Introdução à Química
Farmacêutica & Medicinal
Parte 5
Eliezer J. Barreiro
Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas
http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio
Programa de Desenvolvimento de Fármacos - ICB
eliezer  2011
eliezer  2011
Estatinas: do protótipo natural ao super-fármaco
LDL = LIPOPROTEÍNA DE BAIXA DENSIDADE = COLESTEROL RUIM
HO
O
O
O
HO
CO2H
O
H3C
H
CH3
CH3
OH
CH3
F
N
CH3
O
mevastatina
1975
Similaridade Molecular ?
HN
eliezer  2011
Biossíntese do colesterol
HO
CO2H
O
H3C
S
HMG-CoA
redutase
CoA
HO
CO2H
OH
H3C
ácido
mevalônico
ácido
mevalônico
3-hidróxi-3-metilglutaril-CoA
H3C
CH3
H2C
O
O
O
P
P
O
OH
CH3
OH
OH
CH3
CH3
CH3
pirofosfato de isopentenila
HO
colesterol
eliezer  2011
HO
Protótipo natural
Akira Endo, Sankyo Co
O
1975 – Mevastatina (ML
(ML-263b
Similaridade
molecular
H3 C
O
CH 3
H
O
O
A.Endo, J. Antibiot.
A.Endo,
Antibiot.
1976, 29, 1346
Penicillium citrinum
Idem, Ibid, 1979,32,852
Monascus ruber
(compactina)
compactina)
CH 3
A.Endo, J. Med. Chem. 1985, 28, 01
Arthur A. Patchett
HO
O γ-lactona
J.Med.Chem.
2002,45, 5609.
O
O
H3C
O
CH3
US$ 5,5 bi
(2007)
Mevilonina
HO
Simvastatin
H
CH3
(ZoccorR)
MK-733
1988
1980 – Merck & Co.
O
O
O
H 3C
O
CH3 CH3
H3C
Lovastatin (MK(MK-803)
PróPró
-fármaco
H
CH3
J. Med. Chem. 1986, 29, 849
Aspergillus terreus
1987 – MS&D (MevacorR)
H3C
IC50 = 11,2 nM
eliezer  2011
lactona
CO2H
HO
O
pravastatina
*
Éster quiral
*
H3C
CYP2C9
O
*
*
*
*
CH3
CYP3A4
CYP2D6
Segunda geração
HO
*β
OH
*
OH
O
H
*
*
*
CH3
*
*
CO2H
*β
*
CH3
CO2H
HO
*β
CH3
*
*
IC50 = 44,1 nM
HO
O
*
álcool alílico HO
sistema decalina
CO2H
O
H
CH3
mevastatina
*
*
H3C
H
OH
*
O
CH3
H3C
β
abertura lactona *
O
*
O
HO
*
CH3
*
ponto
hidrofóbico
aquiral
OH
CH3
*
eliezer  2011
HO
CO2Na
OH
H
CH3
F
N
CH3
Qumiotipo das estatinas
fluvastatina
CO2H
IC50 = 27,6 nM
HO
O
Sub--unidade hidrofóbica (aromática)
Sub
OH
O
F
HO
CH3
CH3
Ar
Ar = N-heterociclo
eliezer  2011
Bruce Roth
Similaridade Molecular
ácido (N-pirrol
pirrol))-3,5
3,5--di
di--hidróxihidróxi-heptanóico
H3C
O
CH3
OH
OH
COOH
N
H
N
Biodisponibilidade=12%
F
atorvastatina
Ar
IC50 = 8,2 nM
HO
HO
CO2H
F
CO2H
OH
OH
F
CH3
CH3
N
N
N
H3C
O
Biodisponibilidade = 20%
CH3
S
O
rosuvastatina
Kowa Pharmaceuticals
IC50 = 5,4 nM
Biodisponibilidade = 60%
pitavastatina
IC50 = 3,4 nM eliezer  2011
Janos Fischer is research laboratory head at Richter Ltd., Budapest, Hungary.
Robin Ganellin is Emeritus Professor of Medicinal Chemistry at University College London, UK.
ISBN--10 3527325492
ISBN
ISBN-10 3527325492
ISBNSetembro de 2010
Similaridade Molecular
eliezer  2011
O mercado mundial em 2009: US$ 26 bi
2010
As estatinas movimentaram ca
ca.. R$ 290 milhões por ano no Brasil em 2008
eliezer  2011
Similaridade Molecular
Bioisosterismo*
Bioisosterismo
*
LM Lima & EJ Barreiro, Bioisosterism:
Bioisosterism: A Useful Strategy for Molecular Modification and Drug Design,
Current Medicinal Chemistry, 2005, 12
12,, 2323-49
eliezer  2011
CO2H
HS
NH2
Cisteína
CO2H
HSe
NH2
Selenocisteína
NH2
HSe
CO2H
NH2
Selenocisteína
[O]
HO2C
Se
Se
CO2H
NH2
Lago Mono, Cal., EUA
GFAJ-1
Halomonadaceae
Felisa Wolfe-Simon et al.
astrobióloga
NASA Astrobiology Institute
F. Wolfe-Simon, J. S. Blum, T. R. Kulp, G.W. Gordon, S.E. Hoeft, J. Pett-Ridge,
J.F. Stolz, S.M. Webb, P.K. Weber, P.C. W. Davies, A. D. Anbar, R.S. Oremland
A Bacterium That Can Grow by Using Arsenic Instead of Phosphorus,
Science (DOI: 10.1126/science.1197258), 2 December 2010
Similaridade Molecular
O
O
NH
NH
N
N
O
O
O
As
HO
O
O
O
O
P
HO
OH
O
OH
HO
HO
eliezer  2011
eliezer  2011
atorvastatina
rosuvastatina
pitavastatina
eliezer  2011
Grupamento farmacofórico
Pontos
farmacofóricos
F
N
F
N
Grupamento auxofórico
Bióforos
eliezer  2011
H
N
S
CH3
CH3
H
N
O
CH3
O
HO
S
OH
O
N
NH2
O
OH
penicillin G
O
tienamicina
azetidinona
Antibiótico β-lactâmico monocíclico
Nocardia uniformis
Ativo via oral
eliezer  2011
eliezer  2011
(a) f
i
n a l
eliezer  2011
Quimioteca com 1625 compostos (in
(in vivo)
eliezer  2011
www.farmacia.ufrj.br/lassbio
eliezer  2011
www.uff.br/rvq
eliezer  2011
• Plaquetas
• Estômago
• Rins
Ácido araquidônico
• Inflamação
• Câncer
•Endotélio
vascular
• Rins
• Cérebro
Ácido araquidônico
eliezer  2011
Coxibes
Deracoxib* (DeramaxxR)
Cimicoxib, Tiracoxib
* P. Juni et al.,
al., “Risk of cardiovascular events and rofecoxib:cumulative metameta-analysis”, Lancet 2004, 364
364,, 2021
eliezer  2011
Os sutis efeitos do grupamento metila…
metila…
eliezer  2011
COX-2
Letters in Drug Design & Discovery, 2007, 4, 422
COX-1
eliezer  2011
COX-2
COX-2
COX-1
COX-2
H
CO2H
NH
Cl
Cl
Em verde o diclofenaco e em laranja o lumiracoxibe
lumiracoxibe;; Em B observa
observa--se as fortes interações do
Arg--120 e ligaçãoligação-H com Tyr
Tyr--355 na COX
COX--1; a presença da isoleucina
isoleucina--384
384,,
carboxilato com Arg
nesta isoforma
isoforma,, induz orientação distinta dos pontos farmacofóricos dos inibidores, permitindo
COX--2. Nesta isoforma,
isoforma,
que a metila do lumiracoxibe previna estas interações, possíveis na COX
ambos inibidores tem interações
interações--H com Tyr
Tyr--385 enquanto que o lumiracoxibe interage também
com a Ser
Ser--530.
530. Em suma temos, neste caso, um duplo efeito
efeito--Me do ligante e do biorreceptor
biorreceptor..
Desenho estrutural dos novos derivados bispirazólicos
F
F
F
O
O2N
O
O
O
S
N
H
CH3
1995-flosulido
O
O
N
H
O
S
CH3
1974-nimesulido
Literatura de patentes
O
O
O
S
O
N
H
CH3
1998-safrolido
Produto natural brasileiro abundante
em óleos essenciais de Piper sp
O
Bióforo natural = benzodioxola
O
CH2
1982-safrol
eliezer  2011
O
H
N
O
S
O
CH3
O
CIRPE = 19 % (100 M/kg)
Pleurisia = 43% (100 M/kg)
eliezer  2011
W
W
O
O
O
S
O
H
N
J. Med. Chem. 2003, 46, 5484
CH3
O
O
S
O
Lages, 1998
H
N
CH3
O
Khanapure, 2003
F
O
O
O
S
O
CH3
J. Med. Chem. 2005, 48, 3930
O
Khanapure, 2006
eliezer  2011
eliezer  2011
Desenho estrutural dos novos derivados bispirazólicos
F3C
H3C
N
N
N
X
N
H3C
N-f enil-3-metil-5-yl-pirazola
O
S
O
1986
NH2
sistema terfenílico
1995-Celecoxibe
1999 - CelebraR
Similaridade Molecular
eliezer  2011
Desenho estrutural dos novos derivados bispirazólicos
sistema terfenílico
F3C
sistema bispirazólico
H3C
CH3
N
N
N
N
N
N
H3C
O
O
S
celecoxibe
O
S NH
H3C 2
N
N
O
S
O
NH2
novo padrão molecular
bispirazola
O
CH3
S
O
H3C
NH
H3C
N
N
CH3
CH3
S
H3C
H3C
Transposição
do GF
N
O
CH3
unidade
farmacofórica
GF
NH2
O
O
NH
R'
N
N
N
N
N
N
N
CH3
R
Outro novo padrão molecular original
eliezer  2011
O
O
O
CH3
S
S
NH
H3C
Ph
N
N
N
N
N
NH
H3C
NH
H3C
S
O
O
O
H3C
CH3
CH3
N
N
N
N
N
N
N
CH3
LASSBio-321
LASSBio-367
O
CH3
S
NH
H3C
N
N
CH3
S
O
O
H3C
LASSBio-356
O
N
N
NH
H3C
N
N
N
N
CH3
LASSBio-445
LASSBio-456
eliezer  2011
CgIRPE*
CgIRPE
*
NSAI/2a geração
DI50
Max. Eff.
CELECOXIBE
87,7 µmol/kg
35%
LASSBio
44,3
µmol/kg
54,6
µmol/kg
39%
715
LASSBio
445
37%
Patent: PI 9902960-0 (29/04/99)
E. J. Barreiro et al.,
al., Selective PGHSPGHS-2 Inhibitors: A Rational Approach for
Treatment of the Inflammation, Current Medicinal Chemistry 2002
2002,, 9,
9, 849
eliezer  2011
A escolha do alvoalvo-terapêutico é etapa crucial
eliezer  2011
H3C
N
Similaridade Molecular
H
N
O
CF3
S
N
CH3
N
N
O
F
SB
SB--203580
N
O
H
N
S
celecoxibe
NH2
O
S
N
As bases moleculares
da inibição da MAPK F
p38 pelo celecoxibe
CH3
SBSB-203580
Sistema
terfenílico
Gilberto S. da Silva, LM Lima, CAM Fraga
CMR Sant’Anna, EJ Barreiro,
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005,
15,, 3506
2005, 15
eliezer  2011
Bibliografia
• Química Nova http://www.scielo.br/qn
Journal of Medicinal Chemistry
http://pubs.acs.org/journals/jmcmar/index.html
ACS Medicinal Chemistry Letters
http://pubs.acs.org/toc/amclct
Bioorganic Medicinal Chemistry
http://www.elsevier.com/inca/publications/store/1/2/9/
Bioorganic Medicinal Chemistry Letters
http://www.elsevier.com/inca/publications/store/9/7/2/
Current Medicinal Chemistry
http://www.bscipubl.demon.co.uk/cmc/index.html
MedChemComm
http://www.rsc.org/Publishing/Journals/MD/Index.asp
Current Topics in Medicinal Chemistry e outros
http://www.bentham.org/
Livro "Química Medicinal: As Bases Moleculares da Ação dos Fármacos“
http://www.artmed.com.br/
Glossário de termos de Química Medicinal
http://www.chem.qmw.ac.uk/iupac/medchem/
eliezer  2011
Foreign scientific consultants
Prof. Antonio Monge,
Monge, Universidad de Navarra, SP;
Prof. Camille G. Wermuth,
Wermuth, Prestwick Co., Ilkirch,
Ilkirch, FR
Equipes (27): UFC: Manoel Odorico de Moraes Filho (FM); Ronaldo de Albuquerque Ribeiro (FM); UFPB: Margareth de
Fátima Formiga Melo Diniz (LTF); UFAL: João Xavier Jr. (DF); Magna Suzana Alexandre Moreira (PPGCB); UNIFAL:Claudio
Viegas Jr. (IQ); UFMG: Heloisa de Oliveira Beraldo (DQ); UFRJ: Adelaide Maria de Souza Antunes (EQ); Angelo da Cunha
Pinto; (IQ); Carlos Alberto Manssour Fraga (LASSBio); Francisco Radler de Aquino Neto (IQ); François Germain Noël (ICB);
Gisele Zapata Sudo (ICB); Lidia Moreira Lima (LASSBio); Patrícia Rieken Macedo Rocco (IBCCF); Roberto Takashi Sudo
(ICB); UFRRJ: Carlos Maurício Rebello de Santana (IQ); UERJ: Theresa Christina Barja-Fidalgo (IB); FIOCRUZ-RJ:
Francisco José R. Paumgartten; Marco Aurélio Martins; Patrícia Silva; UNESP: Vanderlan da Silva Bolzani (IQ); UFG: Valéria
de Oliveira (FF); Ricardo Menegatti (FF); USP: Fernando Queiroz Cunha (FM-RP); UNICAMP: Luiz Carlos Dias (IQ);
UFRGS: Stela Maris Kuze Rates (FF); João Antonio Pegas Henriques (Inst. Royal,); CRISTÁLIA: Roberto Debon Moreira
(Cristália Prod. Farmacêuticos Ltda).
L. M. Lima et al., Bioorg
Bioorg.. Med. Chem. Lett., 12
12,, 1533, 3067 (2002) ; P. R. M. Rocco et al., Eur. Respir.
Respir. J., 22
22,, 20 (2003) ;
L. M. Lima et al., Antii
ntii--nflammatory & AntiAnti-allergy Agents in Medicinal Chemistry, 3, 9 (2004) ; J. V. Bevilaqua et al., Applied Biochem.
Biochem. Biotechnol.
Biotechnol.,
121,, 117 (2005); M. S. Alexandre121
Alexandre-Moreira et al., International Immunopharmacology, 5, 485 (2005); H. S. Campos et al., Braz. J. Med. Biol. Res.,
39
39,, 283 (2006) ; L.M. Lima et al., Anti
Anti--inflammatory & AntiAnti-alergy Agents in Medicinal Chemistry, 5, 79 (2006)
HO
F
CO2H
H3C
N
Professor Luis Carlos Dias
OH
Dr Adriano Siqueira
CH3
O
IQ, UNICAMP, SP
HN
Nova rota de síntese para atorvastatina
atorvastatina
1991
2010
eliezer  2011
www.ivfrj.ccsdecania.ufrj.br/portaldosfármacos
eliezer  2011
“Medicinal chemistry or pharmaceutical chemistry is a discipline at the
intersection of chemistry and pharmacology involved with designing,
synthesizing and developing drugs.”
Interface Química-Biologia em Química Medicinal
Único programa de póspós-graduação (M/D)
com este perfil na América Latina
eliezer  2011
H 3C
O
Cl
O
OH
H3C
N
OH
O
N
S
O
CH3
O
H3 C
N
O
CH3
H3 C
CH3
H3 C
S
O
OMe
N
N
O
O
H3 C
O
N
N
H
H3C
Cl
O
O
N
N
H 3C
Cl
HO
CH3
N
H
N
CH3
O
H3 C O
N
H
N
H3 C
HN
O
H
N
S Cl
HO
O
N
O
CH3
HO
CH3
O
OOH
O
N
OH
N
CH3
O
O
N
O
N
H CH3
N
CH3
O
CH3
O
H3 CO
O
O
O
OH
H3 C
O
S
N
MeO
O
H
N
O
CH3
N
O
O
OH
N
O
H2 N
N
N
O
N
H
N
N
N
S
O
S
O
S
H3C
O
O
O
H3 C
N
H
O
N
CH3
OMe
N
H
O
O
N
O
MeO
H
N
N
HN
H3 C
H3 C
H
O
O
H
N
N
O
N
O
S
H3 C
CH3
O
CH3
O
N
O
S
O
H3 C
H3 C
O
OH
H3C
OH
N
HO
HO
O
N
O
N
O
N
O
N
N
O
O
N
NHN
NN
N
H3 C
N
OMe
OMe
N
HO
N
CH3
CH3
H
H
CH3
CH3
CH3
N
O
Cl
eliezer  2011
...o mais importante!
E
p
“...Para achar água é preciso
descer terra adentro,
encharcar--se no lodo.
encharcar
í
l
o
Mas há os que preferem
olhar os céus,
e esperar pelas chuvas...”
g
Oduvaldo Vianna Filho
o
(em “Cúmplice da Paixão”, Dênis de Moraes
Ed. Nórdica, RJ, 1990; Ed. Record, RJ, 2001).
eliezer  2011
A c a b o u
Obrigado por terem vindo!
eliezer  2011