24/07/2014
Ciclo de Atualizações em Farmacologia
Epidemiologia do Câncer
Módulo II: Farmacologia da Insulina e
Antidiabéticos e Farmacologia dos
Antineoplásicos
• INCA – Estimativas no BRASIL (2012-2013)
– 518.510 novos casos de câncer.
Farmacologia dos
Antineoplásicos
– Os tipos mais incidentes serão:
• Sexo Masculino: os cânceres de pele não melanoma,
próstata, pulmão, cólon e reto e estômago;
Eveline Queiroz
[email protected]
• Sexo Feminino: os cânceres de pele não melanoma,
mama, colo do útero, cólon e reto e glândula tireoide.
2014
www.inca.gov.br
O câncer é uma doença genética
Vírus, agentes
físicos ou
químicos
Amplificação
gênica
Mutações
pontuais
Translocações
cromossômicas
Célula
Normal
Alterações na
expressão de
determinados
genes, resultando
na perda ou ganho
de função
Célula
Tumoral
Progressão natural e cinética de crescimento tumoral
Oncogenes e
Supressores
oncogênicos
1
24/07/2014
Características da célula tumoral
Mutação no gene HER-2
Mutação
em genes
supressore
s de tumor
Ex. TP53
Perda de
inibição por
contato
Autosuficiência
em fatores de
crescimento
Evasão da
apoptose
Insensibilidade a
sinais de parada
de crescimento
Angiogênese
Invasão e
metástase
Secreção de
metaloprote
ase
de
matrix
Fatores de Crescimento
Potencial de replicação
ilimitado
Hormônios
Telomerase ativada
Citocinas
Ciclinas e CDKs
Obesidade
Sedentarismo
Álcool
Fumo
Câncer
Predisposição
Alimentação
Estresse
Idade
Genética
Tipos de Tratamento
Cirurgia
Radioterapia
Quimioterapia
Tipos de Tratamento - Quimioterapia
Remoção cirúrgica de massas visíveis
Mata células em divisão rápida incluindo
células em tecidos adjacentes
Mata células em divisão rápida em todo o corpo
Inibe o crescimento e sobrevida de células
Hormonioterapia tumorais
Inibe especificamente processos necessários para
Terapia Molecular o crescimento de células tumorais
2
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Quimioterapia
Quimioterapia do Câncer
A Quimioterapia do Câncer busca causar um evento
citotóxico e antiproliferativo na célula cancerosa,
afetando um passo metabólico essencial à multiplicação
celular ou destruição do DNA, o que desencadeia a
apoptose;
A maioria dos fármacos, especialmente os mais antigos,
não discrimina uma célula normal de uma célula
cancerosa.
• Efeitos adversos:
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Lesão do epitélio gastrintestinal;
Náuseas e vômitos;
Queda dos cabelos (Alopecia);
Mielossupressão;
Susceptibilidade maior às infecções;
Cicatrização deficiente de feridas;
Depressão do crescimento em crianças;
Toxicidade cardíaca;
Toxicidade pulmonar;
Esterilidade;
Teratogenicidade.
• Fármacos adjuvantes
– Antieméticos;
– Fator estimulador de
colônias de granulócitos
(G-CSF) (Filgrastrim);
– Eritropoietina;
Quimioterapia
• Um tumor de 1 cm recém-detectado contém, tipicamente,
cerca de 109 células.
• Cada dose de quimioterapia mata uma fração constante de
células.
– Se o tumor começar com 1012 células e houver matança de
99,99%, permanecerão 108 células malignas.
• A maioria dos agentes antineoplásicos deve ser
administrada de modo intermitente para reduzir os efeitos
colaterais tóxicos.
Quimioterapia
• Monoquimioterapia
• Poliquimioterapia
– Protocolo terapêutico: CHOP
• Ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona;
– Os fármacos devem:
• Ser indicados para o mesmo tumor;
• Ter diferentes mecanismos de ação;
• Não devem apresentar os mesmos efeitos adversos.
Quimioterapia
• Tumores de crescimento rápido:
– Apresentam elevada porcentagem de células em fase de
proliferação
– Ex.: leucemias e linfomas
– Mais suscetíveis à quimioterapia, à lesão por agentes citotóxicos
• Tumores de crescimento lento
– Pequena fração de crescimento
– Ex.: carcinomas de cólon ou câncer de pulmão de células não
pequenas.
– Menos responsivos aos fármacos específicos do ciclo
– Mais responsivos aos agentes alquilantes – > lesão DNA
3
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Quimioterápicos
• Clássicos:
–
–
–
–
–
–
Agentes Alquilantes
Antimetabólitos
Derivados Naturais
Antibióticos Citotóxicos
Enzimas
Hormônios
• Drogas com Alvo Molecular Específico:
– Inibidores de tirosinocinase
– Anticorpos Monoclonais
Agentes Alquilantes
Agentes
Alquilantes
•
•
•
•
•
•
Derivados da Mostarda Nitrogenada
Etilenoiminas
Alquilsulfonatos
Derivados da Nitrosouréia
Triazenos
Agentes de metilação do DNA:
– procarbazina, temozolomida e dacarbazina
• Derivados da Cisplatina
Se ligam de forma definitiva aos ácidos nucléicos, formando ligações
cruzadas com o DNA ou RNA.
Agentes Alquilantes
mecanismos de ação
Agentes Alquilantes:Mecanismo de Ação
Alquilação no DNA
Despurinação do DNA
Ligação cruzada com DNA
Inibição da replicação DNA
Quebra do anel imidazólico
Ligação
Ligação
irreversível
irreversível
Enfraquecimento da ligação fosfatoaçucar
Despareamento de bases
G-T no lugar de G-C
Quebra do DNA
Gene malformado
Proteína defeituosa
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Agentes Alquilantes
Agentes Alquilantes
mecanismos de ação
• Efeitos citotóxicos:
• Mostardas Nitrogenadas
– Parada do ciclo celular
– Reparo do DNA
– Apoptose
Ciclofosfamida (ENDUXAN®)
Ifosfamida (HOLOXANE®)
*Mecloretamina (ONCO-CLORAMIN®)
Melfalan (ALKERAN®)
Clorambucil (LEUKERAN®)
Bendamustina
- A p53 identifica a lesão e o processo de apoptose se
inicia
- Mutações na p53 – Resistência
* Altamente reativa – aplicação local – aplicar cuidadosamente para evitar
lesões na pele em casos de extravasamento.
Ciclofosfamida
Mostardas Nitrogenadas: Estruturas Químicas
Farmacocinética:




Bem absorvida por via oral;
Pode ser adm VO, IM, IV;
Atravessa parcialmente a BHE e a placenta;
É biotransformada pelo citocromo P-450 a metabólitos mortardaativos, que atuam como agentes alquilantes;
 É excretada pelo leite materno;
 85% a 90% dela são excretados na forma de metabólitos (urina);
 Meia-vida ~ 7 h.
Ciclofosfamida
Ciclofosfamida
• Mecanismo de Ação
Antitumoral
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Ciclofosfamida
 Efeitos adversos:
Alopecia, náusea e vômito, diarreia, mielossupressão aguda e
cistite hemorrágica (pode levar à fibrose da bexiga) (adm mesna
para neutralizar o composto tóxico, acroleina);
 Indicações clínicas:
 Antineoplásico:
Câncer de mama e ovário; Câncer colorretal; Câncer de cérvice
uterina; Adenocarcinoma pulmonar; Doença de Hodgkin; Linfoma
não-Hodgkin; Leucemia linfóide aguda; Leucemia mielocítica e
monocítica; Mieloma múltiplo; Neuroblastoma; Retinoblastoma;
Carcinoma de testículo e próstata; Câncer de rim e bexiga; Tumor
de Wilms;
Agentes Alquilantes
• Nitrosureias
• Carmustina (BCNU) (BECENUN® - Bristol-Myers Squibb)
• Lomustina (CCNU) (CITOSTAL® - Bristol-Myers Squibb)
• Semustina (CCNU)
• Estreptozotocina (ZANOZAR® - Upjohn)
São altamente lipossolúveis, tornando-os úteis no tratamento de
tumores cerebrais.
 Imunossupressor; Artrite reumatóide; Síndrome nefrótica.
Nitrosureias: estrutura química
Nitrosureias
• Mecanismo de Ação:
Nitrosureias
• Indicações clínicas:
– Linfomas Hodgkin e não-Hodgkin;
– Tumores cerebrais- gliomas malígnos;
– Auxiliares à cirurgia e radiação em pacientes com
gliomas de alto grau recém-diagnosticados;
– Auxiliar à cirurgia para pacientes com glioblastoma
multiforme recorrente para prolongar a sobrevida;
Nitrosureias
• Efeitos adversos:
– Mielossupressão, mutagênese, carcinogênese
• CARMUSTINA Benecun® - Bristol
Apresentação:
– Frasco ampolas de 100mg acompanhadas de ampola
com 3mL de álcool
3mL de álcool + 27mL de água  3,3 mg/mL
Quando utilizada como monoterapia:
dose: 150 a 200 mg/m2, por infusão durante 1-2 h, sendo
repetida a cada 6 semanas
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Agentes Alquilantes
• Compostos de Platina
• Cisplatina
Carboplatina
Compostos de Platina
• Mecanismo de Ação
(CISPLATINA® - Günther )
(CISPLATINUM® - Cyanamid)
(PLASTISTINE® - Farmitália)
(PLATINIL® - Quiral)
(PLATIRAN® - Bristol-Myers Squibb)
(CARBOPLATINO® - Günther )
(PARAPLATIN ® - Bristol-Myers Squibb)
Oxaliplatina
Não é um alquilante, mas funciona como um agente alquilante.
Cisplatina
- Não é absorvida por via oral
– Absorção completa por via intraperitoneal
– 15% excretado inalterado na urina
Altamente solúveis, ativam-se rapidamente pela água (troca do Cl- pela
OH-)
• Toxicidade renal!!!!
• Hidratação antes, durante e após a administração
– 1 L de SF 0,9% antes e depois
Como o alumínio reage com
– Se alta dose: 2 L
a cisplatina e a inativa, o
– Furosemida após 2 litros de hidratação fármaco não deve entrar em
contato com agulhas ou
– Manitol 20%
outro equipamento de
infusão que contenha
• Alto potencial emetico (90%)
alumínio durante a sua
– Inib 5HT3, Dexametasona, Aprepitante
preparação ou adm.
Cisplatina
Indicações clínicas:
 Câncer de bexiga, câncer de próstata, ovário, testículo,
mama, câncer de cabeça e pescoço, câncer de pulmão,
linfomas Hodgkin e não-Hodgkin, neuroblastoma, cólon,
mieloma e osteossarcoma;
Efeitos adversos: náuseas, vômitos,
neurotoxicidade (perda da audição),
nefrotoxicidade,
• Obs.: tratamento com compostos que contém tiol, como a
amifostina, podem melhorar a nefrotoxicidade sem reduzir o efeito
antitumoral.
Antimetabólitos
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Antimetabólitos
Antimetabólitos
• Análogos do ácido fólico;
Agem por interferência na biossíntese de ácidos
nucléicos, proteínas ou outros constituintes
celulares essenciais (poliaminas).
• Análogos das pirimidinas (Timina, Uracila e
Citosina);
• Análogos das purinas (Adenina e Guanina).
Análogos do ácido fólico
Metotrexato: estrutura química
• Metotrexato (METOTREXATO® - Bristol-Myers Squibb)
(METHTREXATE® - Cyanamid)
• Trimetrexato;
• Pemetrexede.
Metotrexato: mecanismo de ação
Dieta
Flora Intestinal
METOTREXATO
Folato
DNA
Folato
Diidrofolato
redutase
FH2
dTMP
(Desoxitimidina monofosfato)
Timidilato sintase
PEMETREXEDE
-
dUMP
(Desoxiuridina monofosfato)
-
Transporte
ativo
METOTREXATO
FH4
Diidrofolato
redutase
N5N10-MetilenoFH4
Resgate pelo ácido tetraidrofólico
N5-N10-metileno
Adenina
Guanina
Timidina
Metionina
Serina
Metotrexato: Farmacocinética
• t1/2 : 2-3 horas (fase de distribuição)
• t1/2 : 8-10 horas (depuração renal)
• Mecanismo de ação é extremamente dependente do tempo de
exposição da célula ao MTX
• Amplo volume de distribuição: total de água do organismo
• Liga-se fracamente a albumina (60%) (ac. Fracos como a aspirina
podem interromper a ligação)
• Eliminação intacta na urina
• A maior parte eliminada nas primeiras 12 horas
• Infusão de altas doses aumentam rapidamente a [ ]de MTX na urina
– ~10mmol/L - precipitação em pH < 7
– Necessidade de hidratação e alcalinização da urina
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Metotrexato: Farmacocinética
Metotrexato: Farmacocinética
• Metotrexato  Poliglutamatos (fica aprizionado nas
células/ tb inibe a DHFR e a TS)
• Efeitos Adversos:
– lesão da mucosa gástrica.
– hepatotoxicidade aguda e crônica,
– fibrose hepática,
– insuficiência renal,
– toxicidade neurológica,
– mielossupressão,
– teratogênico e abortivo;
Metotrexato: Farmacocinética
• Indicações:
– Carcinoma colorretal, cânceres hematológicos
(leucemias e linfomas), câncer de mama, pulmão,
cabeça e pescoço e ovário. Também é eficaz contra
certas doenças inflamatórias;
– Psoríase, imunossupressor (transplantes),
dermatomiosite, artrite reumatóide, granulomatose de
Wegener e doença de Crohn.
Resgate:
Leucovorin;
Antimetabólitos
• Análogos das pirimidinas – inibidores da
timidilato sintase
• 5-Fluoruracil (FLUOROURACIL® - Roche)
(EFURIX® - Roche)
• Capecitabina (Pré-fármaco  5-FU)
• Floxuridina (FUDR® - Roche)
• Citarabina (ARACYTIN® - Upjohn)
(ALEXAN® - Pharmacia)
Análogos da Pirimidina
Análogos da Pirimidina
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Análogos da Pirimidina
Mecanismo de ação do 5-FU
5-FU
N5-10
metileno
FH4Glun
+
dUMP
-
5-FdUMP
Timidilato
sintetase
FH2Glun
+
TMP
Outras ações dos 5-FU nucleotídios:
•Inibição do processamento de RNA
•Incorporação no DNA e RNA
dUMP = 2-desoxiuridilato; 5-FdUMP = 5-fluoro-2`-desoxiuridilato
5-FU = 5 fluoruracila; TMP = timidilato;
Antimetabólitos
5-Fluorouracil
• Efeitos adversos:
– Mielossupressão, estomatites e diarréia.
• Indicações clínicas:
– Amplamente utilizado no tratamento de tumores
sólidos;
– Câncer de colorretal, mama, estômago, pâncreas,
hepatomas, carcinomas de ovário, bexiga, cabeça e
pescoço, leucemias agudas e linfomas; Ceratoses prémalígnas da pele e múltiplos carcinomas de células
basais superficiais.
Análogos da Purina:estrutura química
• Análogos da purina
• 6-Mercaptopurina (6-MP) (PURINETHOL® - Wellcome)
(MERCAPTINA® - Zambon)
•
•
•
•
•
Azatioprina (Pró-fármaco  6-MP)
6-Tioguanina (LANVIS® - Wellcome)
Pentostatina
Fludarabina
Cladribina
Mecanismo de Ação
•
Tanto a 6-MP como a 6-TG são compostos inativos em seu estado natural e requerem uma posterior
ativação para a forma de nucleotídeo. Como nucleotídeos monofosfatos, esses análogos inibem a
síntese “de novo” das purinas e também bloqueiam a conversão do ácido inosínico em ácido
adenílico ou guanílico;
Análogos da Purina
• Efeitos adversos:
– Mielossupressão e hepatotoxicidade reversível;
• Indicações clínicas:
– Leucemia linfática aguda (linfocítica linfoblástica),
leucemia linfocítica crônica, leucemia mielocítica aguda,
linfomas;
Obs.: 6-MP + Alopurinol =  eficiência e toxicidade do 6-MP
O alopurinol inibe a metabolização da 6-MP em seu metabólito inativo (ácido 6tioúrico)
O alopurinol é usado para prevenir a hiperuricemia que pode surgir em
consequencia da destruição da cél. neoplásica
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Produtos Naturais
• Origem Vegetal – Agentes Antimitóticos
Produtos Naturais
• Alcalóides da vinca
• Taxanos
• Epipodofilotoxinas
• Antibióticos Citotóxicos
• Enzimas
• L-Asparaginase
• Modificadores da resposta biológica
Produtos Naturais
Alcalóides da Vinca: mecanismo de Ação
Inibem a Polimerização dos Microtúbulos
(Derivados de plantas)
• Alcalóides da Vinca
• Vimblastina (VELBAN® - Lilly)
• Vincristina (VINCRISTIN® - Bristol-Myers Squibb),
(VINCRISTINA® - Farmitália)
(ONCOVIN® - Lilly)
• Vinorelbina (NAVELBINE® - Asta Médica)
• Vindesina
Produtos Naturais
Alcalóides da Vinca
• Efeitos adversos:
– Náuseas e vômitos, alopécia, celulite local (qdo extravasado),
mielossupressão e neurotoxicidade;
• Indicações clínicas:
– Vincristina- Leucemia aguda, doença de Hodgkin, linfomas,
mieloma múltiplo, neuroblastoma, tumores de Wilms e sarcoma
de Kaposi;
– Vimblastina- Câncer testicular e carcinoma de célula renal;
– Vinorelbina- Câncer pulmonar de células não-pequenas avançado
e câncer de mama inoperáveis;
(Derivados de plantas)
•
•
•
•
Taxanos
Paclitaxel (TAXOL®)
Solubilidade limitada
Veículo: Etanol 50% e óleo de rícino
polietoxilado a 50%;
• Reações de hipersensibilidade;
– Adm dexametasona e anti-H1 antes do
tratamento com paclitaxel
•
•
•
•
•
Docetaxel
Mais solúvel que o paclitaxel;
Adm em polissorbato 80;
Menos tóxico que o paclitaxel;
Provoca menor incidência de reações de
hipersensibilidade.
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Produtos Naturais
Taxanos
(Derivados de plantas)
•
•
•
•
Taxanos
Paclitaxel (TAXOL®)
Solubilidade limitada
Veículo: Etanol 50% e óleo de rícino
polietoxilado a 50%;
• Reações de hipersensibilidade;
Inibem a Despolimerização dos Microtúbulos
•
1979, Horwiz et al demonstraram que o produto natural paclitaxel era capaz
de estabilizar os microtúbulos formados, impedindo sua despolimerização
necessária à replicação celular, bloqueando, assim, o processo de divisão celular.
– Adm dexametasona e anti-H1 antes do
tratamento com paclitaxel
•
•
•
•
•
Docetaxel
Mais solúvel que o paclitaxel;
O Abraxane® é uma formulação de Paclitaxel ligado a albumina, com
Adm em polissorbato 80;
tamanho médio das partículas de 130 nanômetros. Nanopartículas.
Menos
tóxico aque
o paclitaxel;
Não provoca
reação
de hipersensibilidade, não exige medicação
Provoca
menor
incidência
de reações de
prévia
e causa
menos
mielossupressão
do que o paclitaxel tradicional
hipersensibilidade.
com solventes.
Taxanos
• Efeitos adversos:
– Mialgias, mielossupressão, reações de
hipersensibilidade, toxicidade pulmonar em altas doses,
retenção hídrica (docetaxel)
• Indicações clínicas:
– Câncer ovariano, câncer de mama, câncer de células
pulmonares não-pequenas células, câncer de cabeça e
pescoço e sarcoma de kaposi;
Produtos Naturais
(Antibióticos Citotóxicos)
• Antraciclinas
– Daunorrubicina (DAUNOBLASTINA® - Farmitália)
– Doxorrubicina (ADRIBLASTINA® - Farmitália)
(DOXORUBICINA® - Günther)
– Epirrubicina
(FARMORUBICINA - Farmitália)
– Mitoxantrona (MITOXANTRONA® - Günther)
(NOVANTRONE® - Cyanamid)
– Idarrubicina
•
•
•
•
Produtos Naturais
(Derivados de plantas)
• Epipodofilotoxinas
– Extraída da planta mandrágora – Podophyllum
peltatum
• Etoposida (VEPESID®)
• Teniposida (VUMON®)
– Indicações clínicas:
• Leucemia pediátrica, carcinoma de
pulmão de células pequenas, tumores
testiculares, doença de Hodgking e
linfomas de células grandes.
• Resistência: glicoproteína P
Antibióticos Citotóxicos
• Mecanismo de Ação:
– Inibem a síntese de ácidos nucléicos intercalando entre os pares de
bases – previnem a replicação;
– Geram radicais livres de oxigênio – danificam o DNA e membranas.
Actinomicina D
Dactinomicina
Mitomicina
Bleomicina
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Hormônios
• Glicocorticoides;
• Antagonistas de estrógeno: tamoxifeno e Toremifeno;
Hormônios
• Inibidores da Aromatase: Anastrozol, Letrozol e Exemestano;
• Análogos do Hormônio Liberador de Gonadotropina: Leuprolida
e Goserelina;
• Antiandrógenos: Flutamida, Bicalutamida e Nilutamida.
Glicocorticoides
Glicocorticoides
MECANISMO DE AÇÃO:
• Prednisona e Dexametasona
– Exercem efeitos inibitórios sobre a proliferação dos
linfócitos;
– Ativam um programa de expressão gênica que leva à
apoptose;
↑ TRANSCRIÇÃO proteínas
pró-apoptóticas, antiinflamatórias e receptor β2;
↓ TRANSCRIÇÃO proteínas
pró-inflamatórias (PLA2, COX,
IL-4, TNF-a).
Ex. Receptor
intracelular ou
nuclear para
glicocorticoides
Glicocorticoides
Progestinas
• Indicações clínicas:
-Leucemias, linfomas, tumores e metástases cerebrais
• Medroxiprogesterona
- em combinação com agentes citotóxicos no tratamento de
malignidade especifícas (p.ex., Doença de Hodgkin, leucemia
linfocítica aguda);
• Acetato de megestrol
- para reduzir o edema cerebral em pacientes com tumores
cerebrais primários e metastásicos (dexametasona);
- como componente do tratamento
combinação com a quimioterapia;
antiemético
Efeitos adversos:
Intolerância à glicose, imunossupressão, osteoporose e
psicose;
em
– Dose: 400 a 1000 mg/ semana, IM
– Dose: 40 a 320 mg/dia, em doses fracionadas, VO
• Indicação clínica:
- Câncer de mama metastático dependente de hormônio
- Ca endometrial previamente tratado com cirurgia e
radioterapia
• Efeitos terapêuticos:
–  tumor
–  apetite e a sensação de bem-estar em pacientes caquéticos
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24/07/2014
Terapia com Antiestrogênios
• Moduladores seletivos dos receptores de estrogênio
(MSRE)
– Se ligam ao RE e exercem seus efeitos estrogênicos
ou antiestrogênicos
– Ex.: Tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno,
droloxifeno, idoxifeno
Moduladores seletivos dos receptores de
estrogênio (MSRE)
• Tamoxifeno, toremifeno, raloxifeno e clomifeno
• Infrarreguladores seletivos dos receptores de
estrogênio (ISRE) ou “antiestrogênios puros”
– Fulvestranto
Tamoxifeno
X
• Inibidores da Aromatase (IA)
- Anastrozol, Letrozol, Exemestano, Formestano
Moduladores seletivos dos receptores de
estrogênio (MSRE)
Moduladores seletivos dos receptores de
estrogênio (MSRE)
• Tamoxifeno
–
–
–
–
–
–
Dose: 20 mg/dia (podendo chegar a 200 mg/dia), VO
Boa absorção por via oral
Metabolização hepática: CYP 3A4, CYP3A5 e CYP2D6
Meia-vida (tamoxifeno): ~ 7 dias
Meia-vida (metabólitos): ~ 14 dias
Excreção: fezes
• Indicações clínicas:
– Tumores de mama metastático com RE +
– Após excisão do tumor primário , como terapia adjuvante
– Mulheres pré-menopausa: uso durante 5 anos
– Mulheres pós-menopausa: uso durante 2 anos, seguido de um IA
Moduladores seletivos dos receptores de
estrogênio (MSRE)
• Tamoxifeno
• Efeitos adversos:
– alopécia, náuseas e vômitos
– Calorões
– trombose de veias profundas
– embolia pulmonar e
– toxicidade à retina;
– aumenta o risco de carcinoma endometrial (não usá-lo
por mais de 5 anos)
14
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Inibidores da Aromatase
•
•
•
•
Anastrozol
Letrozol
Exemestano
Formestano
Análogos do Hormônio Liberador de Gonadotropina
(GnRH)
Inibidores da Aromatase
• Indicação clínica:
– Tratamento adjuvante de mulheres na pósmenopausa com câncer de mama RE+
– Dose anastrozol: 1 mg/dia, VO, durante 28 dias
•
•
•
•
•
Leuprolida
Goserelina
Triptorelina
Buserelina
Nafarrelina
• Efeitos adversos:
• Efeitos adversos:
– Crises de calor, cefaléia, dor musculoesquelética e 
risco de fraturas ósseas (estrógeno -  densidade
óssea);
– Incêntivo ao tumor (início), crises de calor, visão borrada, dor no local de
injeção e edema nos seios;
• Indicações clínicas:
– Câncer de Próstata e câncer de mama em mulheres pré-menopáusicas.
Obs.: Ao contrário do tamoxifeno, não aumentam o risco de
carcinoma uterino ou tromboembolismo venoso;
Goserelina
X
Antiandrógenos
• Antiandrógenos esteroidais:
– Acetato de ciproterona e acetato de megestrol;
• Antiandrógenos não-esteroidais:
– Flutamida, Bicalutamida e Nilutamida;
• Bloqueiam a ação dos andrógenos interagindo com os
receptores androgênicos citosólicos em todas as célulasalvo: próstata, hipotálamo e hipófise;
• Indicação clínica:
Câncer de Próstata.
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24/07/2014
Mecanismo de Ação
Resumindo…
Drogas com Alvo
Molecular Específico
Receptores de fatores de crescimento e sinalização
intracelular
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Inibidores Tirosinocinases
• Imatinibe, desatinibe e nilotinibe
Inibidores das proteínas
tirosinocinases
– Inibidores seletivo para a tirosinocinase da proteína BCR-ABL;
– Também atua em c-Kit e PDGFR;
Inibidores Tirosinocinases
• Imatinibe, desatinibe e nilotinibe
– Esquema terapêutico:
• Agente único ou em combinação com outros quimioterápicos;
• Doses imatinibe: > 300 mg/dia padrão: 400-600 mg/dia
– Efeitos adversos:
• Náuseas, vômitos, edema, cãibras musculares,
hepatotoxicidade;
– Indicações clínicas:
• Leucemia Mielóide Crônica (LMC).
– Mecanismos de resistência:
• Mutação na proteína BCR-ABL; hiperexpressão da enzima;
proteína de efluxo
Inibidores Tirosinocinases
• Gefitinibe
– Inibidor seletivo do ErbB-1 (EGFR);
– Compete com o ATP e se liga ao EGFR inibindo a sua fosforilação e ativação;
–
–
–
–
Boa biodisponibilidade oral;
Dose: 225 mg/dia VO
Meia-vida: 41 h
Metabolização hepática;
– Indicações clínicas:
• Câncer de pulmão de células não-pequenas.
– Efeitos adversos:
• Diarreia, náuseas, vômitos, anorexia, fadiga e erupção cutânea
acneiforme;
Anticorpos Monoclonais
Tratamento de Leucemias e Linfomas
• Rituximabe
Anticorpos
Monoclonais
– Anticorpo monoclonal quimérico específico para CD20;
– CD20 – Linfócitos B;
– Mecanismo de ação:
• Citotoxicidade direta e lise celular via sistema complemento;
17
24/07/2014
Anticorpos Monoclonais
Anticorpos Monoclonais
Tratamento de Leucemias e Linfomas
Tratamento de Leucemias e Linfomas
• Rituximabe
• Alentuzumabe
– Meia-vida ~22 dias
– Dose: 375 mg/m2 por infusão IV, semanalmente (monoterapia) durante
4 semanas
– Rituximabe + quimioterapia = uma dose a cada 3-4 semanas, total de
até 8 doses
– Anticorpo monoclonal humanizado específico para
CD52;
– CD52 – Linfócitos B e T maduros e monócitos;
– Efeitos adversos:
• Hipotensão, calafrios e febre durante infusões iniciais e ,
subseqüentemente, reações de hipersensibilidade;
• Pré-tratamento com: anti-histamínicos, paracetamol e
glicocorticóides.
– Mecanismo de ação:
– Indicações clínicas:
• Linfoma não-Hodgkin indolente, linfomas agressivos, linfomas da
zona do manto e linfomas difusos de grandes células.
– Indicação clínica:
Mecanismo de Ação
• Induz lise celular via sistema complemento (CDC) ou
citotoxicidade celular dependente de anticorpos (ADCC);
• Leucemia Linfocítica Crônica (LLC).
Anticorpos Monoclonais
Tratamento de Tumores Sólidos
• Cetuximabe
Ac Monoclonal quimérico (murino/humano)
– se liga ao EGFR;
Ac+EGFR- internalização – ausência de
resposta e sinalização intracelular;
Indicações clínicas:
Tumores cabeça e pescoço, câncer de
cólon, câncer pancreático e câncer de
pulmão não pequenas células;
Dose de ataque: 400 mg/m2 IV
Doses semanais: 250 mg/m2 IV
Anticorpos Monoclonais
Tratamento de Tumores Sólidos
• Trastuzumabe
1° Ac monoclonal aprovado pelo
FDA para o tratamento de
tumores sólidos;
Específico para HER2 (EGFR);
Apenas efetivo em mulheres que
apresentam superexpressão
patológica desse receptor;
Indicação clínica:
• Adenocarcinoma de mama.
Efeitos adversos da infusão:
• Febre, calafrio, náuseas,
dispnéia e exantemas; IC;
Trastuzumab: mecanismo de ação
Dessensibilização da
expressão do receptor
HER2;
Indução de citotoxicidade;
Diminuição da
angiogênese.
Meia-vida ~5,8 dias
Dose de manutenção:
2 mg/kg
Indica-se pré-medicação com
difenidramina e paracetamol.
18
24/07/2014
Inibidores da Angiogênese
• Bevacizumabe
Antiangiogênese
–
–
–
–
–
Ac monoclonal humanizado dirigido contra o VEGF;
Reconhece todas as isoformas de VEGF;
Meia-vida estimada de 20 dias;
Dose: 5-15 mg/kg a cada 2 semanas, via IV;
 sobrevida dos pacientes
– Indicação clínica:
• Câncer colorretal metastático, câncer de mama, câncer de
pulmão, câncer de células renais
– Efeitos adversos:
• Hipertensão arterial de grau 3 (tratamento associado com antihipertensivos orais), proteinúria, estomatite, diarreia e insuficiência
cardíaca congestiva, lesão vascular e sangramento;
Bevacizumab Binds VEGF
Anti-VEGF
antibody
(Bevacizumab)
VEGF
P
P
P
P
VEGFR-1
Presta et al. Cancer Res. 1997;57:4593.
P
P
P
P
VEGFR-2
Endothelial
cell
Modulação do VEGF
Sunitinibe
Sorafenibe
Modulação do VEGF
Bevacizumabe
Inibidores da Angiogênese
• Sunitinibe
– Ac monoclonal humanizado dirigido contra o VEGFR;
• Inibe competitivamente a ligação do ATP ao domínio tirosinocinase
–  sobrevida dos pacientes
– Dose: 50 mg 1 vez ao dia, por via oral;
• 4 semanas de tratamento + 2 semanas sem tratamento
- Meia-vida metabólito ativo de 80-110h;
– Indicação clínica:
• Câncer colorretal metastático, câncer de mama, câncer de pulmão,
câncer de células renais
– Efeitos adversos:
• Hipertensão arterial, fadiga (pode ser incapacitante), proteinúria,
hipotireoidismo, depressão da MO, diarreia, ICC e raramente
eventos tromboembólicos
19
24/07/2014
Talidomida e Lenalidomida
• Antiangiogênica e imunomoduladora
– Indicação clínica:
• Mieloma múltiplo
– Mecanismos de ação propostos:
• A) efeitos antiptoliferativos e
pró-apoptóticos
• B) Inibição indireta do crescimento e da
sobrevida das células tumorais – inibe
interação com moléculas de adesão
• C) Inibição da produção, da liberação e
da sinalização da IL-6 e do TNF-alfa
• D)  atividade cél. NK
Talidomida e Lenalidomida
Talidomida e Lenalidomida
• Antiangiogênica e imunomoduladora
– Dose talidomida: 200-1.200 mg/dia
a cada 2 semanas
– Lenta absorção pelo TGI
– Meia-vida de ~ 6 h
– Eliminação (): hidrólise
espontânea em todos os líq.
corporais
– Excreção (menor): urina e fezes
– Efeitos colaterais:
• Sedação, fadiga, constipação ou
neuropatia sensorial
Terapia tradicional X terapia anti-angiogênica:eficácia anti-tumoral
• Antiangiogênica e imunomoduladora
– Dose lenalidomida: 25 mg/dia
durante 21 dias de um ciclo de 28
dias
– Rápida absorção pelo TGI
– Meia-vida de ~ 9 h
– Excreção (): urina (70%) (forma
inalterada)
– Efeitos colaterais:
• Sedação, fadiga, constipação ou
neuropatia sensorial (parestesias
periféricas dolorosas, dormência,
cãibras, fraqueza)
Resistência aos
Antineoplásicos
20
24/07/2014
Resistência aos Antineoplásicos
• Resistência natural:
– Quando o fármaco não desencadeia uma resposta
ao tratamento inicial de determinado tumor;
• Resistência secundária ou adquirida:
– Quando, após um tratamento inicial bemsucedido, a terapêutica não obtém o resultado
esperado;
Resistência aos Antineoplásicos
Resistência aos Antineoplásicos
• Causas:
• Inadequada exposição ao fármaco
• Reduções de dose, resultando em uma
dosagem subterapêutica
• Baixa distribuição do fármaco
• Limitado suprimento sanguíneo
• Alta taxa de ligação proteica
Resistência aos Antineoplásicos
Farmacocinética
• Uma das maiores causas de resistência tumoral
(clínica)
• A penetração do fármaco no tumor é pobre e
marginalizada,
entretanto
é
excessivamente
distribuída no tecido normal
Resistência aos Antineoplásicos
Citocinética
• Células diferenciadas (não proliferativas)
• Células em proliferação
• Células em descanso
• A maioria dos fármacos citotóxicos agem em células fora de
G0 – antimetabólitos
• Aprazamento de doses
• Agentes alquilantes – dose cumalativas
• Antimetabólitos – medicamento deve estar disponivel 24
horas – [ ] plasm CTE
Resistência aos Antineoplásicos
Bioquímica
• Seleção Natural
– Todo tumor contem uma porção de células
permanentemente resistentes a um fármaco em
particular
• Taxa de Mutação
– Clones resistentes resultam de mutações
(induzidas pelos próprios fármacos, como ag.
alquilantes)
21
24/07/2014
Resistência aos Antineoplásicos
Bioquímica
Resistência aos Antineoplásicos
Bioquímica
Transporte molecular
• Multiple Drug Resistance gene - MDR
• Diminuição do Transporte
• Efluxo do farmaco para fora da celula
• Efluxo do farmaco para fora do nucleo
Resistência aos Antineoplásicos
Resistência aos Antineoplásicos
Bioquímica
Inativação do fármaco
• Erro na formação de radicais livres (EROs)
– Hipóxia tecidual
– Elevação dos níveis de GSH
– Aumento da atividade da glutationa peroxidase
(GSHP)
Resistência aos Antineoplásicos
Bioquímica
Reparo do DNA
• Excision base repair systems
– Ag. Alquilantes
– Antraciclinas
– Bleomicina
• Mutação da p53
Inibe a parada do ciclo
celular
Resistência aos Antineoplásicos
Mecanismos de resistência
• Alterações na entrada das drogas, mediadas por
carreador: metotrexato (MTX), melfalano (LPAM),
mecloretamina (HN2)
• Alterações
na
concentração
intracelular:
doxorrubicina (DOX), dactinomicina D (ActD),
alcalóides da vinca;
•  Proteína de efluxo: glicoproteína 170-p
22
24/07/2014
Resistência aos Antineoplásicos
Resistência aos Antineoplásicos
Mecanismos de resistência
Mecanismos de resistência
• Diminuição da ativação: arabinosil-citosina (AraC),
fluoruracil (5-FU), mercaptopurina (6MP), tioguanina
(6TG), MTX;
• Alterações da proteína-alvo: MTX, alcalóides da vinca,
fluorodesoxiuridina (FUDR), hormônios esteroides;
• Ex.: b-tubulina, TS, topoisomerase, mTOR
• Aumento da inativação metabólica: 6MP, 6TG, AraC,
cisplatina (DDP) e outros alquilantes;
• Alterações dos níveis de co-fatores: 6G, FUDR;
• Alterações do metabolismo celular: AraC, 5FU, MTX,
6MP;
Obesidade e Câncer
• Alterações nos mecanismos de reparo celular:
alquilantes e nitrosureias;
Obesidade
Acúmulo de
Tecido
Adiposo
Adipocinas: Leptina,
Adiponectina,
Resistina,IL-1, IL-6,
IL-8,IL-10, TNF-alfa
Hiperinsulinemia
Resistência à
Insulina
Câncer
Hiperinsulinemia
↑Proliferação Celular
↓Apoptose
CALNAN, D.R.; BRUNET, A. The FoxO code. Oncogene, v. 27, p. 2276–2288, 2008.
23
24/07/2014
Metformina e Câncer
**
8
#
4
18
Obs.: O número de animais foi de 28 a 34.
*** p < 0,0001 vs CT; #p < 0,0001 vs OT
** p < 0,001 vs CT; #p < 0,0001 vs OT
Pollak, M. Insulin and insulin-like growth factor signalling in neoplasia, Nature Reviews Cancer,
2008.
T
T
O
C
C
TM
T
O
TM
T
C
C
20
0
0
TM
16
40
O
17
#
60
O
16
***
80
TM
??
100
Porcentagem de Pega (%)
Tumor (g/100g peso)
12
O tempo de sobrevida dos ratos OT foi menor quando
comparado aos ratos CT.
-Metformina foi eficaz em  o tempo de sobrevida nesses
ratos (OT).
A incidência de caquexia e a perda de peso são
maiores nos obesos
- A Metformina não alterou esses parâmetros nos
obesos.
32
10
24
*
22
20
18
10
25
8
0
10
8
T
O
TM
10
O
C
C
O
TM
C
O
C
T
TM
O
T
TM
C
T
0
0
50
#
26
TM
20
75
28
T
30
30
CT (n=12)
CTM (n=8)
OT (n=10)
OTM (n=12)
100
O
40
TM
30
*
Tempo de Sobrevida
(Dias)
60
#
Curva de Sobrevida (%)
Perda de Peso (g)
***
90
C
T
Incidência de Caquexia (%)
125
50
120
0
Obs.: O número de animais foi de 15 a 20. *** p < 0,0001 vs CT, * p<0,001 vs CT e # p<0,001 vs
CT.
0
A expressão de fosfo-IRβ foi maior no grupo OT ( atividade) Metformina reduziu esta expressão ( atividade)
e  expressão de fosfo-ERK 1/2 no tecido tumoral dos ratos MSG
20
25
30
35
40
45
* p < 0,05 vs CT and # p<0,05 vs OT.
*
1.0
*
0.5
6
6
6
5
O
TM
T
O
* p<0,05 vs CT e OT.
TM
0.0
C
5
1.5
T
C
Western Blotting
5
6
p-p70S6K (Thr-389)/ p70S6K
6
0.0
TM
7
T
11
O
11
O
11
0.0
TM
0.2
*
0.75
0.5
T
0.4
*
1.00
C
TM
T
O
* p < 0,05 vs CT e # p<0.05 vs OT.
0.6
1.25
C
7
6
O
C
T
5
TM
6
0.0
15
A metformina aumentou a expressão de p-AMPK e
diminuiu a expressão de p-p70S6K.
 atividade AMPK.
p-AMPK (Thr172) / AMPK
0.5
*
**
TM
#
0.8
O
1.0
1.0
T
*
45 kDa
O
1.5
42, 44 kDa
β-actina
TM
2.0
10
42, 44 kDa
ERK 1/2
C
45 kDa
C
p-IR (Tyr 1162/1163) / IR
β-actina
p-ERK 1/2
(Thr 202/Tyr 204)
T
92 kDa
C
92 kDa
IR
p-ERK 1/2 (Thr 202/Tyr 204) /
ERK 1/2
p-IR
5
** p < 0,001 vs CT and #p
< 0,0001 vs OT
Dias
Western Blotting
24
24/07/2014
Metformina tem efeito antiproliferativo que ocorre
de maneira tempo- e concentração-dependente.
Controle
Metformina 2,5 mM
Metformina 5 mM
Metformina 10 mM
Metformina 20 mM
A
Número de células x 10 4
14
12
10
**
8
***
6
4
2
MTT
Metformina promoveu o bloqueio do ciclo celular na fase G0G1 e aumentou a porcentagem de células na fase sub G1
(células apoptóticas).
Grupos
Tempo (h)
ho
ra
s
72
ho
ra
s
48
0
24
ho
ra
s
ho
ra
s
0
MTT
** p<0.001 vs Controle e *** p<0.0001 vs Controle.
Metformina aumentou a incorporação de Anexina V
nas células MCF-7 após 24 e 48 horas de tratamento
 apoptose.
Fases
Sub G1
G0-G1
S
G2-M
24
3.5 ± 0.2
48
2.9 ± 0.1
42.8 ± 0.9
6.9 ± 0.2
46.9 ± 0.9
50.7 ± 0.4
11.6 ± 0.1
72
4.1 ± 0.6
34.7 ± 0.4
63.7 ± 0.8
9.8 ± 0.1
22.7 ± 1.4
Controle
24
4.6 ± 0.2 *
46.0 ± 0.3 *
9.4 ± 0.2 ***
39.9 ± 0.6 *
48
7.0 ± 0.5 ***
67.3 ± 0.1 ***
3.2 ± 0.1 ***
22.4 ± 0.5 ***
72
14.7 ± 0.3 ***
69.8 ± 0.2 ***
1.0 ± 0.04 ***
14.8 ± 0.5 **
Metformina
*p<0.05 vs Controle; ** p<0.001 vs Controle; *** p<0.0001 vs Controle.
Citometria de Fluxo
Queiroz et al., Metformin induces apoptosis and cell cycle arrest mediated by oxidative stress, AMPK and
FOXO3a in MCF-7 breast cancer cells. Plos One, 2014.
O tratamento com metformina 10mM por 72 horas aumentou a
atividade das caspases 3 e 7 e a detecção de EROs nas células
MCF-7.
Apoptose
(CaspaTag-In situ Assay)
Metformina aumentou a % de morte celular e a incubação com
SOD e catalase reduziu esse efeito.
Detecção de EROs
(CM-H2DCFDA)
15.0
***
48 Horas
% Dead cells
12.5
48 Horas
***
*
10.0
#
7.5
5.0
###
2.5
D
SO
+
+
in
in
et
fo
rm
M
et
fo
rm
M
+
in
et
fo
rm
M
C
at
al
as
e
ni
n
in
A
po
cy
et
fo
rm
M
D
at
al
as
e
C
O
S
in
po
cy
n
A
C
72 Horas
on
tr
ol
0.0
72 Horas
Coloração com Azul de Tripan
Queiroz et al., Metformin induces apoptosis and cell cycle arrest mediated by oxidative stress, AMPK and FOXO3a in MCF-7
breast cancer cells. Plos One, 2014.
Queiroz et al., Metformin induces apoptosis and cell cycle arrest mediated by oxidative stress, AMPK and FOXO3a in MCF-7
breast cancer cells. Plos One, 2014.
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24/07/2014
Obesidade
Metformina
↑ Desenvolvimento Tumoral
↓ Desenvolvimento Tumoral
Acúmulo de Gordura Visceral
Correção do Perfil Lipídico
Alterações do Perfil Lipídico
AMPK
Resistência à Insulina
FOXO3a
IR e Bcl-2
Estresse oxidativo
“Não existem coisas incuráveis, existem apenas coisas
para quais o homem ainda não encontrou a cura.”
Bernard Baruch (1870-1965)
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
Goodman e Gilman A (Ed.). As bases farmacológicas da terapêutica.
12. ed. Porto Alegre: AMGH, 2012.
GOLAN D.E.; TASHIJIAN, A.H.; ARMSTRONG, E.J.; ARMSTRONG, A.W.
Princípios de Farmacologia: A base fisiopatológica da farmacoterapia.
2ª edição, Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009.
Rang HP et al. (Ed.). Farmacologia. 6. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2007.
HANAHAN, D.; WEINBERG, R. A. Hallmarks of cancer: the next
generation. Cell, v. 144, n. 5, p. 646-674, 2011.
INSTITUTO NACIONAL DO CÂNCER (INCA). http://www.inca.gov.br/
ALMEIDA, J.R.C. Farmacêuticos em Oncologia “Uma nova realidade”,
São Paulo, 2 ed., Atheneu, 2010.
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