bone
support (PBS), then photographed using a digital camera fixed
to a stereoscopic microscope to measure the distance
between the cemento enamel junction and the alveolar bone
crest (CEJ-ABC). The images were evaluated using
Image Tool software for Windows, version 3.0 (UTHSCSA)
and the results were submitted to analysis of variance
(ANOVA, Tukey) at 5% significance level. The results showed
that the mean PBS value (%) in GL (42.86 ± 7.88) was
statistically lower than in GC (58.87 ± 2.84) (p=0.001). GLDD
(50.37 ± 2.94) and GI (49.85 ± 4.20) showed no differences
between each other or GC and GL. Considering the CEJABC distance (mm), GC (0.75 ± 0.06) values were lower than
GLDD (1.04±0.10) and GL (1.05±0.27) values and showed
no difference to GI values (0.89 ±0.06). In conclusion, based
on these results, the use of low doses of doxycycline or
ibuprofen did not reduce alveolar bone loss caused by
periodontitis induced in rats.
Os resultados observados sugerem um possível efeito
modulatório da doxiciclina e do ibuprofeno nos eventos bio-
UNITERMS: Doxycycline. Ibuprofen. Periodontitis. Bone
Loss. Rats.
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Endereço para correspondência:
João Batista Fernandes
Rua São João, 40 - Sala 02 - Centro
CEP: 37550-000 - Pouso Alegre - MG
E-mail: [email protected]
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