10
UNIVERSIDADE FEDERAL DE CAMPINA GRANDE
CENTRO DE SAUDE E TECNOLOGIA RURAL
CAMPUS DE PATOS - PB
CURSO DE MEDICINA VETERINÁRIA
MONOGRAFIA
Sistemas de Liberação Controlada de Drogas: Uma Revisão.
Patricia Kelly Alves Cabral
2004
11
UNIVERSIDADE FEDERAL DE CAMPINA GRANDE
CENTRO DE SAUDE E TECNOLOGIA RURAL
CAMPUS UNIVERSITÁRIO DE PATOS - PB
CURSO DE MEDICINA VETERINÁRIA
MONOGRAFIA
Sistemas de Liberação Controlada de Drogas: Uma Revisão.
Graduanda: Patrícia Kelly Alves Cabral
Orientador: Onaldo Guedes Rodrigues
Patos-PB, 2004
12
UNIVERSIDADE FEDERAL DE CAMPINA GRANDE
CENTRO DE SAUDE E TECNOLOGIA RURAL
CAMPUS UNIVERSITÁRIO DE PATOS - PB
CURSO DE MEDICINA VETERINÁRIA
PATRICIA KELLY ALVES CABRAL
Monografia ao Curso de Medicina Veterinária como requisito parcial para obtenção do grau
de Medico Veterinário.
APROVADO EM .06 / 09 / 04
BANCA EXAMINADORA
Orientador Prof. Dr. Onaldo Guedes Rodrigues
Examinador Prof. Dr. Gilmar Trindade de Araújo
Examinadora Profª. MsC Rosângela Maia Nunes da Silva
13
FICHA CATALOGADA NA BIBLIOTEECA SETORIAL DO
CAMPUS DE PATOS - UFCG
C117m
Cabral, Patrícia Kelly Alves
2005
Sistemas de liberação Controlada de drogas: uma revisão./ Patrícia Kelly Alves
Cabral – Patos-PB: CSTR, UFCG, 2005.
46f.
Inclui bibliografia
Orientador: Onaldo Guedes Rodrigues
Monografia ( Graduação em Medicina Veterinária) – Centro de Saúde e
Tecnologia Rural, Universidade Federal de Campina Grande..
1 – Farmacologia - Revisão – Monografia. 2 .
CDU: 616: 619
14
DEDICO
Ao meu esposo pelo amor que me oferece
todos os dias, através de pequenas demonstrações
que se traduzem em compreensão, amizade e
companheirismo. AMO VOCÊ, OBRIGADA.
15
AGRADECIMENTOS
A DEUS: Por ter estado comigo todos esses anos me dando força e coragem para superar todas as
dificuldades, até realizar o maior de todos os sonhos.
AO MEU ESPOSO: Por todo amor, dedicação, compreensão e apoio que a mim foi dado em
momentos muito difíceis de minha vida.
AOS MEUS PAIS: Pela educação, ensinamentos e amor que a mim foram dados durante
toda a vida.
A MINHA IRMÃ: Pela cumplicidade e amor que nos une.
AOS MEUS SOGROS: Pelo apoio e ajuda que recebi para que pudesse realizar o estágio.
AOS MESTRES: Pelo aprendizado que hoje fazem de mim veterinária. Em especial
agradecimento Onaldo G Rodrigues por acreditar em mim e a Rosângela pelo seu carinho
todo especial.
AOS AMIGOS: A todos aqueles que passaram por mim durante o curso, compartilhando
momentos felizes e tristes. Em especial: Petrushka, Kassandra, Carol, Roseane.
AOS ANIMAIS : Por serem o motivo maior de tanta dedicação. Em especial a Kojak meu
cão irmão a quem compartilhei 12 anos de amor e cumplicidade.
16
SUMÁRIO
DEDICATÓRIA.........................................................................................
AGRADECIMENTOS..............................................................................
LISTA DE FIGURAS................................................................................
vi
LISTA DE ABREVIATURAS..................................................................
vii
RESUMO.................................................................................................... viii
ABSTRACT................................................................................................
ix
1
INTRODUÇÃO..........................................................................................
10
2
METODOLOGIA......................................................................................
12
2.1
.....Local de realização da pesquisa..............................................................
12
2.2
......Período explorado..................................................................................
12
2.3
......Meios utilizados.....................................................................................
12
2.4
......Análise do material consultado..............................................................
12
3
REVISÃO DE LITERATURA................................................................. 13
3.1
Nanotecnologia.......................................................................................
13
3.2
Desenvolvimento de Sistemas de Liberação Controlada de Drogas......
19
3.3
Nanoencapsulamento de fármacos.........................................................
25
3.3.1
Métodos mecânicos................................................................................
26
3.3.2
Métodos físico-químicos........................................................................
27
3.4
Microencapsulação de fármacos............................................................
28
3.5
Materiais utilizados como polímeros biodegradáveis............................
32
3.5.1
Polímeros naturais................................................................................
32
3.5.2
Polímeros naturais modificados...........................................................
32
3.5.3
Polímeros sintéticos.............................................................................
33
4
APLICAÇÕES DO SISTEMA DE LIBERAÇÃO CONTROLADA... 34
4.1
Controle biológico de pragas................................................................
34
4.2
Minerais nutricionais e remédios..........................................................
35
5
CONCLUSÃO...........................................................................................
37
6
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS.................................................... 39
7
ANEXOS....................................................................................................
43
17
LISTA DE FIGURAS
Figura 1-
Asa da borboleta (Morfo) mostrando um sistema nanoestruturado
14
complexo e auto-organizado. A figura mostra o fenômeno de
iridescência (a luz branca é difratada nas camadas no material
ordenado)
Figura 2-
Visualizando escalas de comprimento
15
Figura 3-
A física, biologia e química se encontram na Nanotecnologia
16
Figura 4-
Distribuição da rede nacional de nanotecnologia por região
17
Figura 5-
Exemplos das diferentes formas farmacêuticas: (A) esfera (sistema
19
atricial) e (B) cápsula (sistema reservatório)
Figura 6-
Perfis de liberação de drogas em função do tempo: convencional x
20
controlada
Figuras 7 e 8 Forma moderna de administração de fármacos através de sistema
21
Spray Drying.
Figuras 9-
(A) Representação esquemática da orientação de PVA ligadas a
22
moléculas de PLGA, na superfície de nanoesferas de PLGA. (B)
Imagem obtida por SEM (topografia) de nanoesferas de PLGA
Figura 10-
Nanoesfera sólida. (A) matriz contendo o fármaco e (B) cadeias de
23
PEO
Figura 11-
Formas de liberação do ativo: nanoesferas e nanocápsulas.
29
18
LISTA DE ABREVIATURAS
APC
Associação para o Progresso da Ciência
Gpa
giga
Mpa
mega
MCT
Ministério das Ciências e Tecnologias
CNPq
Conselho Nacional de Ciência e Tecnologia
SiO2
dióxido de silício
PVA
poli (álcool vinílico)
PLGA
poli(lactide-co-glicolide)
SEM
micrografia eletrônica de transmissão
PEO
poli(óxido de etileno)
SNC
Sistema Nervoso Central
IPT
Instituto de Pesquisas Tecnológicas
P&D
Pesquisa e Desenvolvimento
LDL
liproproteína de baixa densidade
19
RESUMO
Como serão administrados os fármacos, vitaminas, suplementos minerais, anestésicos,
vacinas, etc. no próximo milênio: Injeções sem agulha, absorção pulmonar, géis formados
por nanopartículas, soluções poliméricas, drogas com endereço certo.Os novos métodos
usados para isso se baseiam no encapsulamento ou formação de nanopartículas desses
compostos em microesferas poliméricas ou protéicas. Estas microesferas liberam os
compostos, já no interior do organismo, em pequenas e controláveis doses diárias, durante
semanas ou meses. O composto poderá ser administrado oralmente (a microesfera pode ser
resistente ao ambiente estomacal), por inalação, pela pele (tal como os adesivos de
nicotina) ou, ainda, por injeções sem agulha, o PowderJet, que utiliza tecnologia
semelhante às impressoras jato-de-tinta. Vários polímeros já foram testados em sistemas de
liberação de drogas. Muitos, em função de suas propriedades físicas, tais como:
Poli(uretanos) por sua elasticidade; Poli(siloxanos) ou silicones por ser um bom isolante;
Poli(metil metacrilato) por sua força física; Poli(vinil álcool) por sua hidrofobicidade e
força, Poli(etileno) por sua dureza e impermeabilidade. Estes materiais devem ser
quimicamente inertes e livres de impurezas. Alguns dos materiais que estão sendo usados
comercialmente em sistemas de liberação controlada são: Poli(2-hidroxi etil metacrilato),
poli(N-vinil pirrolidona), poli(metil methacrilato), poliacrilamida, polilactídeos (PLA),
poliglicosídeos (PGA), poli(lactato-co-glicolato) (PLGA), poli(anidridos), entre outros. O
desenvolvimento de sistemas de liberação controlada tem sido alvo de pesquisas há pelo
menos quatro décadas. Desde que foi sugerida sua aplicação na indústria farmacêutica,
muitos resultados foram obtidos, especialmente na manipulação molecular de carreadores e
no estudo de suas interações com as drogas encapsuladas. Esses novos carreadores têm a
vantagem de contornar propriedades físico-químicas limitantes (como a solubilidade
aquosa ou em membranas) das drogas encapsuladas, melhorando assim a farmacodinâmica
(potencialização do efeito terapêutico), farmacocinética (controle da absorção e distribuição
tecidual) e os efeitos toxicológicos (redução da toxicidade local e sistêmica) das mesmas. O
levantamento bibliográfico aqui apresentado teve como objetivo investigar as origens da
pesquisa com essa nova tecnologia, o seu desenvolvimento e suas aplicações nas diversas
áreas das ciências biológicas.
20
Palavras-chaves:
Sistemas de liberação Controlada de Drogas, Sistemas poliméricos,
Nanotecnologia.
ABSTRACT
As they will be administered the drugs; vitamins, minerals supplements, anesthetics,
vaccines, etc. in the next millennium: Injections without needles, lung absorption, gels
formed by nano- particles, solutions polymerics, drugs with address objective.The news
methods used for that they base on the manufacturing or formation of nanoparticuls of
those compositions in micro- sphere polymerics or proteins. These micro-e-spheres liberate
the compositions, already inside the organism, in small and you controlled daily
administrations, during weeks or months. The composition will vocally be able to be
administered (the micro-sphere can be resistant to the stomach atmosphere), for inhalation,
for the skin (just as the nicotine stickers) or, still, for injections without needle, powder-Jet,
that uses technology similar to the printers jet-of-ink. Several polymeric they were already
tested in systems of control delivery sistems of drugs. Many, in function of your physical
properties, such as: Poli(uretans) for your elasticity; Poli(siloxanos) or silicons for being a
good one insulating; Poli(metil metacrilato) for your physical force; Poli(vinil alcohol) for
your hydrophobic properties and it forces, Poli(etileno) for your hardness and
impermeability. These materials should be chemically inert and free from sludges. Some of
the materials that are being used commercially in systems of controlled liberation are:
Poli(2-hidroxi etil metacrilato), poli(N-vinyl pirrolidona), poli(metil methacrilato),
poliacrilamida, polilactídeos (CHAT), poli-glucose (PGA), poli(lactato-co-glicolato)
(PLGA), poli(anidridos), among others. The development of systems of controlled
liberation has been objective of researches there is at least four decades. Since it was
suggested your application in the pharmaceutical industry, many results were obtained,
especially in the molecular manipulation of transporters and in the study of your
interactions with the encapsulated drugs. Those new transporters have the advantage of
outlining properties physical-chemistries limiting (as the aqueous solubility or in
membranes) of the encapsulated drugs, improving like this the dinamic properties (potential
of the therapeutic effect), kinetic properties (it controls of the absorption and distribution in
21
the fabrics) and the toxicological effects (reduction of the sides effects) of the same ones.
The bibliographical rising here presented had as objective investigates the origins of the
research with that new technology, your development and your applications in the several
areas of the biological sciences.
Key-words:
Controlled Delivery Systems of Drugs, Polymerics systems, nanotechnology
22
1.
INTRODUÇÃO
O desenvolvimento de medicamentos evoluiu da fase botânica, no alvorecer das
primeiras civilizações, para a era da química sintética na metade do século XX, alcançando
o estágio atual da biotecnologia. Da mesma forma que a humanidade viu o surgimento de
novas drogas com ações altamente específicas, capazes de controlar e prevenir as mais
diversas doenças graças à elucidação dos mecanismos moleculares que as causam. Tem-se
que a forma de ministrar essas drogas também mudou muito nestes últimos 100 anos, desde
as convencionais, xaropes, garrafadas, pílulas, injetáveis até os sistemas de liberação
controlada, sustentada com velocidades programáveis, ou seja, o poder de determinar
precocemente a dose do composto farmacologicamente ativo e o tempo em que essa dose
deve ser liberada para interagir com seus receptores biológicos (um minuto, uma hora, um
dia, uma semana, um mês, e assim por diante).
A tecnologia de liberação controlada de fármacos representa uma das fronteiras da
ciência, a qual envolve diferentes aspectos multidisciplinares e pode contribuir muito para o
avanço das ciências. O sistema de liberação controlado de drogas vem revolucionando a
indústria farmacêutica (produção de medicamentos), como também a indústria química
(derivados de petróleo, agroindústria, indústria civil na produção de tintas), principalmente.
A terapêutica moderna está baseada em um “design” racional de liberação
controlada e alta especificidade de compostos de drogas. Os novos métodos para a
administração de drogas se baseiam no encapsulamento (forma de veículo) das drogas em
várias formas (design) como nanocápsulas, microcápsulas, microesfera poliméricas ou
protéicas. Estas, por sua vez, liberam a droga, já no interior do organismo, em pequenas e
controláveis doses diárias, de acordo com a forma que foi projetada, durante dias, semanas
ou meses, passando por vários fatores (eliminação de primeira passagem, ligações a
proteínas, ligações a outros tecidos, etc.), os quais podem interferir com a
biodisponibilidade e chegando a circulação sistêmica inalterada, pronta para interagir com
seus sítios de ação.
O princípio básico desse sistema é que estes compostos são biodegradáveis quando
em contato com os sistemas biológicos e através da ação de fatores físico, químicos e
como: pH, temperatura, ação enzimática, etc, vão sendo distribuídos (liberados) lentamente
23
ao organismo, fazendo com que frações pré-determinadas do composto farmacológico ativo
sejam liberadas lentamente.
Esse sistema pode ser usado para administrar compostos oralmente (a microesfera
pode ser resistente ao ambiente estomacal e a ação de enzimas), por inalação, pela pele (tal
como os adesivos de nicotina ´´ paths``(caminhos, guias)) ou, ainda, por injeções sem
agulha, o “PowderJet” (jato de pó) (Figura X) que utiliza tecnologia semelhante às
impressoras jato-de-tinta.
Em relação à indústria farmacêutica, o interesse crescente em sistemas de liberação
controlada de drogas confirma-se pelo fato de que oferecem inúmeras vantagens quando
comparados aos sistemas convencionais de administração de fármacos, tais como; a) Maior
eficácia terapêutica, com liberação progressiva e controlada do fármaco, a partir da
degradação da matriz; b) Diminuição significativa da toxicidade e maior tempo de
permanência na circulação; c) Natureza e composição dos veículos variada e, ao contrário
do que se poderia esperar, não há predomínio de mecanismos de instabilidade e
decomposição do fármaco (bio-inativação prematura); d) Administração segura (sem
reações inflamatórias locais) e conveniente (menor número de doses); e) Direcionamento a
alvos específicos, sem imobilização significativa das espécies bioativas; f) Tanto
substâncias hidrofílicas quanto lipofílicas podem ser incorporadas;
Nas formas de administração convencionais (spray, injeção, pílulas) a concentração da
droga na corrente sangüínea apresenta um aumento, atinge um pico máximo e então
declina. Desde que cada droga possui uma faixa de ação terapêutica acima da qual ela é
tóxica e abaixo da qual ela é ineficaz, os níveis plasmáticos são dependentes das dosagens
administradas. Este fato é problemático se a dose efetiva estiver próxima à dose tóxica.
Nessa pesquisa bibliográfica, buscamos realizar um levantamento na literatura a cerca
do desenvolvimento, da evolução e aplicações práticas de sistemas de liberação controlada
de drogas no mundo contemporânea e, assim, compreender a sua origem, necessidades,
perspectivas de evolução, métodos de produção e aplicações nas diversas áreas no mundo
moderno, especialmente na indústria de medicamentos.
24
2. -
METODOLOGIA
2.1.
Local de Realização da Pesquisa
A pesquisa foi realizada nas instalações da Universidade Federal de Campina
Grande no CAMPUS de Patos – PB tendo como ponto de apoio o acervo da Biblioteca
Setorial e sistema de informatização disponível para pesquisa bibliográfica (computadores,
internet).
2.2-
Período Explorado
O levantamento bibliográfico foi realizando em um período compreendendo os anos
de 1964 até os dias atuais.
2.3-
Meios Utilizados
A pesquisa foi realizada através da investigação em livros textos, em monografias,
em dissertações e teses sobre o assunto e temas relacionados, e na rede mundial de
computadores (WWW), através de consultas a bancos de dados especializados como:
CAPES, BIOMEDNET, BIRREME, MEDLINE, SCIENCEDIRET entre outros. Foi usado,
também consultas diretas a especialistas na área para orientação sobre a seqüência de
assuntos a serem abordados.
2.4-
Análise do Material Consultado
O material consultado foi cuidadosamente selecionado e investigado, quanto a
segurança de sua fonte de informação, métodos de desenvolvimento, sua periodicidade,
aplicações e usos, importância médica, importância econômica, análise dos resultados já em
curso e abordagem científica futura.
25
3.
REVISÃO DE LITERATURA
3.1.
Nanotecnologia
Os termos nanociência e nanotecnologia reúnem muitas idéias e procedimentos
conhecidos (que já eram uma preocupação de muitos cientistas, como pode ser verificado
na área de colóides e superfícies) com uma proposta de inovação tecnológica que auxilie e
acompanhe todos os avanços científicos importantes hoje, utilizando ferramentas novas,
anteriormente não disponíveis, que nos permitem ver as estruturas nanométricas e até
movimentar átomos, por exemplo, as microscopias de força atômica (mostra detalhes
topográficos em superficies) e de tunelamento (que permite movimentar átomos e observar
densidade eletrônica), com vários modos diferentes de obtenção de imagem (INOUE, 1989;
GATTI, 2002; HARUYAMA, 2003).
Esta inovação inclui as noções de fabricação molecular como por exemplo
modificações moleculares em polímeros condutores, nanotubos de carbono (forma tubular
de carbono com diâmetro tão pequeno quanto 1 nm, que possui extraordinárias
propriedades mecânicas como tensão de ruptura 2000 GPa (Giga) contra MPa (Mega) em
aços, complexidade em sistemas nanoestruturados (auto-organização, como as estruturas de
uma asa de borboleta, quando ampliada como mostrada na Figura 1, auto-replicação
(sistemas capazes de copiarem a si próprios e de, mais do que isso, construírem outros
produtos), comportamento fractal, reconhecimento molecular (p. ex. receptores de
importância na área biomédica), nanodispositivos eletrônicos
e optoeletrônicos
(KAZUHIRO, 1989; GOMES, 2002).
Portanto, a nanotecnologia pode ser vista como a criação de materiais funcionais,
dispositivos e sistemas através do controle da matéria na escala de nanômetros, implicando
em sistemas que apresentem novos fenômenos e propriedades, que são dependentes do
tamanho, como a superplasticidade devido à alta área superficial destas partículas. Para se
entender idéias presentes em nanotecnologia é importante que se entenda o que significa
"nano", além da compreensão de química e física aplicada a sistemas coloidais
(LUNCINDA-SILVA, 2002).
26
fonte: http://lqes.iqm.unicamp.br
Figura 1:
Asa da borboleta (Morfo) mostrando um sistema nanoestruturado complexo
e auto-organizado. A figura mostra o fenômeno de iridescência (a luz branca
é difratada nas camadas no material ordenado).
Nano é um prefixo grego que significa "anão". Um nanômetro é igual a 1
milionésimo de milímetro ou 1 bilionésimo de metro. Para termos uma idéia de que escala
de comprimento estamos falando, um fio de cabelo possui o diâmetro de 100.000 nm
Átomos são cerca de 1/10.000 do tamanho de uma bactéria e bactérias são 1/10.000 do
tamanho dos mosquitos (DURAN, 2002, 2003). Esta noção de escala pode ser melhor
visualizada na Figura 2.
Em virtude de todo este quadro, há um corrente interesse em materiais
nanoestruturados devido ao seu potencial em várias áreas científicas e tecnológicas, como
catálise, materiais optoeletrônicos, tribologia, liberação controlada de fármacos e
bioencapsulação (SILVA, 1999). Hoje em dia, este interesse envolve novos métodos de
preparação, como por exemplo a formação de nanopartículas sólidas a partir da liofilização
(congelamento da dispersão e retirada do solvente com alto vácuo) como no caso de
polifosfato de alumínio, em meio aquoso, utilizando componentes de sistemas estritamente
inorgânicos.
27
fonte http://lqes.iqm.unicamp.br
Figura 2: Visualizando escalas de comprimento.
De acordo aos documentos recentes da "American , European e o APEC Center for
Technology Foresight", o impacto da nanociência e nanotecnologia beneficiou todas as
áreas científicas e tecnológicas conhecidas hoje, incluindo materiais e fabricações na
nanoeletrônica, dispositivos de informação tecnológica, saúde, biotecnologia e agricultura,
segurança nacional, educação e a competitividade nacional. O gráfico na Figura 3, da APC
ilustra como a ciência evoluiu ao longo de décadas para permitir neste milênio, o
florescimento deste novo campo.
28
fonte http://lqes.iqm.unicamp.br
Figura 3: A física, biologia e química se encontram na Nanotecnologia.
Particularmente no Brasil, que no passado sempre foi um espectador distante dos
grandes avanços tecnológicos, a mudança de velhos paradigmas da ciência mundial e o
total intercâmbio tecnológico possibilitado pela rede mundial de computadores, favoreceu o
país, assim como outros países em desenvolvimento. Neste contexto, o Ministério das
Ciências e Tecnologias/MCT e o Conselho Nacional de Ciência e Tecnologia/CNPq tomou
a iniciativa, através de um comitê de articulação para um Programa Nacional de P&D em
Nanociências e Nanotecnologias, de coordenar ações que levassem a um apoio nesta área.
Estes esforços culminaram na existência de uma rede nacional de pesquisadores nesta área
(Figura 4, Tabela 1).
29
Figura 4.
Distribuição da rede nacional de nanotecnologia por região.
Tabela 1 - Coordenadores em nanociência e nanotecnologia em 2002.
COORDENADORES
INSTITUIÇÃO
UF
TÍTULO
I. J. R. BAUMVOL
Física/UFRS
RS Materiais Nano-Estruturados
O. M. L.MALTA
Ciências/UFPE
PE Nanotecnologia Molecular
N. DURÁN
IQ/UNICAMPNCA/UMC
SP Nanobiotecnologia
E.F. DA SILVA JR
Física/UFPE
PE Nanodispositivossemicondutores
Verbas: R$ 3,2 milhões (para consolidação das redes) Centro Nacional em nanotecnologia
são previstos entre USD 200 e USD 300 milhões/10 anos (dados: CNPq).
Antes de considerarmos a evolução e a variedade destas estruturas, particularmente
das nanopartículas poliméricas, é necessário avaliar a motivação que levou ao uso de
sistemas de liberação controlada e sustentada de fármacos, freqüentemente descritos na
30
literatura como sistemas de liberação controlada ("drug delivery systems"), os quais
implicam em dispositivos dirigidos a alvos específicos em organismos, sendo estes os
campos da nova área da nanotecnologia, denominada nanobiotecnologia.
A nanobiotecnologia envolve aspectos da combinação de pesquisas nas áreas de
"nanotecnologia" e "biomedicina" o que resultou na "nanobiotecnologia" que envolve áreas
como a genômica, robótica, descoberta de novas drogas e processos químicos.
O termo nanopartículas aplicado à liberação controlada de fármacos é amplo e
refere-se a dois tipos de estruturas diferentes, nanoesferas e nanocápsulas, principalmente.
Denominam-se esferas aqueles sistemas em que o fármaco encontra-se homogeneamente
disperso ou solubilizado no interior da matriz polimérica ou cerosa (DE AZEVEDO, 2003.)
Desta forma obtém-se um sistema monolítico, onde não é possível identificar um
núcleo diferenciado.
Nanocápsulas, ao contrário, constituem sistemas reservatórios, onde é possível
identificar-se um núcleo diferenciado, que pode ser sólido ou líquido. Neste caso, a
substância encontra-se envolvida por uma membrana, geralmente polimérica, isolando o
núcleo do meio externo. Uma ilustração destes sistemas de liberação controlada está na
Figura 6.
Há alguns pontos nesta nova tecnologia que precisam ser amadurecidos e pensados
com cuidado. Por exemplo, a dificuldade de interrupção da ação farmacológica de um
medicamento administrado via nanoesferas e o alto custo dos polímeros biodegradáveis. Há
também o risco de nanopatologia, designando a presença de nanopartículas de natureza
inorgânica, em tecidos humanos que não são metabolizadas e tem excreção dificultada
levando a sintomas como febre, hepatomegalia e acidose metabólica, o que nos obriga a
rever os conceitos de biodisponibilidade nestes sistemas. Questões éticas em
nanotecnologia e nanociência são importantes, p. ex. nanosistemas que poderiam fugir ao
nosso controle, entre estas armas biológicas mais destrutivas que poderiam ser construídas
sob esta metodologia (bioterrorismo) (BROOKING, 2001)
31
fonte http://lqes.iqm.unicamp.br
Figura 5-
Exemplos das diferentes formas farmacêuticas: (A) esfera (sistema atricial) e
(B) cápsula (sistema reservatório).
3.2.
Desenvolvimento de Sistemas de Liberação Controlada de Drogas
O desenvolvimento de formulações que permitam a liberação controlada de
fármacos em sítios específicos, visando a diminuição de efeitos tóxicos e/ou aumento do
índice terapêutico, tem recebido grande atenção nos últimos anos. A finalidade última dos
sistemas de liberação controlada de fármacos, como já analisado, do ponto de vista do
tratamento clínico, o controle de concentração terapêutica é importante, e foi, ao lado do
direcionamento do fármaco a alvos específicos, um dos principais objetivos de todas estas
pesquisas (FARREL, 2003; KAWASHIMA, 2001).
A diferença de concentração plasmática efetiva em função do tempo, entre sistemas
convencionais e de liberação controlada, pode ser melhor visualizado na Figura 7, a seguir.
Para termos uma idéia do grau fundamental que uma liberação sustentada possui,
imaginemos uma situação bastante comum da administração de analgésicos em pacientes
com câncer terminal: nos casos em que a concentração da droga estiver abaixo da
32
concentração terapêutica, o que é inerente a sistemas convencionais, o paciente
experimentará dor (SCHAFFAZICK, 2002; YANO, 2002). Por outro lado, os picos de
concentração são prejudiciais em outro sentido: conferem uma dose que atinge níveis
tóxicos no plasma.
fonte http://lqes.iqm.unicamp.br
Figura 6-
Perfis de liberação de drogas em função do tempo: convencional x
controlada.Exploremos este conceito de concentração terapêutica.
Portanto, em primeira instância, sistemas nanoparticulados são muito úteis na
manutenção da dose terapêutica em níveis seguros, da diminuição dos picos e valores
plasmáticos, além de conferir proteção e economia de fármaco (LIMA, 1999; KREUTER,
2001; LOCKMAN, 2002;). Neste contexto, como bem frisado na introdução, sistemas de
liberação controlada representam um desenvolvimento relativamente novo e, quanto às suas
necessidades, têm o objetivo de prolongar e melhorar o controle da administração de
fármacos.
A preparação de nanopartículas passa a ser crucial e se concentra em dois pontos:
modificações (aprimoramentos) que criem novas rotas ou melhorem outros métodos e
33
funcionalização química das partículas. No primeiro caso, um método de preparação
interessante foi patenteado no Brasil. Trata-se da aplicação da técnica de “Spray Drying”
(JAIN, 2002) (Figuras 7 e 8) envolvendo a adição de partículas de SiO2 antes da secagem,
na preparação de nanocápsulas ou nanoesferas para encapsulação de diclofenaco,
conhecido antiinflamatório. Com isto se consegue maior estabilidade da dispersão, melhor
distribuição do tamanho das partículas, e uma viabilidade industrial para a produção das
nanopartículas, evitando-se o processo de liofilização.
fonte http://lqes.iqm.unicamp.br
Figuras 7 e 8- Forma moderna de administração de fármacos através de sistema Spray
Drying.
Modernamente, têm sido obtidas nanoesferas a partir de micelas poliméricas utilizandose de hidrogéis de polivinilpirrolidona com isopropilacrilamida, pois foi verificado que seu
tempo na circulação sangüínea era mais longo. Um hidrogel é uma rede de polímeros
hidrofílicos que são reticulados e que tem a propriedade de intumescer em ambientes
abundantes em água. (GAUR et al., 2000).
A preparação destas nanoesferas é possível dentro de núcleos aquosos de gotas de
micelas inversas e permite uma modulação precisa da distribuição de tamanho das
partículas (preparadas com diâmetro menor que 100 nm). Desde que a reação de
polimerização e subseqüente encapsulação ocorre em núcleos aquosos, é possível
34
encapsular moléculas hidrofílicas. A superfície destas partículas já é hidrofóbica, como
mostrado na (Figura 9), com maior tempo na circulação sangüínea.
No segundo caso, as pesquisas em funcionalização químicas de superfície de
nanopartículas muitas possibilidades estão sendo testadas. A adsorção de polímeros na
superfície das nanopartículas é um fenômeno importante, pois pode alterar sua
hidrofobicidade, facilitando sua redispersão em água, o que é importante para efeitos de
utilização em injeções além de alterar o direcionamento a alvos específicos do organismo.
Na Figura 9a há uma representação esquemática de grupos hidroxila de moléculas de PVA
fixadas a grupos acetil do PLGA, via ligação de grupos hidrofóbicos.
As nanoesferas produzidas pelo método de evaporação de solvente, visualizadas por
SEM, estão ilustradas na Figura 7b.
fonte http://lqes.iqm.unicamp.br
Figura 9-
(A) Representação esquemática da orientação de PVA ligadas a moléculas
de PLGA, na superfície de nanoesferas de PLGA. (B) Imagem obtida por
SEM (topografia) de nanoesferas de PLGA.
35
Os novos sistemas carregadores coloidais para liberação controlada e dirigida de
fármacos procuram mudar a distribuição da substância ativa, aumentando a permanência na
circulação sistêmica para que se alcance maior eficácia terapêutica, com doses menores, e
baixa toxicidade. Logo, o potencial terapêutico destes dispositivos biodegradáveis
encapsulando o ingrediente ativo depende do tempo de circulação na corrente sangüínea e,
principalmente, do destino in vivo do carregador, que deve ser direcionado a alvos
específicos (freqüentemente designados por “drug targets”) (OKTAR, 2003; PARIS, 2003).
Isto pode ser feito pela utilização de copolímeros-bloco (KWON, 2002) como, por
exemplo, PEO e PLA, em que a porção hidrofóbica (PLA) forma a matriz polimérica
(nanopartícula) enquanto que a porção hidrofílica forma a cobertura. A presença destes
polímeros sobre a superfície da partícula decresce a adsorção de opsoninas e subseqüente
fagocitose, ou seja, o carregador não é reconhecido pelo sistema de defesa do organismo.
Uma aplicação destes sistemas é a utilização de nanopartículas sólidas que encapsulem
drogas anticâncer para serem direcionadas mais facilmente ao alvo.
Uma das mais promissoras entre as várias estratégias que foram tentadas é utilizar
nanopartículas que tenham em sua superfície cadeias de polímeros anfifílicos como por
exemplo, o poli(óxido de etileno), PEO, como representado na figura 10 (UCHEGBU,
1999).
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Figura 10- Nanoesfera sólida. (A) matriz contendo o fármaco e (B) cadeias de PEO.
36
Trabalhos importantes têm sido realizados com nanoesferas na liberação de
fármacos para o cérebro. A difusão passiva de substâncias através das células endoteliais do
cérebro é dependente da massa molar e da lipofilicidade dos compostos. Entretanto, um
grande número de espécies ativas que possuem lipofilicidade favorável e que normalmente
deveriam ser capazes de transpor estas células, não o conseguem (GATTI, 2002). Isto
ocorre devido à existência de uma eficiente “bomba de efluxo”, incluindo transportadores
aniônicos orgânicos (como P-glicoproteínas, às vezes referidas como proteína de resistência
multi-droga). Estes sistemas são conhecidos como barreira hematoencefálica (“blood-brain
barrier”), os quais representam um grande obstáculo para várias drogas, incluindo
antibióticos, antioncoplásicos, e uma variedade de drogas atuantes no SNC. Uma das
possibilidades de vencer esta barreira é a utilização de nanoesferas para o transporte, por
exemplo, de neuropeptídeos, para o tratamento de tumores cerebrais. Para isto, as
nanopartículas devem ser injetadas por via intravenosa e devem ser cobertas por uma
camada de polisorbato para que possam mimetizar lipoproteínas de baixa densidade e,
podendo assim interagir com receptores de LDL e difundir pelas células endolteliais do
cérebro. Logo, pode-se deduzir que as propriedades de superfície das partículas são fatores
chave que determinam a permanência na circulação sistêmica e, aumentam a
biodisponibilidade do ingrediente ativo (FILHO, 2003). Entretanto, com a metodologia de
se modificar a superfície de nanopartículas, não se conseguiu ainda evitar totalmente a
ação, ainda que menor, do sistema reticuloendotelial, uma importante barreira fisiológica
(GAUR, 2002)
Após administração intravenosa de nanoesferas, assim como de outros carregadores
coloidais, as proteínas do plasma conhecidas como opsoninas (imunoglobulinas IGM e
IGG , relacionadas à resposta imune inata do organismo), são rapidamente adsorvidas na
superfície das partículas. Esta adsorção de opsoninas leva ao rápido reconhecimento pelas
células do reticuloendotelial de macrófagos, principalmente no baço e células de Kuppfer,
no fígado) e conseqüente fagocitose das partículas, especialmente no fígado (60-90%), baço
(2-20%), medula óssea (0,1-1%) e quantidades variadas nos pulmões (SHERSTON et al.,
1996). Em função da existência destas barreiras, as recentemente investigações, feitas no
sentido de reduzir a captura das partículas coloidais pelo sistema reticuloendotelial,
37
representam uma proposta futura de poder aumentar a concentração destes veículos no
sangue e conseqüentemente no alvo desejado (KREUTER et al., 2002; DAVDA, 2002).
3.3-
Nanoencapsulamento de Fármacos
Os primeiros registros de tentativas de aplicação de nanoencapsulamento datam dos
anos 30, mas o primeiro produto com material encapsulado só surgiu em 1954. A empresa
norte-americana Nacional Cash Register foi à pioneira ao comercializar um papel de cópia
sem carbono (“no carbon required”). Este papel recebia uma fina camada de microcápsulas
(menores que 20 µm) contendo uma tinta incolor. Tal camada era recoberta com um
reagente também incolor. A pressão da ponta do lápis sobre a superfície do papel rompia as
microcápsulas, liberando a tinta incolor que, ao entrar em contato com o reagente, tornavase colorida, produzindo uma outra folha com cópia idêntica ao que estava sendo escrito no
primeiro papel. As pesquisas em torno da nanoencapsulamento (Figura 3 e Figura 4), foram
embasadas pelo trabalho de Würster, por volta de 1950, com o processo patenteado de
encapsulamento de finas partículas sólidas em leito fluidizado (WURSTER, 1964). Em
seguida vieram os processos de coacervação (inicialmente para encapsulamento de líquidos
e tempos mais tarde como técnica preparativa de nanopartículas), implantes (primeiramente
introduzidos nos anos 70) e aplicações transdérmicas.
É
importante
neste
momento
definirmos
alguns
termos
relacionados
a
nanoencapsulamento. O termo nanopartículas é genérico, sendo usado de acordo com o
tamanho da partícula a que se está referindo. Partículas com tamanho menor que 1 µm são
consideradas nanopartículas, enquanto que as partículas maiores são denominadas
micropartículas. Existe uma certa controvérsia com relação ao tamanho limite para as
micropartículas, uma vez que erroneamente alguns autores consideram partículas maiores
que 1 µm como nanopartículas.
Na grande maioria dos trabalhos, os sistemas que se mostraram particularmente
interessantes foram nanopartículas de polímeros biodegradáveis. Trata-se de um sistema em
que o direcionamento do fármaco a sítios-alvo específicos do organismo é claramente
identificável, sendo também bastante estável, não sendo reconhecido por macrófagos do
sistema reticuloendotelial de defesa. Trata-se, portanto, do melhor sistema ora disponível
38
para se investigar o comportamento de carregadores coloidais em organismos vivos,
estritamente ligados à liberação controlada de fármacos (MIDDLETON, 2002).
Várias patentes relativas ao uso destes sistemas foram relatadas nos últimos anos,
incluindo, por exemplo, nanopartículas ocas de proteínas com capacidade para
bioreconhecimento molecular, auxiliadas por um transportador na liberação a células
específicas, corte transversal (interior) ativo distribuído uniformemente no interior ativo
concentrado no núcleo modelo para preparação de nano e microesferas através de
polimerização em micelas reversas (AKKARA et al., 2000) ou mesmo novas formulações
de
comprimidos
com
resistência
gástrica,
utilizando
como
componentes
polivinilpirrolidona reticulado, alginato de sódio, goma xantana e bicarbonato de sódio,
dirigindo-se a absorção ao trato gastrointestinal.
Há vários métodos diferentes de preparação de sistemas nanoparticulados (FILHO,
2003; SOPPIMATH, 2001). Os mais destacados e utilizados são:
3.3.1- Métodos Mecânicos:
Se pensarmos em produção em larga escala, estes métodos podem ser úteis
comercialmente. Um exemplo é o revestimento em leito fluidizado, em que partículas são
mantidas em suspensão através de um fluxo de ar contínuo e são revestidas por atomização
do material revestidor no leito de partículas suspensas. Existe também a centrifugação
multiorifício, que utiliza centrifugação para lançar os núcleos através de uma membrana do
material revestidor e o revestimento em turbinas, o qual consiste em revestir núcleos
sólidos através da pulverização do material de revestimento, com fácil remoção do solvente
pela corrente de ar. Entretanto, o método mecânico mais utilizado é o “Spray Drying”
(secagem em spray), em que o fármaco, em solução ou dispersão, é nebulizado, juntamente
com o material revestidor solubilizado ou fundido. Isto é feito em uma câmara de
evaporação, causando a rápida solidificação das gotículas originando as partículas
(FARREL, 2003; FILHO, 2003).
39
3.3.2- Métodos Físico-químicos:
De um modo geral, estes métodos estão baseados na dissolução de um fármaco,
juntamente com um polímero, em determinado solvente, seguida pela adição, sob agitação
constante, de um não-solvente à mistura. O não solvente causa à precipitação do polímero
ou pode ocorrer também a separação de fases (muitas vezes chamados de processos de
coacervação). Estes processos de coacervação podem ser divididos em simples (por
mudança no pH, força iônica, temperatura) ou complexos (complexação entre dois
polieletrólitos de carga oposta). É bom lembrar que existem casos em que a noção de
coacervação não explica a separação de fases líquido-líquido, como é o caso de sistemas
inorgânicos recentemente descobertos com polifosfato de sódio/nitrato de crômio/água,
onde se tem separação de fases devida a grandes desvios da idealidade termodinâmica(DE
AZEVEDO et al., 2002).
A copolimerização interfacial, pelo contato entre os monômeros na interface, forma
nanocápsulas.
Outro ponto importante a se tratar são os mecanismos pelos quais estas
nanopartículas podem sofrer biodegradação no organismo humano. Se a matriz polimérica
não degrada dentro do corpo ela deve ser cirurgicamente removida, implicando em um alto
custo e risco para o paciente. Por exemplo, já havia registros no passado de sistemas
alternativos para administração de vacinas em camundongos. Estes pesquisadores
demonstraram que a produção de anticorpos em camundongos imunizados com uma única
dose de um antígeno contido numa matriz polimérica não degradável mantinha-se por mais
de seis meses em níveis comparados aos dos camundongos imunizados por duas vezes com
o mesmo antígeno. Entretanto, a aplicação desta estratégia suscitou a preocupação sobre os
possíveis efeitos adversos que a presença deste material no organismo poderia ocasionar
criando-se, desta forma, a necessidade de remoção cirúrgica do implante, após a liberação
do antígeno. Neste sentido, a síntese de polímeros biodegradáveis contribuiu para a
melhoria destes sistemas, visto que eles não requerem remoção cirúrgica e apresentam
poucos efeitos colaterais (DAYTON, 2002). Matrizes poliméricas biodegradáveis já são
biocompatíveis e degradáveis, isto é degradam in vivo em fragmentos menores que podem
ser excretados pelo corpo. Estes produtos de degradação não são tóxicos, e não devem criar
40
nenhuma resposta inflamatória. Outra característica importante é a degradação ocorrer em
um razoável período de tempo, requerido pela aplicação (PREIS; 1979).
Os sistemas de liberação controlada do tipo polimérico são classificados de acordo
com vários mecanismos, já conhecidos há algum tempo (PEPPES, 1987). Os sistemas
controlados por difusão são os mais comuns e dois tipos são descritos. No primeiro, o
agente bioativo (fármaco) forma uma partícula interna (caroço) envolvida por uma barreira
de difusão inerte. Estes sistemas incluem membranas, cápsulas, nanocápsulas, lipossomas e
fibras ocas. O segundo tipo é um sólido monolítico no qual o agente ativo é disperso ou
dissolvido em um polímero inerte e a difusão do fármaco é a etapa limitante, sendo a taxa
de liberação dependente da escolha do polímero.
Os sistemas controlados quimicamente fazem uso da bioerosão (Figura 11) de
polímeros, resultando na absorção dos resíduos pelo organismo. Bioerosão polimérica pode
ser definida como a conversão do material insolúvel em água em um material solúvel. A
droga também pode estar ligada covalentemente ao polímero e ser liberada por cisão da
ligação por ação da água ou de enzimas. Nos sistemas controlados por solvente o agente
ativo está dissolvido ou disperso na matriz polimérica e não se difunde através da matriz.
Para que ocorra a difusão, o polímero deve se intumescer (por exemplo, com água),
abaixando a temperatura de transição vítrea e tornado o material mais plástico. Deste modo,
o fármaco contido na matriz pode se difundir para o meio externo. As diferentes formas de
liberação controlada mencionados estão sumariadas na Figura 6.
3.4
Microencapsulação de Fármacos
O conceito de “microcápsula” surgiu da idealização do modelo celular. Neste, a
membrana que envolve e protege o citoplasma e os demais componentes exerce ao mesmo
tempo outras funções como controlar a entrada e saída de material na célula. De modo
semelhante, a microcápsula consiste, em geral, em uma camada de polímero que atua como
um filme protetor, isolando a substância ativa (gotículas líquidas ou partículas sólidas) e
evitando os efeitos de sua exposição inadequada. Essa “membrana” desfaz-se sob estímulo
específico, liberando a substância no local ou momento ideais. O material ativo também
41
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Figura 11- Formas de liberação do ativo: nanoesferas e nanocápsulas.
pode estar incluso em uma matriz sólida de polímero, formando nesse caso uma
“microesfera” (SHAHIDI, 1993).
As primeiras pesquisas na área farmacêutica, realizadas pela Universidade de
Wisconsin (Estados Unidos), datam dos anos 50. As microcápsulas são usadas
principalmente para aumentar a estabilidade de uma droga ou para modificar ou retardar
sua liberação em locais específicos de ação. Substâncias antiinflamatórias, por exemplo,
podem ter seu tempo de atuação no plasma sangüíneo aumentado pela microencapsulação,
prolongando seu efeito no organismo.
Na área de alimentos, os estudos foram iniciados nos anos 60 pelo Instituto de
Pesquisas Southwest (Estados Unidos da América), com a microencapsulação de óleos
essenciais para prevenir a oxidação e a perda de substâncias voláteis e controlar a liberação
do aroma. Além dos aromas, a aplicação dessa tecnologia estendeu-se à incorporação de
aditivos naturais e ingredientes (corantes, temperos, acidulantes, vitaminas e minerais) que
alteram a textura, melhoram a qualidade nutricional, aumentam a vida de prateleira ou
42
controlam as propriedades dos alimentos processados da microencapsulação protege esses
ingredientes contra perdas nutricionais e preserva ou mascara cor e sabores (inibindo a
reação com outros materiais), além de incorporar aos alimentos mecanismos de controle da
liberação de certos componentes (RÉ, 2000).
A microencapsulação tem inúmeras outras aplicações industriais, entre elas, no setor
agropecuário, na produção de pesticidas (herbicidas, inseticidas e parasiticidas) sintetizados
quimicamente ou de natureza biológica (microrganismos com atividade específica contra
uma praga-alvo). A microencapsulação de pesticidas químicos torna a aplicação do produto
mais eficaz, reduzindo riscos de toxidez para o homem durante seu manuseio e, ao
controlar a velocidade de liberação para o meio ambiente, diminui o risco de concentrações
elevadas na lavoura e contaminação ambiental. No caso de biopesticidas, a
microencapsulação mantém o poder do microrganismo de infectar a praga-alvo,
protegendo-o do meio ambiente e, principalmente, da inativação pela luz solar, antes que
ele seja ingerido pela praga (lagartas, insetos adultos etc.). Inúmeros métodos permitem
microencapsular um material ativo, dependendo do tipo do material, da aplicação e do
mecanismo de liberação desejado para sua ação. A diferença básica entre esses métodos
está no tipo de envolvimento ou aprisionamento do material ativo pelo agente encapsulante,
sendo que a combinação entre o material e o agente pode ser de natureza física, química ou
físico-química(AKKARA, 2000; GAUR, 2000).
Entre os métodos físicos, alguns mais conhecidos são spray drying (secagem de
gotículas), spray cooling (solidificação de gotículas por resfriamento) e extrusão
(modelamento de microesferas por meios mecânicos). Entre os métodos químicos,
destacam inclusão molecular (encapsulação de certas moléculas por outras) e polimerização
interfacial (reação de polimerização no limite entre duas soluções, uma delas contendo o
material ativo em suspensão). Já os métodos físico-químicos mais estudados são
coacervação ou separação de fases (separação do polímero encapsulante de um meio
líquido e sua precipitação na superfície do material ativo disperso no mesmo meio) e
envolvimento lipossômico (encapsulação por membranas lipídicas) (PARK, 2002).
A escolha do agente encapsulante depende do método utilizado para formar as
microcápsulas, do tipo de aplicação do produto (aditivos para alimentos, fármacos,
fragrâncias, pesticidas etc.) e da forma como ele agir·. A substância encapsulada pode ser
43
liberada por estímulos mecânicos (rompimento das microcápsulas através de pressão) ou
outros (variação da temperatura ou do pH no meio onde as microcápsulas ou microesferas
estão). Em uma loção cosmética para o corpo, por exemplo, as microcápsulas que contêm a
fragrância são rompidas, liberando-a, pela pressão dos dedos durante a aplicação na pele
(ruptura mecânica). Já em um medicamento oral, para que a mucosa do estômago seja
protegida do contato com o princípio ativo e este seja liberado apenas no local exato de sua
absorção (no intestino), pode-se usar um agente encapsulante que só se dissolva em meio
alcalino (como o intestinal) (PORTER, 1994).
Os produtos microencapsulados hoje á venda no Brasil (drogas antiinflamatórias,
vitaminas e suplementos minerais e cosméticos) são importados, pois poucas empresas de
países desenvolvidos dominam essa tecnologia. Em todo o mundo, a falta de
conhecimentos básicos sobre mecanismos de formação de partículas e sobre as
possibilidades de aplicação dos vários processos de microencapsulação conhecidos ainda
limita o uso destes, apesar do crescente interesse da indústria. No Brasil, uma das metas do
Laboratório de Tecnologia de Partículas, da Divisão de Química do Instituto de Pesquisas
Tecnológicas (IPT), é contribuir para o desenvolvimento de uma tecnologia nacional
envolvendo preservação e liberação controlada de substâncias ativas, para fornecer, a
diferentes setores da indústria nacional, o apoio necessário à elaboração de produtos
microencapsulados (SHAHIDI, 1993).
44
3.5
Materiais Utilizados Como Polímeros Biodegradáveis
A aplicação de materiais poliméricos para propósitos médicos está crescendo muito
rápido, e tem sido evidenciada em diversos campos como engenharia de tecidos, implante
de dispositivos médicos e órgãos artificiais, próteses, oftalmologia, odontologia, reparo
ósseo e outros
Sistemas poliméricos de liberação de drogas são largamente utilizados e não só
permitem uma liberação lenta e gradual do ingrediente ativo, como também podem
possibilitar o direcionamento a alvos específicos do organismo, como sítios de inflamação
ou tumor (SOMA, 2000). Polímeros biologicamente degradáveis incluem, portanto:
3.5.1- Polímeros naturais:
São sempre biodegradáveis como, por exemplo, o colágeno, a celulose e a quitosana
e são muito utilizados como matrizes em liberação de fármacos. Um exemplo é a aplicação
de quitosana enxertada com poli (ácido acrílico), formando um copolímero,na confecção de
nanoesferas para se estudar a liberação controlada em função do tempo, utilizando-se de
eosina, um corante solúvel em água, como marcador (NASCIMENTO et al., 2001;
BRANNON-PEPPAS, 2002).
3.5.2
Polímeros naturais modificados:
Um problema encontrado em polímeros naturais é que eles freqüentemente levam
muito tempo para degradar. Isto pode ser resolvido adicionando-se grupos polares às
cadeias, que por serem mais lábeis podem diminuir o tempo de degradação.
Exemplos destas modificações podem ser a reticulação de gelatina utilizando-se
formaldeído, a reticulação de quitosana utilizando-se glutaraldeído, levar celulose a acetato
de celulose.
Modificações enzimáticas também são utilizadas, como a modificação de quitosana
por tirosinase.
45
3.5.3- Polímeros sintéticos:
São também largamente utilizados, como, por exemplo, poli(etileno), poli(álcool
vinílico), poli(ácido acrílico), poli(acrilamidas), poli(etilenoglicol), poliésteres. No caso dos
poliésteres, estes são mais utilizados pelo químico e têm no poli(glicolide) o polímero
alifático linear mais simples. O monômero glicolide é sintetizado a partir da dimerização do
ácido glicólico e a polimerização por abertura de anel leva a materiais de alta massa molar,
com aproximadamente 1-3% do monômero residual.
Na prática, copolímeros de glicolide com l-lactide e dl-lactide são os mais utilizados
em sistemas de liberação controlada, com vantagens. Uma delas é o menor tempo de
degradação, este menor tempo de degradação se explica devido à amorfização provocada
pela quebra da regularidade entre as cadeias na presença do monômero em copolímeros de
l-lactide com 25—70% em glicolide. Uma estrutura típica de um polímero biodegradável é
a do poli(ácido láctico). São também preparados copolímeros-bloco compostos de PEOPPO-PEO (Pluronic, um copolímero-bloco relativamente hidrofílico) e poli(alfaaprolactona) (hidrofóbico) obtido a partir da abertura de anel de alfa-caprolactona na
presença de PEO-PPO-PEO e catalisador octoato estanhoso (HA, J.C., 2000).
4.
Aplicações dos Sistemas de Liberação Controlada
No atual contexto mundial, em que a competitividade industrial é crescente, o
domínio da tecnologia, ou seja, a aplicação de princípios, métodos, instrumentos ou
processos elaborados a partir da pesquisa científica para desenvolver e aperfeiçoar
produtos, é essencial para qualquer país.
Algumas tecnologias, que podem ser utilizadas em variados setores e permitem um
controle mais sofisticado de certas propriedades de uso de diferentes produtos, alcançam
hoje maior valor estratégico. Uma delas, que mostra enorme potencial, é a
microencapsulação de materiais ativos. Ainda pouco conhecida no Brasil, essa tecnologia
envolve processos complexos que permitem incorporar, a um material ativo, novas
propriedades funcionais e ‚ inteligentes, como a liberação ou atuação controlada em um
46
meio específico ou sob condições apropriadas, tornando mais eficaz o produto final do qual
esse material fará parte. No Brasil temos alguns exemplos importantes a saber:
4.1.
Controle biológico de pragas
A microencapsulação de bioinseticidas vem sendo obtida, pelo IPT, dentro de
estudos que visam ao controle biológico de pragas que infestam culturas importantes para o
país, como soja e milho. Um dos bioinseticidas microencapsulados pelo IPT é um
complexo com esporos e uma toxina da bactéria Bacillus thuringiensis. O estudo,
desenvolvido pelo Agrupamento de Biotecnologia (Divisão de Química) do IPT, em
parceria com o Centro Nacional de Recursos Genéticos e Biotecnologia (Cenargen), da
Empresa Brasileira de Pesquisa Agropecuária (Embrapa), visa controlar as populações da
lagarta-do-cartucho-do-milho (Spodoptera frugiperda), que causa grandes perdas nessa
lavoura. Os testes de desempenho do bioinseticida microencapsulado (figura 5) serão feitos
em breve pelo Cenargen. Outro bioinseticida também objeto de pesquisas no IPT é o
composto de poliedros de Baculovirus anticarsia, produzidos e purificados pelo Centro
Nacional de Pesquisa e Monitoramento de Impacto Ambiental (CNPMA), também da
Embrapa, em lagartas criadas e infectadas em laboratório. A microencapsulação desse
bioinseticida, usado no combate à lagarta Anticarsia gemmatalis, que desfolha as
plantações de soja e reduz as safras, pretende evitar que os baculovírus sejam inativados
pela radiação ultravioleta durante a estocagem e a aplicação em campo. Microencapsulado,
o vírus permanece ativo por mais tempo, aumentando as chances de que infecte a lagartaalvo ao ser liberado em seu trato gastrointestinal, depois que as microcápsulas são ingeridas
por ela (RÉ, 1998).
4.2.
Minerais nutricionais e remédios
Outro campo para o qual a microencapsulação vem trazendo grandes benefícios é o
nutricional, em especial no caso do combate à deficiência mineral. Estudos com crianças,
adolescentes, gestantes e idosos demonstram a carência de certos minerais na dieta da
população brasileira. A deficiência torna-se mais grave no caso de ferro, iodo, cálcio e
47
zinco, elementos de grande importância em processos orgânicos como crescimento,
maturação sexual, atuação do sistema imunológico, produção hormonal, desenvolvimento
da inteligência e outros. Instituições governamentais e particulares têm procurado prevenir
tais carências através da ‚fortificação de certos alimentos ou da suplementação com
medicamentos (aditivos nutricionais). No entanto, a incorporação de vários minerais a
alimentos de uso comum (cereais, farinha, leite etc.) apresenta uma grande dificuldade: a
reatividade elevada desses elementos com outros ingredientes e a facilidade com que se
oxidam, alterando a cor e/ou o gosto do produto. Nesses casos, a microencapsulação pode
mascarar o sabor dos minerais nos produtos enriquecidos, reduzir a reatividade com outros
componentes e controlar sua liberação nas áreas do trato gastrointestinal que permitam
melhor absorção. Nesse contexto, o IPT e o Departamento de Alimentos e Nutrição
Experimental, ligado à Faculdade de Ciências Farmacêuticas da Universidade de São Paulo
(USP), formaram uma parceria para avaliar se sais de cálcio e ferro microencapsulados e
incorporados a alimentos não reagem com outros componentes, mantendo seu poder
nutricional. A microencapsulação dos minerais é feita no IPT e a avaliação está sendo
realizada em laboratório, em dietas com leite e farinha formuladas pelos pesquisadores da
USP. meio emulsivo) e microencapsulado simultaneamente, resultando em um processo
chamado de co-precipitação em sistema de quase-emulsão. Testes que simulam a passagem
pelo trato gastrointestinal das microesferas produzidas por esse processo estão sendo
realizados em laboratório, para avaliar se sua dissolução ocorre de acordo com o previsto.
B
O Instituto de Pesquisas Tecnológicas também estuda a microencapsulação na área
de medicamentos, em cooperação (desde junho de 1996) com o Laboratório de Engenharia
Química, do Instituto Nacional Politécnico de Toulouse (França). Juntos, pesquisadores
brasileiros e franceses testaram um método de preparação de cristais esféricos criado há
pouco no Japão. O formato esférico (figura 6) melhora a fluidez de cristais de drogas
farmacêuticas e permite fabricar comprimidos diretamente por compressão. O método foi
testado e modificado para que o material ativo (a droga) passe a ser cristalizado (em meio
emulsivo) e microencapsulado simultaneamente, resultando em um processo chamado de
co-precipitação em sistema de quase-emulsão. Testes que simulam a passagem pelo trato
gastrointestinal das microesferas produzidas por esse processo estão sendo realizados em
laboratório, para avaliar se sua dissolução ocorre de acordo com o previsto (RÉ, 1998).
48
Outros exemplos na área médica poderão ser vistos em artigos de periódicos
anexados a esta monografia (Anexos 1, 2 e 3.)
49
5.
CONCLUSÃO
A nanotecnologia pode ser vista como a criação de materiais funcionais,
dispositivos e sistemas através do controle da matéria na escala de nanômetros, implicando
em sistemas que apresentem novos fenômenos e propriedades, que são dependentes do
tamanho. Neste contexto a liberação controlada de fármacos “drug delivery systems” se
enquadram perfeitamente e se valem destes novos fenômenos dependentes do tamanho
(facilitando adsorção e difusão intermembranas, com alta adesão devido à superplasticidade
destas partículas) e intrinsecamente também dependentes da funcionalização química, que
envolve todos os métodos de preparação e suas modificações. A grande motivação que
levou ao estudo destas estruturas nanômetricas aplicadas a sistemas biológicos foram as
suas inúmeras vantagens como o direcionamento a alvos específicos, liberação progressiva
do fármaco, menor toxicidade, menor número de doses (conveniência), diminuição dos
picos plasmáticos, proteção e economia de fármaco.
A aplicação de materiais poliméricos biodegradáveis para propósitos médicos tem
sua importância para estes sistemas, como foi discutido. Dois tipos de materiais podem ser
incluídos neste caso: os biodegradáveis e os bioabsorvíveis. Estritamente falando,
polímeros biodegradáveis são aqueles que degradam em fragmentos menores devido à ação
de enzimas no organismo, enquanto que o termo bioabsorvível refere-se a polímeros menos
estáveis à presença de água.
A preparação e funcionalização das nanopartículas utilizadas como carregadores são
os pontos importantes da contribuição dos químicos. Vimos exemplos claros deste fato
como a aplicação da técnica de “Spray Drying” envolvendo a adição de partículas de SiO2
antes da secagem, obtenção de nanoesferas a partir de micelas poliméricas utilizando-se de
hidrogéis de polivinilpirrolidona com isopropilacrilamida e a modificação química da
superfície das partículas, utilizando-se da adsorção de polímeros, como grupos hidroxila de
moléculas de PVA fixadas a grupos acetil do PLGA, via ligação de grupos hidrofóbicos.
Análise crítica do passado recente e o que nós podemos esperar para o futuro. No texto
apresentado foi exposta uma parte das inúmeras vantagens relacionadas a sistemas de
liberação controlada de fármacos. De fato, ademais da eficácia terapêutica, ela é
conveniente ao paciente, seja do ponto de vista de seu conforto e adesão ao tratamento, seja
50
do menor custo em hospitais, com menor necessidade de internações, remoções cirúrgicas
de implantes e complicações pós-cirúrgicas. Entretanto nada foi exposto a respeito de
possíveis desvantagens associadas a estes tratamentos. Uma dificuldade seria interromper a
ação farmacológica do medicamento, no caso de intoxicação ou alguma intolerância,
inclusive com risco de acúmulo do fármaco se não for acompanhada a sua farmacocinética.
Isto já não é problemático no caso das medicações transdérmicas, em que é possível retirálas. Outros importantes fatores são as diferenças individuais, fazendo com que sejam
necessários vários estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos, pois não se pode ter
certeza de reprodutibilidade (variações de idade, estado de saúde, metabolismo, como por
exemplo, a variação de volume de esvaziamento gástrico ou uma velocidade de liberação
mais lenta ou pouca absorção no intestino). Muito se comenta que o custo elevado dos
polímeros biodegradáveis pode ser um empecilho, mas o Brasil está fazendo um grande
esforço no desenvolvimento de novos polímeros biodegradáveis, como por exemplo o
poli(hidroxibutirato co-valerato) de custos menores.
A possibilidade de repatenteamento (rejuvenescimento) de fármacos mais antigos,
pela reformulação em micro/nanoesferas é uma realidade. Mas, às vezes, nos deparamos
com situações um tanto quanto estranhas: por exemplo, hoje há esforços para se encapsular
diclofenaco, um antiinflamatório, (o que já se conseguiu, com sucesso).
Aspectos éticos importantes estão envolvidos, como o risco do bioterrorismo utilizar
nanopartículas como vetores. A nanociência mostra ferramentas novas em busca de
aplicações, trazendo algo efetivamente novo e mudando velhos paradigmas de visão de
mundo, trazendo impactos reais para a sociedade, como nanotubos de carbono fazendo
conexão elétrica entre fios de platina, nanocircuitos, estruturas supramoleculares,
automontagem. Os desenhos de engrenagens realizadas com átomos de carbono, de
hidrogênio e nitrogênio (os “nanosystems”) beneficiando nanomáquinas estarão muito
distantes.
Esta revolução tecnológica é um desafio para o Brasil, pois os riscos são elevados
em termos de volume de investimento, mas como podemos ser competitivos,
principalmente na área de medicamentos com as nossas biodiversidade e na área de
processos biotecnológicos com microrganismos, os ganhos podem ser enormes: o
“nanomundo” é extremamente “espaçoso”... para todos.
51
6-
REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA
AKKARA, J. A., JOHN, V. T., KAPLAN, D. L., MCPHERSON, G. L. Controlled
polymerization inreversed micelles to form microspheres used for encapsulation of
bioactives for controlled release, luminescent materials, and ferrites for superparamagnetic
properties US6022500-A, 2000.
BRANNON-PEPPAS, L. Polymers in Controlled Drug Delivery. Disponível em
http://www. devicelink.com/mpb/archive/97/11/003.html. Acesso em novembro de 2002.
BROOKING, J., DAVIS, S. S., ILLUM, L. Transport of nanoparticles across the rat nasal
mucosa. Journal Drug Target. v. 9, p. 267-279, 2001.
DAYTON, P. A., FERRARA, K.W. Targeted imaging using ultrasound. Journal. Magn.
Reson. Imaging. v. 16, p. 362-377, 2002.
DE AZEVEDO, M.M.M.- Nanoesferas e a liberação controlada de fármacos. Monografia
LQES - Laboratório de Química do Estado Sólido – Instituto de Química – UNICAMP
Material disponível: http://lqes.iqm.unicamp.br, 2003.
DURAN, N. The Brazilian Network of Nanobiotechnology. Proc. 2nd Meeting of
Nanobiotec. v. 2, p. 1-20, 2003.
DAVDA, J., LABHASETWAR, V. Characterization of nanoparticle uptake by endothelial
cells.Int. J. Pharm., v. 233, n.1, p.51-59, 2002.
DURAN, N., DE AZEVEDO, M.M.M. Rede de Nanobiotecnologia. UNICAMP, Material
disponível em: http://www.comciencia.br , novembro 2002.
52
DE AZEVEDO, M. M. M.; DE OLIVEIRA, A. F.; DURÁN, N. First Brazilian Winter
School on Nanobiotechnology-Rede Nanobiotec, Campinas - São Carlos - Ribeirão Preto,
v. 2, Brasil, p. 173, 2002.
GOMES, A.S.; DE MELO C.P. First Brazilian Winter School on NanobiotechnologyRede Nanobiotec, Campinas - São Carlos - Ribeirão Preto, v. 1. Brasil, p. 146, 2002.
FARREL, S. HEAKETH,H .P.An introduction to drug delivery for Chemical Engineers
Disponível em: http:/engineering eng rowan.edu/hesketh/hesketh/cee%20drug%20delivery
pdf ompanies envolved in polymeric drug de livery. Htm, Acesso em julho 2003.
FILHO, N. A., DE OLIVEIRA, A. G. Sistemas de micro/nanoencapsulamento de fármacos.
Disponível em: http://www.farmabrasil.hpg.ig.com.br/fisqui9.htm. Acesso em julho 2003.
GAUR, U., SAHOO, S. K., DE, T. K., GHOSH, P. C., MAITRA, A. E GHOSH, P. C.
Biodistribution
of
fluoresceinated
dextran
using
novel
nanoparticles
evading
reticuloendothelial system. Int J Pharm., v.202, n.1, p.1-10, 2000.
GATTI, A.M.; RIVASI, F. Nanotecnology and control delivery sistems of drugs.
Biomaterials, v. 23, p. 23-81, 2002.
HARUYAMA,T. Micro- and nanobiotechnology for biosensing cellular responses. Adv.
Drug. Deliv. Rev. v. 55, p. 393-401, 2003.
HA, J. C., LEE, Y. M., KIM, S. Y. J. Poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide)poly(ethyleneoxide)
(pluronic)/poly(epsilon-caprolactone)
(PCL)
amphiphilic
block
copolymericnanospheres - I. Preparation and characterization J. Control. Release., v.62,
n.3 p.381-392, 2000.
INOUE, K.; MACHIDA, Y,; SANAN, T. & NAGAI, T. News drugs administrations
routes. Drug Design and Delivery, v. 4, p.55-66, 1989.
53
JAIN, A. K., THOMAS, N. S., PANCHAGNULA, R. Transdermal drug delivery
hydrochloride. I. Effect of terpenes. Journal Control. Release. v.1-3, n.79, p.93-101,
2002.
KAWASHIMA, Y. Preface nanoparticulate systems for improved drug delivery. Adv.
Drug Delivery Rev. v. 1. p. 1-2, 2001.
.
KREUTER J, SHAMENKOV D, PETROV V, RAMGE P, CYCHUTEK K, KOCHBRANDT C, ALYAUTDIN R. Apolipoprotein-mediated transport of nanoparticle-bound
drugs across the blood-brain barrier. J Drug Target, v. 10, p. 317-325, 2002.
KREUTER, J. Nanoparticulate systems for brain delivery of drugs. Adv. Drug Delivery Rev.,v.47,
p. 65-81, 2001.
KWON, G. S. Block copolymer micelles as drug delivery systems. Adv. Drug Delivery
Rev.,v..54, p.167-172, 2002.
KAZUHIRO, I.; YOSHIHARU, M. ; TAKANORI, S. & TSUNEJI, N. - Drug Design and
Delivery, v.4, p.55-62, 1989.
LOCKMAN, P. R .et al,. The transport of choline. Drug Dev. Ind. Pharm., v..28, p. 749771, 2002.
LUCINDA-SILVA, R. M.; EVANGELISTA, R. C. First Brazilian Winter School on
Nanobiotechnology-Rede Nanobiotec, Campinas - São Carlos - Ribeirão Preto, v.1.
Brasil, p. 175, 2002.
LIMA, K.M.; RODRIGUES-JÚNIOR, J. M. New developments and strategies dug
delivery. Brazilia Journal. Med. Biol. Res.,v. 32, p 171 1999.
54
MIDDLETON, J. C., TRIPTON, A. J. Synthetic Biodegradable Polymers as Medical
Devices. Disponível em http://www.devicelink.com/mpb/archive/98/03/002.html.>Acesso
em novembro 2002.
NASCIMENTO A., LARANJEIRA M.C., FAVERE, V. T., JOSUE A. Impregnation and
release ofaspirin from chitosan/poly(acrylic acid) graft copolymer microspheres.J
Microencapsul.,v.3, n.5 p.679-684, 2001.
OKTAR, N. Nanobiotechnology: A new world of nanomaterials. J. Neurol. Sci. v. 20, p.
205-206 2003.
PARIS, A., PESSEY, v. The future of nanomaterials and nanobiotechnolohy. LabsPlus.
Intern..v. 17, p. 14-18 2003.
PORTE H. e COUARRAZE G., Microencapsulation processes for the manufacture of
systems providing modified release of the active constituent, D. Chulia, M. Deeui e Y.
Pourcelot (eds.), Elsevier Science B.V., Amsterdam, 1994.
PARK, K. Recent developments in hydrogels – Preface. Adv. Drug Delivery Rev., v.54,
p.1-9 2002.
PREIS, I., LANGER, R.S. A single-step immunization by sustained antigen release.J.
Immunol. Methods, v.28, n.2, p.193-197, 1979.
PEPPES, N. A. in Hydrogels in Medicine and Pharmacy, CRC Press, Inc.: Boca
Raton,1987.
RÉ, M.I.,‘Microencapsulation by spray drying’ in Drying
p.1195-1236, Marcel Dekker Inc., 1998.
Technology, vol. 16, nº6,
55
SILVA, J. P. S. & FERREIRA, J. P. M. - Journal of Microen-capsulation, v.16, p.95,
1999.
SCHAFFAZICK, S.R; POHLMANN, A.R.; FREITAS, L.L. & GUTERRES, S.S.
Caracterização e Estudo de Estabilidade de Suspensões de Nanocápsulas e de Nanoesferas
Poliméricas Contendo Diclofenaco. Acta Farm. Bonaerense. v. 21, n. 2, p. 99-106, 2002.
SOMA, C.E., C. DUBERNET, D. BENTOLILA, S. BENITA & P. COUVREUR
Biomaterials, v. 21. p. 1-7, 2000.
SHERSTOV A.YU., KIVMAN G.YA., VASSILIEV A.YE., GELPERINA S.E.,
ANTROPOV A.S.,ANISSIMOVA E.V.,GULYAEV A.E. Interaction of nanoparticlebound ampicillin with the leucocytes of peripheral blood Abstr. III Conf. Pharm.Sci.
Clin. Pharmacol., Jerusalem. p.26, 1996.
SHAHIDI, F. e HAN, X.Q., Encapsulation of food ingredients’ in Critical reviews in
food science and nutrition, Ciência Hoje. v. 33. n. 6. p. 501-547, 1993.
SOPPIMATH, K. S., AMINABHAVI, T. M., KULKARNI, A. R., RUDZINSKI, W. E. J.
Biodegradable polymeric nanoparticles as drug delivery devices. J. Control. Release.
v.1, n.70, p.1-20, 2001.
WURSTER, D. E. Air suspension coating process in vertical tower - having coarse and fine
screened grid to induce cyclic flow in suspended bed due to unequal air flow US3253944A, 1964.
YANO, H.; HIRAYAMA, F.; KAMADA, M.; ARIMA, H; UEKAMA, K. J. Control
delivery systems. Control Release. v. 79, p. 103, 2002.
UCHEGBU, I. F. Parenteral drug delivery: 1. Pharm. J., v.263, p.309,1999.