Tratamento da Infecção pelo HIV
Onde estamos na 3a Década da Epidemia ?
Valdiléa G. Veloso
Laboratório de Pesquisa Clínica em DST e AIDS
Instituto Nacional de infectologia/Fiocruz
33 anos de epidemia de AIDS
33 anos de epidemia de AIDS




Identificação da vias de transmissão
Identificação do agente – HIV-1 – 1983
Desenvolvimento de métodos de diagnósticos
Desenvolvimento do tratamento e prevenção
•
•
•
•
•
Ensaio Clínico – AZT – 1987
Prevenção da Transmissão Vertical – AZT - 1994
Terapia Antirretroviral potente – 1995
Profilaxia Pré-Exposição – 2010 (iPrEx)
Tratamento como prevenção – 2011 (HPTN 052)
 Em busca do controle da epidemia e da cura
33 anos de epidemia de AIDS
Tratamento Precoce
33 anos de epidemia de AIDS
PACTG 076 & USPHS
ZDV Recs
CDC HIV
Testing Recs
EVOLUÇÃO DA TERAPIA ANTIRRETROVIRAL
Difícil adesão, seleção de
mutações de multiresistência
Monoterapia e terapia
dupla seqüencial
sem
TAR
AZT
mono
Anos 80
Monoterapia
seqüencial com IP
e ITRNN
Início 90 Meados 90
Adaptado de slides de Gallant JE e Deeks SG.
“Hit early,
hit hard”
Final
90
Final 90
Iniciar
mais
tarde
Início
00
Início precoce
é melhor?
Final
00
CLASSES DOS ARV
CONFIDENCIAL. REPRODUÇÃO PROIBIDA.
Terapia Antirretroviral de Alta
Potência
 FDA aprova o
Saquinavir, a
primeira droga da
classe dos
inibidores da
protease
 Inicia-se a era da
terapia
antirretroviral de
alta potência
Inicio da Terapia Antirretroviral
Adesão
Interações medicamentosas
Custo
Toxicidade
Quando começar o tratamento
• Toxicidade farmacológica
• Preservando opções
terapêuticas limitadas
• Risco de resistência (e
transmissão de vírus
resistente)
Adiar TAR
Quando começar o tratamento: o equilíbrio
agora favorece o TAR precoce
• Toxicidade farmacológica
• Preservando opções
terapêuticas limitadas
• Risco de resistência (e
transmissão de vírus
resistente)
Adiar TAR
• ↑ potência, durabilidade, simplicidade
e segurança dos esquemas atuais
• ↓ do aparecimento de resistência
• ↓ da toxicidade com TAR precoce
• ↑ opções terapêuticas subsequentes
• Risco da viremia fora de controle em
todos os níveis de CD4
• ↓ transmissão
TAR precoce
Percentage alive
Survival Benefit of AIDS Treatment (U.S. )
Years from Treatment Start
•With HAART, average survival from AIDS diagnosis >14 years
•Average survival benefit with prophylaxis (PCP/MAC ) was 3 months
•AIDS is now a highly treatable chronic condition.
Probabilidade de surbrevida
Sobrevida de Pacientes HIV +
1
População controle
0.75
HAART (2000-2005)
0.5
0.25
0
HAART (1997-1999)
Pre-HAART (1995-1996)
25 30 35 40 45 50 55 60 65 70
Idade em anos
Linhas picotadas representam o IC 95%
Lohse et al. Ann Intern Med. 2007; 146:87–95.
Quando iniciar-dados do Consorcio “When to
Start”
• Análise de 15 estudos de coorte nos quais pacientes foram
acompanhados após início de TARV:
– N = 21.247 após o início de HAART; N = 24.444 após o início de
ARV
– Maiores taxas de AIDS e morte entre os pacientes que
retardaram o início do TARV até CD4 < 251-350 células/mm3 vs.
os que iniciaram com CD4 entre 351-450 células/mm3 (HR 1,28;
IC de 95% 1,04-1,57)
– O impacto negativo aumentou proporcionalmente ao nível de
CD4 no momento de início dos ARV
Lancet 2009; 373:1352
Quando iniciar-dados do Consorcio “When to
Start”
Probabilidade cumulativa de AIDS ou
morte após o início de ARV por CD4 no
momento do início
Probabilidade cumulativa de
morte após o início de ARV
por CD4 no momento do início
Lancet 2009; 373:1352
Quando iniciar - um estudo em “consórcio”
• Análise de 15 estudos de coorte nos quais pacientes foram
acompanhados após início de TARV:
– N = 21.247 após o início de HAART; N = 24.444 após o início de
ARV
– Maiores taxas de AIDS e morte entre os pacientes que
retardaram o início do TARV até CD4 < 251-350 células/mm3 vs.
os que iniciaram com CD4 entre 351-450 células/mm3 (HR 1,28;
IC de 95% 1,04-1,57)
– O impacto negativo aumentou proporcionalmente ao nível de
CD4 no momento de início dos ARV
Lancet 2009; 373:1352
NA-ACCORD: Sobrevida com
início precoce vs. tardio de HAART
Parâmetro Associado a Risco de
Morte
Risco relativo (IC de 95%)
Retardar HAART até CD4 < 350 cel/mm3 (vs.
iniciar com 350-500 cel/mm3)
1,69
Sexo feminino
1,1
1,6
Maior idade (por 10 anos))
CD4+ inicial
(por aumento de 100 cel/mm3)
0,1

Valor de P
0,290
< 0,001
0,9
1,0
< 0,001
.0,083
2,5
Aumento do risco relativo de morte (~ 69%) com o retardo no início do TARV permanece
inalterado após ajuste por uso de drogas IV ou coinfecção por HCV, ambos indicadores
independentes de mortalidade
NA-ACCORD: Sobrevida com início
precoce vs. tardio de HAART

Segunda análise de 9.155 pacientes:


2.220 (24%) iniciaram TARV com CD4 > 500 cel/mm3 e
76% adiaram o início do tratamento
Aumento de 94% no risco de morte para os que
retardaram o início de TARV (RR 1,94 [IC de 95%: 1,37-2,79]; P <
0,001)

Análises de sensibilidade:

Ajuste estatístico para confundidores não observados em
dados observacionais comprova os achados primários
Kitahata M, et al. NEJM 2009;
360:1815
Quando iniciar o TAR:
HIV-CAUSAL Collaboration



20.971 pessoas HIV+, virgens de TAR
com CD4 inicial < 500 em
ambulatórios de HIV europeus e
U.S. Veterans Administration
Limiar de CD4
Início do TAR com CD4 de 500
aumentou a sobrevida livre de AIDS
500
mas não diminuiu a mortalidade
350
O estudo não avaliou a morbidade
100
não relacionada com AIDS
Cain LE, et al. Ann Intern Med 2011;154:563-55
Mortalidade
Doença definidora
de AIDS ou morte
HR
IC 95%
HR
IC 95%
Ref
-
Ref
-
1,01
0,84-1,22
1,38
1,23-1,56
1,20
0,97-1,48
1,90
1,67-2,15
NA-ACCORD: Aumento da expectativa de vida de 1996 a
2007 entre pacientes norte-americanos infectados pelo
HIV iniciando HAART
CROI 2012
Chance de atingir CD4 normal
depende do momento do início do TARV
Johns Hopkins
HIV Clinical Cohort1
Mean CD4 Count
1000
ATHENA National Cohort2
1000
800
800
600
600
400
400
>350
200
201-350
≥500
350-500
200-350
50-200
<50
200
<200
0
0
0
1
2
3
Years on ART
•
4
5
0
48
96
144
192
240
288
336
Weeks from Starting ART
A amplitude do aumento da contagem de células CD4 é maior se a TARV for iniciada com
baixa contagem de CD4, mas há maior probabilidade de normalização da contagem de CD4
com a terapia mais precoce.
1Moore
R, et al. Clin Infect Dis. 2007;44(3):441-446. 2Gras L, et al. J Acquir Immune Defic Syndr. 2007;45(2):183-192.
A recuperação imunológica (CD4) é menor
nos pacientes que iniciam HAART tardiamente
CD4 inicial
(cel/mm3)
1000
Contagem de CD4 (cel/mm3)
900
> 500 (n = 389)
350 – 500 (n = 694)
800
700
200 – 350 (n = 1.513)
600
50 – 200 (n = 1.773)
500
< 50 (n = 930)
400
300
~ 50% daqueles com nadir de CD4 < 200
não chegam a 500 após 7 anos de
supressão viral.
200
100
0
0
48
96
144
192
240
288
366
Semanas
Gras L, et al. JAIDS. 2007;45:183–192.
Ativação imunológica persistente durante o TARV
From J INFECT DIS Hunt et al 197(1):126-133.
© 2007 by the Infectious Diseases Society of America. All rights reserved.
For permission to reuse, contact [email protected].
Metanálise da transmissão sexual do HIV: não
há transmissão na TAR abaixo de 400
cópias/mL
Attia S, et al,AIDS 2009 Jul 17;23(11):1397-404,
HPTN 052
When to start ART
Total de Casos de
Transmissão de HIV-1: 39
Transmissões
Relacionadas:
28
Braço imediato:
1
Sem
relação/Transmissão
de TBD 11
Braço Adiado:
27
96% de redução na
transmissão
p < 0,001
Cohen et al. NEJM 2011
Grinsztejn et al. Lancet ID 2014
 Transmissão sexual do HIV é reduzida em 96%
entre casais sorodiscordantes
 O adoecimento é reduzido em 40%
 Mudança dos guias terapêuticos no Brasil e nos
países desenvolvidos
 OMS está revisando o seu guia
Razões para o Tratamento
Precoce
Biologia do vírus – contínua evolução
Destruição do tecido linfóide
Inflamação e senescência
Aumento da incidência das doenças
cardiovasculares
 Aumento da incidência de doenças
malignas
 Declínio cognitivo




Razões o Tratamento Precoce
 Drogas com melhor perfil de segurança
e tolerabilidade
 Esquemas mais cômodos
 Dados de estudos observacionais
 Dados de ensaios clínicos
Dados a considerar para decidir o momento de
início do tratamento
 O nadir de CD4 está associado às chances de
alcançar valor normal de CD4 após o início do
tratamento
 O nadir de CD4 e ou o valor atual de CD4
estão associados a maior frequência de IO,
de eventos não relacionados com a AIDS e de
morte
 O uso de TARV está associado a menor risco
de transmissão do HIV
Impact of HIV on inflammation,
coagulation, and health
Deeks et al; Immunity 2013
Haverá complicações apesar do TAR precoce?
 Doença cardiovascular: O HIV é um fator de risco independente. O efeito do
HIV não tratado é provavelmente pior que os ARV “cardiotóxicos”.
 Doença renal: Os ART previnem/revertem a HIVAN; o CD4 é indicador de
doença renal. O uso prolongado de TDF pode causar comprometimento
renal.
 Doença hepática: Os ART retardam a progressão da hepatite viral crônica;
propiciam um excelente tratamento da hepatite. O CD4 é indicador de
doença hepática.
 Neoplasias: O TAR precoce pode prevenir algumas neoplasia, mas não todas
(p. ex., linfoma de Hodgkin).
 Disfunção neurocognitiva: O TAR previne/trata a demência. Irá prevenir
inteiramente a disfunção cognitiva?
 Doença óssea: O HIV é um fator de risco independente de osteopenia, mas a
diminuição da densidade óssea é observada com o início do TAR (maior com
TDF).
Cain LE, et al. Ann Intern Med 2011;154:563-55
Risco cardiovascular e nadir de CD4
Correlação entre a rigidez arterial e o nadir de CD4

Risco CV fortemente associado à rigidez
arterial, medida por:





Velocidade de onda de pulso carotídeofemoral (PWV)
Índice de aumento
(augmentation index - Aix@75)
Nadir de CD4 < 350 associado a aumento
de 0,58 m/s em PWV (P = 0,008) e de 7,2%
em Aix@75 (P = 0,002).
Ajustado por fatores de risco CV e
covariáveis relacionadas ao HIV (idade, PA,
HAS, DM, hipercolesterolemia, FMH,
tabagismo, UDI e taxa de filtração
glomerular)
Sem associação com a duração do TARV ou
a exposição a IP
Ho JE, et al. CROI 2010, San Francisco, Abstract 707
Aix@75
r = - 0,37
P = 0,0009
PWV
r = - 0,25
P = 0,03
Estudo CHARTER:
Indicadores de transtorno neurocognitivo associado ao HIV
(HAND)
Odds ratio do
comprometimento cognitivo
 Estudo observacional prospectivo (N = 1.525)
 Testes neuropsicológicos e neuroclínicos
(comprehensive neuropsychological and neuromedical)
 Risco de HAND associado a baixo nadir de CD4, mas não a CD4
atual
• Permaneceu significativo após ajuste para outros indicadores
(CV, idade, sexo, etnia, duração da infecção)
1,1
1
0,9
0,8
0,7
0,6
0,5
0,4
0,3
Ellis R, et al. CROI 2010. Abstract 429.
< 50
50-199
200-349
CD4 Nadir
≥ 350
Estudo PARTNER
Risco de Transmissão de HIV através de Sexo sem
preservativo em casais sorodiscordantes
● Estudo Observacional
- Casais Sorodiscordantes
(n=767; 894 seguimento
casais/ano) em diferentes
centros, internacional
• HIV positivo: em TARVc
(HIV RNA <200 copias/mL)
• HIV negativo: sem PEP ou
PrEP
● Transmissão de vírus relacionado
● HIV negativo: sexo penetrativo
durante o seguimento
- MSM
• Anal Receptivo: 70%
• Anal Receptivo com
ejaculação: 40%
• Apenas anal insertivo: 30%
- Heterosexual
• Sexo vaginal com
Características
Heterosexual
(Casais elegíveis)
(n=445)
MSM
Masc
Fem
(n=282 (n=245) (n=240)
)
Entrada no estudo
HIV(-): Sexo desprotegido
1.5
2.7
3.5
5
7
10
1.1
1.5
1.5
HIV(-)
16
5
6
HIV(+)
16
4
5
43
37
38
16,400
14,000
14,000
HIV(+): on ART (years)
Durante seguimento
HIV(-): anos no estudo
Diagnosticado com DST (%)
HIV(-): sexo desprrotegido
Número ao ano
Número total
ejaculação: 73%
40
Rodger A, et al. 21st CROI. Boston, 2014. Abstract 153LB.
Brasil
 A estratégia Testar & Tratar foi adotada
pelo Ministério da Saúde em dezembro
de 2013
43
Tuberculose
Tardia
Imediata
Número de
participanes
apresentando >1
evento
34
17
Número de eventos
37
17
Nota: incluindo os casos confirmados e prováveis
(*) até outubro de 2014.
Cohen MS, Dye C, Fraser C, Miller WC, Powers
KA, Williams BG. PLoS Med.012;9(7):e1001232.
doi:10.1371/journal.pmed.1001232.
Tratamento da Infecção
Aguda
•Powers, Lancet 2011
Acute HIV-1 Infection
Cohen et al, NEJM, 2011
Onset cytokines
apoptosis, Day 7
Virus Concentration in Extracellular Fluid
or
Plasma (Copies/ml)
Acute Phase Reactants
Days -5 to-7
Free Antibody, Day 13
Immune Complexes
Day 9
Autologous
Neutralizing Antibody
108
107
106
105
104
?
Reservoir
eclipse
103
102
101
0
10-1
CTL Escape
CD8 T Cell
Responses
10-2
Transit
10-3
Autologous
Neutralizing
Antibody
Escape
T0
10-4
10-5
0
Transmission
5
10
15
20
25
30
35
40
Time Post Exposure (days)
45
50
55
60
65
70
HIV Transmission RISK
?
Acute/Early HIV Infection
(16-24 weeks?)
INCREASING RISK
?
?
AIDS
(untreated)
Established infection
(untreated + STDs)
26,000,000 people
Established infection
(untreated)
10 million people
Established infection
(on ART)
Consequências da Infecção
Aguda
 Saúde do indivíduo
 Saúde pública
N Engl J Med. 2013 Jan 17;368(3):218-30
STAT - Screening for AHI in
NC
1Pilcher,
JAMA 2002; Fiscus, JID 2007; Westreich 2008;
Voelker, JAMA 2003
Testagem em Pool – RNA Viral
90 individual HIV
antibody
negative
specimens
A B C D E F G H I
A B C D E F G H I
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
9 intermediate pools
(10 specimens)
A B C D E F G H I
1 master pool
(90 specimens)
A B C D E F G H I
A Decade of STAT (20032012)
 1,799,865 HIV results reported from the NC
SLPH
 6634 (0.4%) diagnosed with established HIV
 235 (0.01%) confirmed to have AHI
 Overall, AHI represents 3.4% (95% CI, 3.0 –
3.9%) of HIV+ cases
 NOTE: Alternative third and fourth generation
ag/ab assays for detection of acute infections
Clinical Trials of ART during Acute/Primary HIV
Infection followed by ART Interruption
Published Studies
VISCONTI (n=32)
ART during PHI (Hocqueloux L, AIDS
Viremic control
15.6% had VL < 50 for
> 6 years
2010)
Swiss HIV Cohort Study (n=32)
ART during acute vs. Chronic
HIV
3 of 32 (9%) had VL < 50
at 1 year
(Gianella S, Antiviral Therapy 2011)
Primo-SHM (n=173)
No ART vs. 24 weeks
vs. 60 weeks ART
4 of 79 (5%) in ART arms
had VL < 100 at wk 24
(Grijsen ML, PLoS Medicine 2012)
ANRS CO6 PRIMO (n=164)
ART during PHI (Goujard C, Antiviral Ther
2012)
VL < 50
11% at 1 year, 8.5% at 2
years
Shorter Latent Reservoir Half-life when
ART is Initiated during Primary HIV Infection
Primary HIV
Half-life ~ 5 months
Time to eradicate 106 cells ~ 8 years
Chun TW, JID 2007
Chronic HIV
Half-life ~ 44 months
Time to eradicate 106 cells ~ 73 years
Siliciano JD, Nature Med 2003
Immediate ART restricts HIV infection of resting CD4+ T cells
without accelerating the decay of latent infection (Archin NM, PNAS 2012)
Clinical Trials Designs
Acute/primary
HIV infection
identified
Interventions
Immunologic
Virologic
outcomes
ART
interruption
Vary from Fiebig I to VI
(1 week to 6 months)
ART (new, multi-targeted, intensified) and/or
others
(cytokines, HIV vaccines)
Compare to elite controllers and those treated
during chronic HIV
Determine HIV RNA control
Varying success rates and criteria for
stopping/restarting ART
Modelo Ecológico Modificado
para Risco de HIV em HSH
Baral et al. BMC Public Health 2013, 13:482
Riscos Estruturais
Criminalização
http://www.theguardian.com/news/datablog/2013/oct/15/state-sponsored-homophobia-gay-rightshttp://www.ilga.org
Estigma Estrutural e Mortalidade
por todas as causas
Fig. 2. Tempo de sobrevivência por tipo de área residencial,
Pesquisa Social Geral/Índice de Mortalidade Nacional, 1988
- 2002
Hatzenbuehler et al. Social Science & Medicine . 2014
KEILA SIMPSON RECEBE PRÊMIO DIREITOS HUMANOS PELA
PRESIDENTE DILMA ROUSSEFF
Criando Demanda para os Testes de
HIV
Folder
Guia p/ profissionais
Folder
Orientação p/ usuários
Efficacious Prevention
Interventions
PIVOTAL STUDY FINDS THAT HIV MEDICATIONS ARE HIGHLY EFFECTIVE AS
PROPHYLAXIS AGAINST HIV INFECTION IN MEN AND WOMEN IN AFRICA
METAS AMBICIOSAS
DE TRATAMENTO:
das pessoas
conhecendo a sua
sorologia
das pessoas em
tratamento
dos pacientes com
carga viral
indetectável
Obrigada!