Teresa Almeida Santos
1. RELEVÂNCIA CLÍNICA
DAS NEOPLASIAS HEREDITÁRIAS
As neoplasias hereditárias constituem um
grupo heterogéneo de síndromes resultantes
da presença, em indivíduos da mesma família, de genes de predisposição ou de susceptibilidade para o aparecimento de tumores.
As primeiras mutações em genes de predisposição tumoral foram identificadas no final
da década de 1980 e caracterizam-se por
apresentarem uma elevada penetrância (isto
é, por existir uma correlação elevada entre a
presença da mutação e a ocorrência da doença) e por serem relativamente raras na
população, sendo responsáveis por cerca de
5-10% de todos os cancros. Existem muitos
outros genes de baixa penetrância envolvidos na predisposição para o desenvolvimento de neoplasias e que serão responsáveis
por cerca de 10% ou mais destas situações,
podendo mesmo estar envolvidos em todos
os chamados cancros esporádicos.
1.1. A TEORIA DAS DUAS
MUTAÇÕES DE KNUDSON
Segundo o modelo de Knudson, os indivíduos predispostos herdariam um alelo mutado
de um gene de predisposição tumoral, sendo
necessária a ocorrência de uma mutação somática adicional no outro alelo do gene para
iniciar o desenvolvimento de uma neoplasia.
O conceito de evento primário genético refere-se ao aparecimento de uma mutação nas
células da linha germinal que pode ser her-
dada, ou ocorrer de novo, nos gâmetas. Estas
mutações ocorrem quase sempre em genes
supressores tumorais que têm um comportamento de tipo recessivo ao nível da célula (o
que explica a necessidade de ocorrência de
duas mutações), sendo muito raras as situações de mutações activadoras de oncogenes
que actuam de forma dominante na célula.
Sendo a probabilidade de adquirir uma única
mutação em qualquer célula somática muito
superior à da ocorrência sucessiva de duas
mutações somáticas numa mesma célula,
os indivíduos portadores de uma mutação
hereditária estão muito mais susceptíveis ao
desenvolvimento de uma neoplasia. Nestes
indivíduos as neoplasias têm tendência a
ocorrer mais precocemente e a ser mais frequentemente bilaterais (nos órgãos duplos)
e multifocais. Assim, segundo esta teoria, os
cancros não são hereditários, apenas o é a
predisposição para a sua ocorrência, através
da presença de um alelo mutado herdado.
Abre-se assim, uma janela para a intervenção
médica e a prevenção da doença nos indivíduos em risco. No entanto, deve ter-se em
consideração que existem algumas situações
que escapam a esta teoria, não sendo necessária a aquisição de uma segunda mutação1.
A mutação herdada aumenta o risco para um
número limitado de tipos de cancro (existindo
algumas excepções como é o caso do gene
TP53 implicado na síndrome de Li-Fraumeni que tem um espectro muito alargado de
tumores). Assim, por exemplo, as mutações
no gene BRCA1 estão implicadas no cancro
da mama e do ovário hereditário, as do gene
143
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31 Tumores hereditários ginecológicos
2. CANCRO HEREDITÁRIO DO OVÁRIO
ASSOCIADO A MUTAÇÕES NOS GENES
BRCA1 E BRCA2
2.1. PREVALÊNCIA, ORIGEM E
CARACTERÍSTICAS CLINICOPATOLÓGICAS
As mutações germinativas nos genes BRCA1
e BRCA2 representam a maioria das situações conhecidas de famílias com síndrome
do cancro da mama e do ovário hereditário. Cerca de 10% dos casos de cancro do
ovário e 3-5% dos casos de cancro da mama
são devidos a mutações germinativas nestes genes. O gene BRCA1 está localizado no
144
cromossoma 17q12-21 e o BRCA2 no cromossoma 13q12-13.
Foram já descritas mais de 1.200 mutações
diferentes para cada um destes genes supressores tumorais que codificam a síntese
de proteínas envolvidas no processo de reparação do ADN. Estima-se que na população exista uma mutação num destes genes
em cada 1:300 a 1:800 indivíduos, sendo
esta prevalência muito superior nalgumas
etnias, designadamente nos judeus Ashkenazi (1:40).
Uma mulher com uma mutação em BRCA1
tem um risco de desenvolver cancro do
ovário de 39-46%, sendo esta probabilidade de 12-20% nas portadoras de mutações
em BRCA2. O cancro do ovário associado a
mutações germinativas nestes genes apresenta um fenótipo histológico particular,
sendo predominantemente de tipo seroso
ou endometrióide e de elevado grau de malignidade. Os tumores mucinosos e borderline do ovário não parecem fazer parte deste
espectro. Os tumores primários da trompa e
do peritoneu são também parte integrante
do espectro da doença associada a mutações nos genes BRCA1 e BRCA22. Dados recentes sugerem que perante o diagnóstico
de cancro seroso do ovário de elevado grau
de malignidade, cancro peritoneal ou tubar
primário, cerca de 16-21% do total das pacientes e 9% das pacientes sem história familiar de cancro da mama ou do ovário serão
portadoras de uma mutação germinativa em
BRCA1 ou BRCA2.
São considerados critérios de definição de
mulheres de alto risco3:
— Uma mulher com cancro do ovário em
qualquer idade e um familiar em primeiro
grau com cancro da mama antes dos 50
anos ou a mesma situação mas em que
os indivíduos afectados são parentes em
segundo grau ligados por um indivíduo
do sexo masculino não afectado.
— Duas mulheres parentes em segundo
grau com cancro do ovário em qualquer
idade.
Capítulo 31
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MLH1 estão associadas a cancros do endométrio, cólon e estômago, e as do gene RB1 induzem o retinoblastoma e osteossarcomas.
Habitualmente, neste contexto, as correlações genótipo-fenótipo são vagas e, apesar de os genes BRCA1 e BRCA2 estarem
implicados nas mesmas funções celulares,
as suas mutações estão associadas a diferentes perfis de cancros. As mulheres com
mutações em BRCA1 exibem principalmente
carcinomas da mama e do ovário, enquanto
as mutações germinativas em BRCA2 predispõem para o cancro da mama no homem e
na mulher, bem como para outros tipos de
neoplasias, designadamente pancreáticas e
prostáticas. O mesmo se verifica nas famílias
portadoras de mutações em genes associados ao cancro colorrectal não-polipótico hereditário (HNPCC ou síndrome de Lynch) em
que uma mutação num determinado gene
de reparação do ADN pode predispor para
cancro do endométrio, do cólon ou ambos,
no mesmo indivíduo.
Os genes de predisposição podem agrupar-se em diferentes tipos: genes gatekeepers,
que controlam directamente a proliferação
celular; genes care-takers, que mantêm a integridade do genoma, e genes landscaper,
que modulam o micro-ambiente de crescimento das células tumorais.
2.2. PREVENÇÃO PRIMÁRIA E SECUNDÁRIA
NOS INDIVÍDUOS PORTADORES DE
MUTAÇÕES EM BRCA1/BRCA2
A incidência de diagnósticos de cancro do
ovário antes dos 40 anos em portadoras de
mutações germinativas em BRCA1 ou BRCA2
é inferior a 2-3%. Nas mulheres com mutações em BRCA1 o risco aumenta na quinta
década de vida com 10-21% das portadoras
a desenvolver cancro do ovário aos 50 anos.
As metodologias de rastreio disponíveis têm
uma possibilidade limitada de detectar um
cancro do ovário num estádio inicial, com
maior probabilidade de cura, devendo as
pacientes ser informadas de que o rastreio
não reduz a mortalidade ou melhora a sobrevivência associada ao cancro do ovário
em populações de risco elevado.
Contudo, o doseamento sérico semestral do
CA 125 e a realização de ecografia endovaginal, com início aos 30 anos ou 5-10 anos
antes da idade do primeiro diagnóstico de
cancro do ovário na família, são preconizados neste grupo de pacientes2.
A redução do risco de cancro do ovário associado à utilização de contraceptivos orais observada nas populações de baixo risco não é
consensual entre as portadoras de mutações
em BRCA1 e BRCA2, existindo alguns estudos
que sugerem um acréscimo do risco de cancro da mama neste contexto2.
Têm sido detectados cancros microscópicos, ocultos, particularmente da trompa,
mas também do ovário, após a realização
de salpingo-ooforectomia profiláctica. Este
achado implica que se preconize a realização de um estudo histopatológico completo, com microdissecção das peças operatórias removidas, assim como a inspecção
cuidadosa da superfície peritoneal com
realização de lavagens peritoneais pélvicas
para estudo citológico, já que, apesar de
microscópicos, estes tumores são de elevado grau de malignidade. Estudos recentes
Quadro 1. Critérios de referenciação para consulta de risco familiar/aconselhamento genético
Familiar de portador de mutação germinativa patogénica
Três casos de cancro da mama em familiares do primeiro grau, do mesmo ramo da família ou do segundo
grau no caso de ser a linha paterna a afectada
Dois casos de cancro da mama e um caso de cancro do ovário no mesmo ramo da família
Um caso de cancro da mama antes dos 45 anos e de cancro do ovário em qualquer idade
Cancro da mama bilateral antes da menopausa e um familiar com cancro da mama ou do ovário
Duas irmãs com cancro da mama antes dos 40 anos ou uma delas com cancro do ovário antes da menopausa
Cancro da mama ou do ovário antes dos 35 anos
Cancro da mama antes dos 40 anos com o diagnóstico histológico de carcinoma pouco diferenciado,
medular ou com ausência de expressão de receptores hormonais e de HER-2
Cancro da mama no homem
Tumores hereditários ginecológicos
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Apesar de existir neste manual um capítulo
dedicado ao cancro da mama hereditário,
não podemos distinguir a síndrome de
cancro da mama/ovário, pelo que reproduzimos na tabela seguinte (Quadro 1) os
critérios utilizados no âmbito do Grupo Interdisciplinar de Tumores Hereditários dos
Hospitais da Universidade de Coimbra para
referenciação das pacientes para a consulta designada de tumores hereditários nesta instituição.
146
e procurar estudar o maior número de familiares possível no sentido de tentar encontrar uma associação entre a alteração
da sequência do ADN e a ocorrência de
neoplasias na família, ou, pelo contrário, a
presença desta mesma alteração em familiares saudáveis (estudos de segregação).
Devem ainda investigar-se as consequências da alteração da sequência do ADN na
formação do ARN mensageiro e das proteínas produzidas para prever o seu eventual
efeito a nível celular.
3. CANCRO HEREDITÁRIO
DO ENDOMÉTRIO
3.1 PREVALÊNCIA, ORIGEM E
CARACTERÍSTICAS CLINICOPATOLÓGICAS
Cerca de 5% de todos os cancros do endométrio são devidos a predisposição genética, sendo a síndrome de Lynch responsável
pelo maior número de casos.
A síndrome de Lynch ou HNPCC caracteriza-se por ser uma situação de hereditariedade autossómica dominante com aparecimento precoce de cancro colorrectal
e também de outros cancros, nomeadamente do endométrio, ovário, estômago,
tractos urinário e hepatobiliar, pâncreas e
intestino delgado.
A síndrome de Lynch é uma síndrome hereditária que se caracteriza pela ocorrência
de neoplasias do cólon ou do endométrio
em idade jovem. No passado distinguiam-se duas formas da síndrome consoante a
maior frequência de tumores cólicos ou a
coexistência com indivíduos atingidos por
tumores extracólicos, designadamente do
endométrio.
Antes de se conhecerem os defeitos genéticos subjacentes, diversos grupos de consenso internacionais definiram critérios clínicos
de diagnóstico, designadamente os critérios
de Amesterdão para a classificação da síndrome de Lynch. Estes critérios integram as famíCapítulo 31
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sugerem que a porção distal da trompa de
Falópio, particularmente as fímbrias, poderá ser a origem das neoplasias nas pacientes portadoras de mutações BRCA4.
Em conclusão, as limitações actuais nas estratégias de rastreio do cancro do ovário
tornam a cirurgia profiláctica (salpingo-ooforectomia bilateral com remoção integral
das trompas) a opção mais eficaz, devendo
ser considerada aos 40 anos ou após a conclusão do projecto reprodutivo. Este procedimento reduz o risco de cancro do ovário,
da trompa e do peritoneu em cerca de 8590% das mulheres portadoras de mutações,
estando também demonstrada uma redução global na mortalidade2. Deve ainda ter-se em consideração que esta intervenção
profiláctica reduz em 50% (40-70% segundo o American College of Obstetricians and
Gynecologists)2 o risco de cancro da mama
nestas mulheres, particularmente quando
a cirurgia é realizada em mulheres pré-menopáusicas. No entanto, as pacientes devem
ser informadas de que existe a possibilidade
de encontrar um cancro oculto em 5-6% das
peças operatórias, devendo autorizar pré-operatoriamente a realização de uma cirur gia mais extensa se houver lesões suspeitas
e particularmente nas mulheres com idade
superior a 40 anos4.
As metodologias actualmente disponíveis
para a análise molecular e detecção de
mutações não permitem identificar a totalidade das alterações que poderão existir
nos genes BRCA1 e BRCA2. Para além desta
dificuldade, muitas vezes o especialista em
genética depara-se com um resultado de
um estudo molecular de difícil interpretação, designadamente a detecção de uma
mutação de significado desconhecido,
isto é, em que não foi ainda demonstrada
uma associação significativa com o aparecimento de cancro, o que cria graves problemas de aconselhamento, discutindo-se
as estratégias a adoptar nestas situações.
Devem, nestas circunstâncias, esclarecer-se as consulentes acerca desta dificuldade
lação em geral. Os indivíduos portadores
desta síndrome possuem também risco significativo de cancro do interstino delgado (<
5%), estômago (13%), pelvis renal e ureter
(4%), tracto biliar (2%) e SNC (4%), e podem
ainda apresentar adenomas ou acantomas
sebáceos e queratoacantomas6.
Menos frequentemente, o cancro do endométrio hereditário pode surgir no contexto
da síndrome de Cowden que se caracteriza
por mutações germinativas no gene PTEN
e se associa a lesões cutâneo-mucosas, hamartomas gastrointestinais, pólipos, doença
benigna da mama ou cancro da mama e patologia da tiróide.
A existência de critérios clínicos, designadamente o aparecimento de uma neoplasia em
idade jovem, antecedentes pessoais e familiares de cancro colorrectal ou do endométrio
devem sugerir a hipótese de se estar perante
uma situação hereditária. É fundamental identificar as mulheres que surgem com um cancro
do endométrio como podendo ser portadoras
de uma síndrome de Lynch por duas razões:
primeiro, porque elas têm um risco elevado
de desenvolver uma segunda neoplasia (nomeadamente, cancro colorrectal síncrono ou
metacrónico), e por isso deverão ser submetidas a rastreio sistemático com colonoscopia e,
em segundo lugar, porque é possível oferecer
um diagnóstico molecular da síndrome de
Lynch que permitirá distinguir os indivíduos
Quadro 2. Critérios de Amesterdão II
Três familiares com o cancro do espectro da síndrome de Lynch*, sendo um deles familiar em primeiro grau
dos outros dois
Atingimento de pelo menos duas gerações sucessivas
Pelo menos um caso de cancro diagnosticado antes dos 50 anos
Exclusão de polipose cólica familiar em todos os casos de cancro colorrectal
O diagnóstico de tumor deve ser assegurado pela verificação do estudo histopatológico
Adaptado de: Vasen, et al.5
*O espectro da síndrome de Lynch inclui cancros do cólon e recto, endométrio, intestino delgado, ureter e pélvis renal.
Tumores hereditários ginecológicos
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lias em que existam três ou mais indivíduos
afectados com cancro do cólon, endométrio,
ovário, intestino delgado, estômago, pélvis
renal, vias biliares ou sistema nervoso central
(SNC), sendo dois familiares pertencentes a
gerações sucessivas e um deles com cancro
diagnosticado antes dos 50 anos. Os critérios,
designados de Amesterdão II (Quadro 2), incluem os tumores extracólicos e permitem
identificar mutações em genes mismatch repair (MMR) em cerca de 90% das famílias afectadas. A presença de critérios de Amesterdão
e de cancro do endométrio na família é altamente sugestiva da síndrome de Lynch.
Esta síndrome é causada por mutações germinativas nos genes MMR do ADN, sendo a
sua prevalência na população de cerca de
1%. Apesar de já ter sido demonstrada a associação de sete genes com o HNPCC (MLH1,
MSH2, MSH6, PMS1, PMS2, MLH3 e EX01), normalmente só se investiga a presença de mutações naqueles em que foi demonstrado
existir uma relação entre estas e a síndrome
(MLH1, MSH2 e MSH6).
As mulheres com esta síndrome apresentam um risco de desenvolver cancro do endométrio de 40-60% ao longo da vida (idêntico ao risco de cancro colorrectal), sendo o
risco de cancro do ovário de 10-12%. Estes
riscos são muito elevados face ao risco de
4-5% de cancro do cólon e de 3% de cancro
do endométrio que se verificam na popu-
(29%) é muito superior à verificada na população com cancro endometrial com origem a nível do corpo uterino (1,8%) e nas
pacientes com cancro do endométrio em
idade jovem (8-9%)7.
A possibilidade de estar perante uma situação de HNPCC numa mulher com cancro do
endométrio implica a realização de estudos
complementares nomeadamente: pesquisa
da instabilidade de microsatélites na peça
operatória, avaliação imunohistoquímica da
presença de proteínas codificadas pelos
genes MMR, análise da hipermetilação do
promotor do gene MLH1 e análise da presença de mutações nos genes de reparação do emparelhamento anómalo do ADN8.
Para além desta investigação, será desejável
tomar em consideração também critérios
histológicos (presença de linfócitos infiltrando o tumor e heterogeneidade tumoral
incluindo as áreas de carcinoma indiferenciado), bem assim como a topografia tumoral e a presença eventual de carcinomas do
ovário síncronos.
Reproduzimos na figura 1, a título meramente ilustrativo, o heredograma de uma família
com síndrome de Lynch e presença de uma
mutação patogénica no gene MSH2 seguida
na Consulta de Tumores Hereditários dos
Hospitais da Universidade de Coimbra.
Note-se o diagnóstico de três neoplasias
metacrónicas no indivíduo situado mais à
direita na quarta geração.
Quadro 3. Probabilidade da síndrome de Lynch em mulheres com carcinoma do endométrio
História pessoal de cancro
Cancro do endométrio em qualquer idade
Probabilidade da síndrome de Lynch (%)
1,8
Cancro do endométrio diagnosticado antes dos 50 anos
9
Cancro do endométrio e colorrectal em qualquer idade
18
Cancro do endométrio e colorrectal antes dos 50 anos
43
Cancros do endométrio e ovário primários e síncronos
7
Adaptado de: Daniels et al. 9
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Capítulo 31
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portadores de mutações e implementar a vigilância da família. A importância da identificação de uma possível síndrome de Lynch, pelo
ginecologista ou oncologista que trata uma
paciente com cancro do endométrio, reside
no facto de os cancros ginecológicos, particularmente o do endométrio, ser o cancro «sentinela» em mais de 50% dos casos4, e ainda na
probabilidade de ocorrência de cancro do cólon síncrono ou metacrónico.
A localização preferencial ao segmento inferior do corpo uterino dos tumores endometriais associados à síndrome de Lynch
foi descrita recentemente em dois artigos
designando-os por tumores lower uterine
segment (LUS)7,8.
Os cancros do endométrio localizados ao
segmento inferior do útero podem ser confundidos com cancros do endocolo pelo que
se impõe a distinção. As mulheres que apresentam tumores do tipo LUS são habitualmente mais jovens, apresentam tumores em
estádios mais avançados e mais invasivos.
Em mais de 70% dos casos de tumores LUS
as técnicas de imunohistoquímica permitem
observar um padrão do tipo adenocarcinoma endometrióide.
Reproduz-se, no quadro 3, uma adaptação
da tabela de probabilidade da síndrome de
Lynch nas mulheres com carcinoma do endométrio.
A prevalência da síndrome de Lynch nas
pacientes com tumores do endométrio
4. ASPECTOS LEGAIS E IMPACTO
PSICOLÓGICO DO ACONSELHAMENTO
GENÉTICO E DA REALIZAÇÃO DE
TESTES MOLECULARES NOS CANCROS
GINECOLÓGICOS
A Lei 12/2005, de 26 de Janeiro, relativa à
informação genética pessoal e informação
de saúde, define no seu artigo primeiro «o
conceito de informação genética, a circulação de informação e a intervenção sobre o
genoma humano, bem como as regras para
a colheita e conservação de produtos biológicos para efeitos de testes genéticos ou
de investigação». Este diploma legal define
também, entre outros, o controlo do acesso
à informação e a gestão dos sistemas que a
organizam, determinando níveis de acesso
à informação. O ponto 2 do artigo 9.o refere
que «a detecção do estado de heterozigotia
para doenças recessivas, o diagnóstico pré-sintomático de doenças monogénicas e os
Tumores hereditários ginecológicos
testes de susceptibilidades genéticas em
pessoas saudáveis só podem ser realizados
com autorização do próprio, a pedido de um
médico com a especialidade de genética e
na sequência da realização de consulta de
aconselhamento genético, após consentimento informado, expresso por escrito». O
ponto 3 do citado artigo 9.o estipula que «a
comunicação dos resultados de testes genéticos deve ser feita exclusivamente ao próprio». No ponto 1 do artigo 11.o determinase que «ninguém pode ser prejudicado, sob
qualquer forma, em função da presença de
doença genética ou em função do seu património genético».
O conhecimento dos resultados de testes
genéticos de susceptibilidade para neoplasias determina reacções pessoais complexas
e diversas, nomeadamente no que concerne
ao significado da informação em termos de
saúde individual e familiar e ainda ao receio
da discriminação genética na vida pessoal,
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Figura 1. Heredograma de uma família com síndrome de Lynch e presença de uma mutação patogénica no gene
MSH2 seguida na Consulta de Tumores Hereditários dos Hospitais da Universidade de Coimbra.
150
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Capítulo 31
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no trabalho e mesmo em outras circunstâncias, designadamente na realização de seguros de vida ou de saúde.
Apesar de diversos estudos mostrarem que
a maioria dos portadores de mutações não
apresentam níveis significativos de stress
no primeiro ano após a realização do teste,
alguns pacientes, particularmente aqueles
com ansiedade ou depressão pré-existentes,
podem sofrer agravamento destas situações
requerendo aconselhamento ou tratamento
de suporte adequado10,11.
Sendo um dos benefícios da realização de
um teste genético a possibilidade de oferecer estratégias de redução do risco aos indivíduos e familiares com elevado risco de
desenvolver neoplasias, cabe aos médicos
sensibilizar os seus pacientes para partilharem a informação dos resultados genéticos
com os seus familiares, que poderão obter
benefícios apreciáveis com o conhecimento
do seu risco individual. Discute-se a obrigação do médico dever avisar os membros da
família em risco, mas o princípio ético da beneficência que sustentaria a divulgação desta informação está em conflito com o princípio da autonomia do indivíduo testado em
decidir quando e como deve revelar a informação de saúde pessoal. O médico deverá
assim abster-se de uma atitude paternalista
e respeitar o direito à confidencialidade12.