CRISTAIS LÍQUIDOS
QF-933 Prof. N. Durán-2008
•CRISTAIS LÍQUIDOS
Cristais líquidos constituem uma fase distinta
de
estruturas
condensadas,
cujas
características físicas os posicionam entre
sólidos
e
fundidos,
com
parcial
ordem/desordem das espécies atômicas. Por
essa razão, são também chamados de
mesofases, em que o prefixo grego meso
significa intermediário. Materiais que formam
cristais líquidos pela adição de solventes são
chamados
cristais
líquidos
liotrópicos,
enquanto cristais líquidos termotrópicos têm
sua estabilidade dependente da temperatura.
T.P. Formariz, M.C.C. Urban, A.A. da Silva Jn, M.P. D Gremião, A. G.
de Oliveira. Brazilian J. Pharm. Sci. 41, 301-313 (2005).
Os cristais líquidos apresentam múltiplas sub-fases das quais as duas
mais comuns são as fases nemática e esmética. A fase nemática é
composta em geral por moléculas com forma alongada e são
caracterizadas por estarem dispostas no espaço com ordem posicional
do tipo líquida isotrópica, mas apresentando uma certa ordem
orientacional. Neste caso, as moléculas tendem a ficar, em média,
paralelas a um eixo comum representado por um vetor unitário. A fase
esmética é caracterizada por apresentar uma distribuição espacial com
ordem superior à dos nemáticos. As moléculas são distribuídas em
camadas com um espaçamento bem definido. No entanto, apesar das
camadas possuírem uma grande regularidade entre si, não há uma
regularidade no posicionamento das moléculas em cada camada. Dentro
destas duas fases (nemática e esmética) pode-se distinguir subfases
devido aos diferentes arranjos das moléculas (Cui, Y. Intern. J. Pharm.
339, 3-18, (2007).
Mesofases
liotrópicas
contêm,
mínimo, dois componentes:
no
o componente orgânico, por exemplo,
tensoativo e seu solvente. A porção
orgânica deve exibir certa complexidade
química, do contrário, o solvente iria
simplesmente solubilizar a molécula,
originando soluções moleculares de
moléculas dispersas e desordenadas, e
certamente
não
seriam
formados
cristais líquidos. A adição de um
solvente, tal como a água, irá hidratar
seletivamente a porção hidrofílica das
moléculas de tensoativo, evitando as
regiões hidrofóbicas.
Mesofases liotrópicas podem ser
consideradas:
Micelas ordenadas com arranjo
molecular
caracterizado
por
regiões hidrofóbicas e hidrofílicas
alternadas. Conforme o aumento da
concentração
de
tensoativo,
diferentes
formas
líquidocristalinas podem ser formadas,
como lamelares, hexagonais e
cúbicas
• A fase lamelar (designada La) é formada por camadas
paralelas e planas de bicamadas de tensoativo
separadas por camadas de solvente, formando rede
unidimensional (1). Já na fase hexagonal (2), os
agregados são formados pelo arranjo de cilindros
longos, originando estruturas bidimensionais. Na fase
HI (fase normal), as moléculas do tensoativo se
agrupam em micelas cilíndricas circulares, com água
preenchendo o volume entre os cilindros (2a),
enquanto que na fase HII (fase reversa), os cilindros
contêm canais de água circundados pelas cabeças
polares do tensoativo e a porção oleosa localizada ao
redor dos cilindros(2b)
Fases cúbicas liotrópicas apresentam estruturas mais
complicadas e visualizadas com maior dificuldade que as
outras. Quase todas as fases fluidas tridimensionais
observadas são de simetria cúbica, apesar das romboédricas,
tetragonais e ortorrômbicas de topologia inversa também
serem detectadas em alguns sistemas.
Estrutura da fase cúbica de monoleoato de glicerila-água em
três dimensões com ampliação mostrando bicamadas lipídicas.
Técnicas de preparação similares aos de preparações
de micelas.
Sagalowicz, L.; Leser, M. E.; Watzke, H. J.; Michel, M. Trends in Food Sci. Technol.,
17 (2005), 204.
As mesofases líquido-cristalinas são
geralmente formadas pela presença de
tensoativos
da
classe
dos
polioxietilenos, polímeros e lipídeos,
como mono e triglicerídeos. Dentre os
lipídios mais utilizados na composição
desses sistemas, estão a monoleato de
glicerila (monoleína) e o monolinoleato
de glicerila. Dependendo da temperatura
e da concentração dessas moléculas em
água,
formam-se
agregados
bem
estruturados, tais como fases cúbicas,
hexagonais ou lamelares.
Caracterização físico-química
As mesofases líquido-cristalinas podem
ser
grosseiramente
caracterizadas
verificando-se a viscosidade. A fase
lamelar geralmente apresenta-se como
líquido viscoso e a fase hexagonal tem a
viscosidade semelhante à de um gel,
enquanto que a viscosidade da fase
cúbica
é
extremamente
elevada.
Medidas de reologia são utilizadas a fim
de
se
determinar
a
viscosidade
dinâmica, obtendo-se como resultado a
curva de viscosidade em relação ao
fluxo e à visco-elasticidade, por meio
dos parâmetros módulo de armazenagem
(G’) e módulo de perda (G”), obtendo-se,
neste
caso,
informação
sobre
a
aparência das amostras
Uma das maneiras de classificar as fases líquido
cristalinas é determinar sua isotropia óptica, através
da técnica de microscopia de luz polarizada. Sob um
plano de luz polarizada, a amostra é anisotrópica se for
capaz de desviar o plano da luz incidente e isotrópica
se não desviar a luz. Mesofases lamelares e
hexagonais são anisotrópicas, enquanto as cúbicas
são isotrópicas.
•Para análises mais aprofundadas da estrutura das
mesofases, disposição das interfaces, tamanho de
micelas, diversas técnicas mais sofisticadas são
comumente utilizadas, como microscopia eletrônica de
criofractura, difração de nêutrons, espalhamento de
raios-X a baixo ângulo (SAXS), espalhamento de
nêutrons a baixo ângulo (SANS) e calorimetria
exploratória diferencial (DSC)
Técnicas de Caracterização
 Medidas de viscosidade
Microscopia óptica com luz polarizada.
 Espalhamento de luz dinâmico (DLS).
 Espalhamento de luz estático (SLS).
 Espalhamento de nêutrons a baixos ângulos
(SANS).
 Espalhamento de raios X a baixos ângulos
(SAXS).
 Microscopia eletrônica de transmissão (TEM).
Microscopia óptica
Identificação
das
fases
líquido cristalinos devido a
observação de diferentes
texturas.
Ex.
fase
hexagonal
apresenta textura do tipo
leque.
fase cúbica (isotrópica).
Microscopia óptica: exemplos de texturas
fase líquido cristalina lamelar
fase líquido cristalina hexagonal
(A)Microscopia de luz polarizada da fase
hexagonal completa de monooleina/ácido
oléico/poloxamero/ água a 64:16:09:19.1
(w/w/w/w) (B) Microscopia de luz polarizada
da fase hexagonal nanodispersa composta
de monooleina/ácido oléico/polioxamero/
água a 8:2:0.9:89.1 (w/w/w/w).
(C e D) Cryo-TEM de monodispersão
hexagonal (escala bar: 200nm).
(E) Microscopia de luz polarizada de um fase
hexagonal total (bulk) com excesso de água
composto de monooleina/ácido oleico/FITC/
polaxamero/água a 8:2:0,03:0,9:89,07
(w/w/w/w/w.
(F) Microscopia de luz polarizada de fase
hexagonal total (bulk) com excesso de água
composto de monooleina/oleic acid/CysA/
poloxamer/ água em 8:2:0.6:0.9:88.5
(w/w/w/ww) (Lopes et al., 2006).
ESTRUTURAS EM FORMA DE LEQUES
Presença de estruturas anisotrópicas por microscopia de luz
polarizada, indicando fases cristalinas lamelares (CRUZ DE MALTE).
Andrade, F.F., Santos, O.D.H., Oliveira, W.P., Rocha-Filho, P.A. Influence of
PEG-12 Dimethicone addition on stability and formation of emulsions containing
liquid crystal. International. J Cosmetic Sci. 29, 211-218 (2007).
Micrografias por cryo-TEM
de uma fase hexagonal
reversa (b); fase cúbica
hexagonal reversa de uma
dispersão de Dimodan U (c),
vesícula a partir de uma
fase lamelar a partir
de uma mistura de
Dimodan U e lactato de
sódio esteárico (d);
dispersão de micela de
solução de polissorbato
80 (e).
Sagalowicz, L.; Leser, M. E.; Watzke, H. J.; Michel, M. Trends in Food Sci. Technol., 17 (2005), 204.
Vias de administração
As
mesofases
líquido-cristalinas
podem
ser
administradas através de diversas vias, como oral,
retal, subcutânea, tópica, transdérmica, intramuscular
e endovenosa .
Para administração oral, o sistema contendo o fármaco
deve ser fundido e colocado em cápsulas, de modo a
ser ingerido e, então, transformado in situ na fase
cúbica após contato com os fluidos gastrintestinais.
Já para a administração parenteral, a fase cúbica e o
próprio monoglicerídeo apresentam-se muito viscosos
para administração direta, tanto intramuscular como
subcutânea.
Dessa forma, é necessário que o sistema de liberação
apresente baixa viscosidade para que possa ser
injetado e se transforme, posteriormente, em fase
cúbica
Cristais Líquidos como Sistemas de Liberação
de Fármacos
As interações fármaco-sistema desempenham
importante papel no controle da liberação.
Entretanto, a razão de liberação de fármacos
incorporados em sistemas líquido cristalinos
dependerá da estrutura da mesofase assim
como das características físico-químicas do
fármaco. Essas propriedades tornam possível
a utilização de cristais líquidos como veículos
transportadores de fármacos, os quais podem
ser capazes de controlar a liberação das
substâncias neles incorporados
Como conseqüência da interação fármaco-solvente,
sob certas condições, os fármacos solubilizados
podem
induzir mudanças
no
empacotamento
molecular do sistema. Este efeito pode influenciar a
razão de liberação in vitro.
Pesquisadores utilizaram géis de Pluronic F-127, os
quais se apresentaram como cristais líquidos
isotrópicos de alta viscosidade, para liberação
controlada de fármacos pelas vias tópica e retal.
Nestes casos, as fases géis líquido-cristalinas
apresentaram-se como sistemas reservatórios para a
indometacina, que foi liberada por difusão através dos
canais de água da matriz do gel.
Além de afetar a liberação do fármaco, a mesofase
pode alterar a direção do seu movimento, assim como
aumentar sua solubilidade, em função das regiões de
diferentes polaridades existentes nesses sistemas.
Entre
as
inúmeras
vantagens
apresentadas pelos cristais líquidos
como veículos para administração de
fármacos, a literatura também tem
demonstrado propriedades bioadesivas
das fases cúbicas e lamelares, embora o
mecanismo de bioadesão ainda não
esteja completamente elucidado.
A fase cúbica exerce ação protetora
contra
degradação
enzimática
de
fármacos peptídicos e o aumento da
estabilidade química de compostos
contendo pontes amídicas
Pesquisadores estudaram a liberação de ácido
salicílico, diclofenaco ácido e seus sais incorporados
em sistemas estruturados liotrópicos anisotrópicos
(fases lamelar e hexagonal) e isotrópicos (sistema
micelar) através da pele de ratos sem pêlo. As
mesofases foram preparadas a partir da mistura do
tensoativo polioxietileno hexadecil éter em água ou
tampão de ácido clorídrico pH 1. Os resultados
indicaram que o transporte de ácido salicílico foi maior
quando incorporado em sistemas isotrópicos
micelares do que em anisotrópicos (alta energia de
ativação de difusão de fármacos e baixa difusividade
de fármacos), e que o transporte de diclofenaco ácido
e seus sais através da pele foi cerca de 30 vezes
menor que o do ácido salicílico. Esses resultados
podem ser atribuídos às diferenças estruturais desses
compostos, que restringem o movimento das
moléculas do fármaco, e às interações soluto-solvente
no ambiente anisotrópico e isotrópico, causando a
liberação do diclofenaco e seus sais em diferentes
razões.
Aplicações
 Ciclosporina A, um peptídeo altamente lipofílico
empregado no tratamento de inflamações dérmicas, foi
encapsulado em fases cúbicas e hexagonais de
monoleína, sendo que foi observado um aumento da
permeação cutânea, além da diminuição da irritação.
A) Não tratado; B) salina, C) hexagonal
D) cubico
Lopes, L. B., Lopes, J. L. C.; Oliveira, D. C. R.; Thomazinim J. A.; Garcia, M. T.; Fantinim M. C. A.,
Colleti, J. H.; Bentley, M. V. Eur. J. Pharm. Biopharm., 63 (2006), 146.
Aplicações
 Furosemida
como fármaco modelo em
sistema líquido cristalino para aplicação
oral. Foi obtida uma fase cúbica de
monoleína
que
aumentou
a
biodisponibilidade do medicamento, além
de promover uma liberação sustentada.
Sallam, A.-S.; Khalil, E.; Ibrahim, H.; Freij, I.
Eur. J. Pharm. Biopharm., 53 (2002), 343.
CONCLUSÕES
Cristais
líquidos
podem
modificar
profundamente a velocidade de liberação
de fármacos, oferecendo benefícios que
incluem o aumento da solubilidade e
absorção e controle da biodisponibilidade de fármacos. Como sistemas
reservatórios
podem
alterar
os
parâmetros farmacocinéticos, diminuindo a toxicidade e aumentando a
eficácia clínica de fármacos.
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