BMF-776 Princípios de Química Medicinal
BMF-777 Tópicos Avançados de Química Medicinal
Aula 6
Dr Eliezer J. Barreiro
Nome da Disciplina:
Princípios de Química Medicinal
Código: BMF-776
Carga Horária: 45 horas
Créditos: 3 créditos
Professor Titular - UFRJ
> 85%
propranolol
Produtos
Naturais
marinhos
AZT, Ara-C
cimetidina
imatinib
Sintéticos
Fármacos
microorganismos,
fungos, serpente
antibióticos
atorvastatina
vegetais captopril
digoxina, curare
morfina, quinina
TaxolR
lipstatina
Estudo do
metabolismo
hicantona
sulfas
diuréticas
penicilinas
oxifenilbutazona
1929
Acaso
benzodiazepínicos
Produtos Naturais Afrodisíacos
J. Chem. Ed. 1980, 57, 341
T. G. Waddell, H. Jones & A.L. Keith
“… the well known flavoring
substances which has
unquestionable aphrodisiac
qualities…”. In: Herbal
Aphrodisiacs”, Cal., USA, 1971
CH3 O
O
CHO
OH Vanilina
CH3
9
CH3
OH
CH3
O
Cannabis sativa
H3C
Canabis sativa
O
CH3
O
OH
CH3
THC
N
CH3
Mentol
CH3
N
N
N
CH3
cafeína
O
CH3 O
OCH3
H3C
anidrido
Volátil
Cantaridina
Cantharis vesicatorica
CO2H
O
Afrodite
SugarO
N
H
N
H
H
H
H
H3C
O
O
OH
ioimbina
Yohimbe bark (Rubiaceae)
Aspidosperma sp., Apocynaceae)
Ebers Papyrus
cardenolidos
Digitalis purpurea
Digitalis lanata
Scrophulariaceae
Digoxina
1875 – William Whitering, UK
1930 - Sydney Smith, Burroughs Welcome
N
CH3
OH
HO
H 3C
Escopolamina
O
morfina
1887
1806
CH3
Hyoscyamus niger
Alcalóide tropânico
N
atropina
1833
CH3
O
CH3
Estriquinina
O
1817
atropina
Strychnos nux vomica
huperzina-A
Pilocarpina
1887
Huperzia serrata.
Pilocarpus jaborandi
A descoberta dos
Hipno-analgésicos
N
H3C
O
CH3
O
OH
codeína
1853 - Henry How
Un Glasgow
o
1 derivado sal 4ario
O-metil morfina
H
N
HO
O
OH
nor-morfina
Diacetil-morfina
Domesticando produtos naturais
Simplificação
molecular
morfina
Striptease
molecular
meperidina
Produto natural como protótipo
A descoberta dos
antimaláricos
*
*
rubano
*
quinolina
anti-arritmíco
Cinchona officinalis
1º Antimalárico (Farmacopéia Britânica, 1677);
Isolada em 1820 por P.J. Pelletier & J. B.Caventou
École de Pharmacie de Paris
Leia: M.Delepine, J. Chem. Ed. 1954, 28, 454
CH3
CH3
H
N
N
Cl
N
1934
CH3
C4H6
1970
Biodisponibilidade oral ~98%;
Dose única;
t1/2= 2-3 semanas;
Náuseas, vômitos & vertigens.
↓toxidez
(Com doses ↑ distúrbios no SNC →
alucinações, depressões, convulsões)
Produtos Naturais e Malária
H
H
H
HO
H3C
H
CH3
O O
N
H3C
O
O
H
O
CH3
O
N
C15H22O5
C20H24N2O2
Quinina
Artemisinina
Produtos naturais com propriedades anti-câncer
Câncer
Câncer
Vinca sp.
HO
Catharanthus roseus
CH3
Alcalóides
N
CH3
O
N
N
H
O
O
O
CH3
O O
CH3
vinc ristina R = H
vim bla stina R = CHO
N HHO
H
CH3
E. Wenkert, 1955
Inibidor mitótico ( metafase)
O
CH3
Alcalóides bis-indólicos
Câncer
α-hdróxiaminoácido
taxano
M. C. Wani et al., J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2325
Res. Triangle Park, 1967
M. E. Wall,,
“Chronicles of Drug Discovery”,
D. Lednicer, vol.3, ACS, 1993,
pp. 327-348
Taxus brevifolia
M. E. Wall & M. C. Wani
blockbuster
1996 - National Cancer Institute
Award of Recognition
SAR dos taxóides
grupos lipofilicos e
hidrofílicos: ativos
O
grupo arila
essencial
R1
N
H
ésteres, desoxi: ativo
O
OR2
H3C
10
O
Câncer
7
2
OH, COCH3:
inativo
ésteres ativos
in vivo, mas não in vitro
(R1= Ph, R2= Ac)
O
CH3 OH
13
OH
Taxotere (R2= H, R1= OBu)
Análogo sintético do taxol
hidroxi em α ativo
anel A: essencial
H
AcO
OBz
OH
aminoésteres,ésteres, epímero,
desoxi: ativos
4
Cancer de mama,
Pulmão ,cérebro,
garganta
O
anel oxetano aberto: inativo
2-benziloxi essencial OH, H: inativo
Taxol (taxus brevifolia)
(Paclitaxel; Bristol-Myers Squibb, 1992)
(uso: parenteral)
Baixa biodisponibilidade
Toxicidade: Medula óssea
Neutropenia
“Natural Compounds in Cancer Therapy: Promising
Nontoxic Antitumor Agents from Plants and Other
Natural Sources”, J. Boik, Medical Press, Princeton, 2001.
Andy E Greene
Pierre Potier
1934-2006
piridona
Câncer
1963
camptotecina
Camptotheca
acuminata
Alcalóide quinolínico
de biossíntese mista
α-hidróxilactona
ME Wall, MC Wani, et al., J. Am. Chem. Soc.1966, 88, 3888
ME Wall, MC Wani, “Camptothecin: Discovery to Clinic” Ann. NY Acad. Sci .1996, 803,1
Inibidores de
topoisomerase-1
Molécula
domesticada
topotecan
piridocarbazóis
irinotecan
1996
Isoladas de Sorangium cellulosum (1993)
Primeiro macrociclo de 16 membros
aprovado para tratamento do câncer
metástatico de mama
Inibidor de microtúbulo
Epotilona-A
Análogo
semi-sintético
Ixabepilona
IxempraR
BMS, 2007
Epotilona-B
A Conlin, M Fornier, C Hudiis, S Kar, P. Kirkpatrick,
Nat. Rev. Drug Discov. 2007, 6, 953
Via fermentativa bacteriana,
ativo em células taxano-R
US$ 18000-23000 / trat.
Os fármacos:
sintéticos são...
85% do arsenal terapêutico contemporâneo
1876 – TJ McLogan
extrai a salicina
1853 – AAS sintetizado
por CF Gerhardt
1897 – Felix Hoffmann &
Heinrich Dreser
1899 – AspirinaR
1980 – mecanismo de ação
1982 – Prêmio Nobel
1990 – D Simmons & WL Xie
1999 – Coxibes
2002 – COX-2i & câncer
Spirea sp
A descoberta do
captopril
A descoberta do
sildenafila
O
N
O S N
H3 C
N
N
N
N
H3 C
O
H
O
CH3
CH3
A descoberta dos
contraceptivos
Laboratorios Syntex SA was a pharmaceutical
company formed in Mexico City in 1944
Laboratorios Syntex SA
1930
1902-1995
Dioscorea mexicana Scheidw
RE Marker, Sterols. CXIII. Sapogenins. XLII. The conversion of
the sapogenins to pregnenolones". J. Am. Chem. Soc., 62
3350–3352 (1940); P Lehmann, A Bolivar, R Quintero, Russell
E. Marker - Pioneer of the Mexican steroid industry, J. Chem.
Ed., 50, 195–9 (1973).
Degradação
de Marker
O
O
progesterona
Gregory Pinkus
Carl Djerassi
noretinodrel
1951
Searle
noretisterona
1951
Syntex
Luis Miramontes
1925-2004
George Rosenkranz
Mais de 120 milhões de mulheres utilizaram a pílula contraceptiva (2009)
A descoberta das
estatinas
HO
CO2H
F
H3C
OH
H3C H
N
O
N
HO
H3C
US$ 5,5 bi
(2007)
O
O
Protótipo natural
HO
O
O
CH3
H 3C
H
CH3
J.Med.Chem.
2002,45, 5609.
O
H3C
O
CH3
H3C
Simvastatin
(ZocorR)
MK-733
1988
J. Med. Chem. 1986, 29, 849
O γ-lactona
O Similaridade
molecular
O
Mevilonina
H
IC50 = 11,2 nM
A.Endo, Compactin (ML-236B) and related compounds
as potential cholesterol-lowering agents that inhibit
HMG-CoA reductase, J.Med.Chem.1985,28,401
HO
O
CH3 CH3
1975 - Mevastatina
Arthur A. Patchett
Pró-fármaco
O
O
CH3
H
H3C
Lovastatin (MK-803)
1980 – Merck & Co.
Aspergillus terreus
1987 – MS&D (MevacorR)
Biossíntese do colesterol
CH3
HO
CO2H
O
H3C
S
CoA
3-hidróxi-3-metilglutaril-CoA
HMG-CoA
redutase
HO
H3C
CO2H
OH
ácido mevalônico
O
H3C
HMGCoAR
O H3C OH O
SCoA
HO
HO
SCoA
O
pirofosfato de farnesila
O
O
P
P
O
O
O
OH
ácido mevalônico
hidróximetilglutaril-CoA
acetil-CoA
O H3C OH O
CH3
H3C
CH3
CH3
CH3
H3C
esqualeno
enzimática
epoxidase
O
CH3
HO
H
H
H
CH3
CH3
H
colesterol
CH3
HO
H3C
CH3
CH3
CH3
lanosterol
óxido de esqualeno
H3 C
CH3
H
CH3
ciclização
CH3
esqualeno
H3C
CH3
outras biomoléculas
lipidícas
CH3
CO2H
HO
O
O
H3C
HO
O
O
CYP2C9
O
CH3
H
β
CH3
CYP3A4
CYP2D6
H3C
H3C
OH
δ
O
H
CH3
sistema decaliníco
HO
pravastatina
mevastatina
IC50 = 44,1 nM
CO2H
CO2H
HO
β
O
H3C
H3C
H
HO
metabólito da
pravastatina
HO
OH
δ
O
ESTATINAS 1a GERAÇÃO
CH3
O
H3C
H3C
HO
β
OH
δ
O
H
CO2H
CH3
OH
CH3
ponto
hidrofóbico
aquiral
produto de
desidratação
CO2H
HO
HO
O
H3C
OH
HO
O
O
HO
HO
O
O
O
O
O
S.M.
F
CH3
CH3
CH3
primeiro quimiotipo
aromático ativo
CH3
R
CH3
CH3
R
CH3
R = CH3, Cl
metabolismo
O
HO
COOH
HO
HO
O
O
HO
O
F
CH3
F
CH3
H3C
CH3
F
CH3
N
N
CH3
CH3
primeiro quimiotipo
N-heterociclíco ativo
HMGCoA-R
1994 - fluvastatina
IC50 = 27,6 nM
Novartis
HO
CO2Na
OH
H
CH3
F
N
CH3
Qumiotipo das estatinas
fluvastatina
CO2H
IC50 = 27,6 nM
HO
O
Sub-unidade hidrofóbica (aromática)
OH
O
F
HO
CH3
Ar
CH3
Ar = N-heterociclo
ácido 3,5-diidróxi-heptanóico
IC50 = 8,2 nM
IC50 = 5,4 nM
L V Costa-Lotufo, D V Wilke, P C Jimenez, R A Epifanio, Quím. Nova 2009, 32, 703
T F Molinsky et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2009, 8, 69
O
H2C
OH
OH
O
OH
HO
OH
O
O
HO
OH
OH
CH3
OH
OH
O
HN H3C
HO
O
CH3 HO
HO
HO
OH
OH
HO
HO
OH
O
OH
O
1971 - Isolada de corais marinhos
do gen. Palythoa
1982 - vasoconstrição intensa
1983 -estrutura elucidada
1989 -síntese total estereosseletiva
H3C
OH
OH
O
H3C
OH
OH
O
Y. Kishi et al., 1989
OH
LD50 0.45 uM i.v.( rato)
HN
HO H C
3
OH
OH
OH
NH2
HO
HO
O
OH
OH
OH
Palitoxina
C129H227N3O54
PM 2684.20
HO
H3C
OH
OH
OH
HO
HO
O
OH
OH
64 centros assimétricos
8 ligações duplas
42 grupos hidroxilas
264 isômeros
zidovudina
ET-743: Fármaco marinho para o tratamento de sarcomas
Yondelis (ET-743)
Lançado em 2008
TM
OMe
HO
Fermentação
Pseudomonas fluorescens
OAc
Síntese Total
H
NMe
49 etapas
N
OMe
O
O
O
HO
S OH
O
Ecteinascidia turbinata
Marinocultura
H
O
MeO
NMe
NH
19 etapas
N
MeO
HO
O
OH
NH
Trabectedina
100 vezes mais ativo que taxol
Nobel 1990
Semi-síntese
O
NH2
Safracina B
Natural: Rinehart et al, J. Nat. Prod. 1990, 53, 771
Síntese: Corey et al, J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 9202
Hemi-síntese: Manzanares et al, Org Lett. 2000, 2, 2545
1928 -
Produtos Naturais Marinhos em Ensaios Clínicos
Composto
Organismo
KRN7000
Porifera
IPL-567
Porifera
methopetrosin
Celenterata
GST-21
nemertea
Dolastatina 10
molusco
LU-103793
molusco
Ziconotido (SNX-111)*molusco
Briostatina
Briozoa
Didemnina B
Urocordarta
Ecteinascidina (ET-743) Urocordata
Esqualamina
Cordata
Fase
I
I
I
I
II
I
III
II
II
II
I
Doença
câncer
inflamação
inflamação
Alzheimer
câncer
câncer
dor crônica
câncer
câncer
câncer
câncer
* Peptídeo-conotoxina (PrialtR) aprovado pelo FDA para uso em dor neuropática por injeção intratecal em 2008
eliezer  2009
HN
Cl
John W. Daly
Un. Maryland, EUA
N
H
Primeiro PN com quimiotipo
7-azabiciclo[2.2.1]heptano
Primeiro alcalóide não-opióide,
organo-clorado, analgésico.
J. W. Daly, ”Ernest Guenther Award in Chemistry of Natural
Products. Amphibian Skin: A Remarkable Source of Biologically
Active Arthropod Alkaloids”, J. Med. Chem. 2003, 46, 445-452
1992
J. W. Daly, “Thirty Years of Discovering Arthropod Alkaloids in
Amphibian Skin”, J. Nat. Prod. 1998, 61, 162-172
Epipadobates tricolor
H3C
H3C
HO OH
(CH2)10COOH
CH3
O
O
O
O
ácido hidnocárpico
Flacourtiaceae
H
Oléo de Sapucínha
N
monocrotalina
Leguminosae
O
O
Crotalaria retusa
1981
safrol
Ocotea pretiosa
Oléo de Sassafráz
HO OH
A Simple Synthesis of Danaidone
H3C
(6,7-Dihydro-1-methyl-5H-pyrrolizidine-7-one)
H3C
from the Pyrrolizidine Alkaloid Monocrotaline
CH3
O
O
O
O
H
Alcalóide pirrolizidínico
N
Crotalaria retusa
Invasora no campus da UFRJ
monocrotalina
retronecina
H3C
O
Feromônio de
atração sexual
N
Danaide sp
danaidona
Ácido hidnocárpico
Primeiras prostaglandinas
brasileiras
Carpotroche brasiliensis, Endl
Flacourtiácea
Sapucainha, Papo de anjo, Pau de
cachimbo, Canudo de pito, Fruta de
cotia, Fruta de Macaco, Beribá do
mato; Fruta da lepra, Pau de lepra
11-desoxi-tetrahomo PGE1*
EJ Barreiro, LNLF Gomes, Prostaglandin Analogues. Synthesis of
Tetrahomoprostaglandin Derivatives From Natural Hydnocarpic Acid Isolated From
Sapucainha Oil, J. Chem. Res. 1983, 2701;
*EJ Barreiro, LNLF Gomes, Novo Método de Síntese de Prostaglandinas
Modificadas da Série 11-desoxi PG E1". INPI, PI 38201866, 02/04/1982 ; Chem.
Abstr., 100, 17452lu (1984)
Piper hispidinervum O
O
O fim...!
82% safrol
5% oléo
1982
CH2
D Riva et al., Acta Amazonica 2011, 41, 297
Oléo de Sassafrás Ocotea pretiosa
E. J. Barreiro, P. R. R. Costa, P. R. V. R. Barros e W. M. Queiroz,
"An Improved Synthesis of Indole Derivatives Related to
Indomethacin from Natural Safrole", Journal of Chemical
Research (S), 102-103; (M) 1142-1165, (1982)
LASSBio-294*
E. J. Barreiro & C. A. M. Fraga, “A Utilização do Safrol, Principal
Novo protótipo de fármaco cardioativo
Componente Químico do Óleo de Sassafrás, na Síntese de
*United States Patent US7091238 - 15/08/2006
Substancias Bioativas na Cascata do Ácido Araquidônico:
Anti-inflamatórios, Analgésicos e Anti-trombóticos”, Química
European Patent EP1532140; WO-0078754
Nova, 22, 744-759 (1999)
Novo protótipo analgésico
Novo agente antitrombótico
O
CH3
O
O
CO2 H O
O
R
SO2 NH
N
O
R=H
R = Me
COOH
CH3
O
N
O
Cl
me-too da indometacina
O
N
O
Novo antiinflamatório
O
O
NH
OH
O
O
SO2
safrol
COOH
O
O
O
O
S
O
H
N
S
O
CH3
O
CH3
O
Novo protótipo antiinflamatório (COX-2)
N
H
N
SO2
S
Novo agente anti-artrite
N
H
OCH3
CH3
O
N
S
N N
OCH3
O
H
H
Novo agente anti-asmático
O
S
O
O
NH2
O
H
N
N
Novo protótipo cardioativo
O
NCH3
O
O
O
N
H
O
CH3
O
Novo agente anti-TNFα
α
O
O
H
O
O
O
N
Nova classe de analgésicos
Safroxicam
SO2
H
N
N
O
O
O
O
O
Novo agente cardioativo O
O
N
N
O
Óleo de sassafrás
S
CH3 SO
N
H
Novo protótipo anti-trombina
CH3
CH3
R=H
R = Me
O
COOH
O
O
SO2
CO2 H
R
O
O
N
O
CO2Et
O
O
O
N
N
H
O
O
O
NO2
O
N
H
N
N
H
H
O
Novo protótipo dopaminérgico
Nova classe de analgésicos
Bióforo etanol-amina incluso
espectalina
NH2
HO
Novos inibidores de AChE*
etanol-amina
O
H3C
O
ACh
Cassia leptophylla
Leguminosa
CH3
N CH3
CH3
* INPI PI 0305690-2 08/10/2003
* Patent NZ554392 (15/10/2004)
MS Alexandre-Moreira, C Viegas Jr; ALP Miranda,
VS Bolzani, EJ Barreiro, Planta Med. 2003, 69, 795