UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO
FACULDADE DE MEDICINA
DISCIPLINA DE ENDOCRINOLOGIA
Campus Macaé
Doenças do hipotálamo e da
hipófise
Prof. Liza Negreiros
Introdução
Adeno-hipófise
Hormônio
hipotalâmico
GHRH: hormônio liberador de GH
Célula
hipofisária
Hormônio
hipofisário
Somatotrofo
GH(hormônio do crescimento)
Lactotrofo
Prolactina
TRH: hormônio liberador de tireotrofina
Tireotrofo
TSH (tireotrofina)
CRH: hormônio liberador de corticotrofina
Corticotrofina
ACTH (corticotrofina)
GnRH: hormônio liberador de gonadotrofinas
Gonadotrofo
LH (hormônio luteinizante)
FSH (hormônio folículo-estimulante)
Neuro-hipófise
• ADH (hormônio anti-diurético ou argininavasopressina)
• Ocitocina: através do reflexo da sucção do
mamilo, vias neurais aferentes estimulam a
liberação de ocitocina na neuro-hipófise,
permitindo a ejeção láctea.
Hipopituitarismo
• Deficiência parcial ou completa de um ou mais
hormônios hipofisários.
• Resulta de uma alteração primária da hipófise ou
secundária a disfunção hipotalâmica, devido a
causas adquiridas ou genéticas.
• Comprometimento de pelo menos 75% do
parênquima.
• Pan-hipopituitarismo:
GH>LH/FSH>TSH>ACTH>PRL
Hipopituitarismo congênito
Anomalias estruturais:
• Aplasia da hipófise
• Hipoplasia parcial
• Tecidos hipofisários rudimentares ectópicos
Tais alterações podem vir acompanhadas de
outras anormalidades: anencefalia, hipoplasia
do nervo óptico, lábio leporino e palato em
ogiva.
Distúrbios hereditários:
FATORES DE TRANSCRIÇÃO GÊNICA
GATA2+- DIFERENCIAÇÃO DOS TIROTROFOS E
GONADOTROFOS
Tbx19-T-pit - DIFERENCIAÇÃO DOS CORTICOTRÓFOS E
MELANOTRÓFOS
KAL - DESENVOLVIMENTO DOS GONADOTRÓFOS, CODIFICA
ANOSMINA
DAX-1 - DESENVOLVIMENTO DOS GONADOTRÓFOS E DO
CÓRTEX ADRENAL
Distúrbios hereditários:
FATORES DE TRANSCRIÇÃO GÊNICA
Rxpx/Hesx1 - FORMAÇÃO DA ADENO-HIPÓFISE E DA
BOLSA DE RATHKE
Prop-1 - MODULA O INÍCIO DA DIFERENCIAÇÃO CELULAR,
PP GONADOTROFOS
Pit-1+-
DIFERENCIAÇÃO
SOMATOTROFOS E LACTOTROFOS
DOS
TIROTROFOS,
Hipopituitarismo congênito:
doenças congênitas
Síndrome de Prader-Willi:
•
•
•
•
•
•
•
•
Translocação ou deleção do cromossomo 15.
Retardo mental discreto.
Baixa estatura.
Hipotonia muscular.
Hiperfagia intensa.
Obesidade.
Comum: deficiência de GH e hipogonadismo.
Criptorquidismo bilateral e pregas escrotais ausentes são
acompanhados por secreção atenuada do GnRH.
• Síntese defeituosa de ocitocina e vasopressina também tem sido
relatada.
• Os níveis de GnRH podem ser restaurados através do tratamento
crônico com GnRH.
Hipopituitarismo congênito:
doenças congênitas
Síndrome de Kallmann:
• É uma síndrome geneticamente heterogênea. Além da
herança ligada ao X (tipo mais comum), foram descritas
famílias tanto com herança autossômica dominante como
autossômica recessiva.
• É a forma mais comum de hipogonadismo
hipogonadotrófico. HH+ anosmia ou hiposmia.
• Ausência de uma proteína (anosmina-1) facilitadora da
migração embriológica dos neurônios produtores de
GnRH para o hipotálamo e dos neurônios do bulbo
olfatório, determinando a agenesia ou hipoplasia dos
bulbos e tratos olfatórios.
• Mulheres: ausência de caracteres sexuais 2ª e amenorréia
1ª. Homens: puberdade atrasada e micropênis.
Hipopituitarismo congênito:
doenças congênitas
Síndrome de Lawrence-Moon-Biedl:
• Distúrbio autossômico recessivo.
• Hipogonadismo hipogonadrotrófico;
• Retardo mental;
• Obesidade;
• Retinite pigmentosa (até os 30 anos a maioria dos
pacientes estará cega);
• Hexadactilia, braquidactilia ou sindactilia.
• Embora a deficiência de GnRH seja a causa
preponderante do hipogonadismo, 25% dos pacientes
apresentam falência testicular primária.
Hipopituitarismo congênito:
doenças congênitas
•
•
•
•
Hipogonadismo hipogonadotrófico idiopático;
Doenças infecciosas (sífilis congênita);
Agenesia da artéria carótida interna;
Ausência da haste hipofisária;
Hipopituitarismo adquirido
Tumores hipofisários:
• compressão ou destruição do parênquima
hipofisário ou
• compressão da haste ou
• em conseqüência do tratamento ablativo do
tumor (cirurgia ou radioterapia).
Hipogonadismo hipogonadotrófico ocorre nos casos
de hiperprolactinemia seja decorrente da síntese
tumoral excessiva (prolactinomas) ou por
compressão da haste.
Hipopituitarismo adquirido
Tumores suprasselares:
•
•
•
•
•
•
Craniofaringiomas são os mais comuns.
Tumor derivado dos remanescentes da bolsa de Rathke.
Pico de incidência bimodal: 5-10 anos e na sexta década de vida.
Principal suspeita diagnóstica nas lesões tumorais na infância.
Hipopituitarismo parcial ou total é muito freqüente já ao diagnóstico.
Em crianças, a manifestação clinica mais freqüente é a baixa estatura
(presente em 90% dos casos).
• Massas císticas supra-selares com calcificações.
• O tratamento é quase sempre cirúrgico. Pode-se fazer uma ressecção
parcial seguida de radioterapia.
Outras alterações suprasselares: germinomas, ependimonas, gliomas,
gangliocitomas, hamartomas, lesões metastáticas.
Hipopituitarismo adquirido
• Após radioterapia;
• Malformações congênitas: aneurismas parasselares e
encefalocele ( afetam a anatomia da sela túrcica ou do
sistema porta-hipofisário);
• Sd. da sela vazia:
- Primária: defeito no diafragma da sela túrcica que
permite a herniação da membrana aracnóide para
dentro do espaço selar, o que resulta em compressão
da hipófise contra o assoalho da sela.
- Secundária: quando esta condição surge após um
infarto de um adenoma hipofisário, necrose hipofisária
pós-parto, após cirurgia ou radioterapia.
Hipopituitarismo adquirido
• Apoplexia hipofisária:
Destruição abrupta do tecido hipofisário devido à infarto
hemorrágico da glândula.
- Sintomas: cefaléia, rigidez de nuca, febre, distúrbios
visuais, oftalmoplegia, diplopia, alteração do nível de
consciência e sintomas de hipoadrenalismo.
- Está geralmente associada à presença de tumores
hipofisários ou decorre do seu tratamento. Contudo,
pode ocorrer em uma glândula normal, após hemorragia
obstétrica, em síndromes de hipertensão intracraniana ou
como complicação da anticoagulação sistêmica.
Hipopituitarismo adquirido
Síndrome de Sheehan:
• Infarto hipofisário decorrente de complicações
obstétricas que levam a grande perda sangüínea
no periparto.
• Isquemia seguida de infarto de mais de 75% da
adeno-hipófise.
• Primeiro sintoma: dificuldade para amamentar.
• Pode levar a pan-hipopituitarismo, agalactia,
hipoplasia hipofisária ou síndrome da sela vazia
secundária.
Hipopituitarismo adquirido
Hipofisite linfocítica
• Ocorre predominantemente em gestantes e puérperas (60-70% dos
casos surge no final da gestação ou no período pós-parto).
• Em 50% dos casos cursa com acometimento auto-imune de outra
glândula endócrina.
• Deficiência de ACTH antes do aparecimento de outras deficiências
hormonais sugere o diagnóstico.
• Sintomas relacionados ao efeito de massa (cefaléia e distúrbio
visual), comprometimento total ou parcial da função
adenohipofisária, hiperprolactinemia (em 20% dos casos), DI e/ ou
neuropatia craniana.
• RM: aumento da glândula e/ou espessamento da haste hipofisária.
• Tratamento: glicocorticóides (redução do efeito de massa); cirurgia
se houver compressão das vias ópticas. Em alguns casos, conduta
expectante.
Manifestações clínicas
• Sintomas compressivos:
- Cefaléia (compressão da dura mater ou
hipertensão intracraniana);
- Alterações do campo visual (compressão do
nervo óptico);
- Paralisia dos nervos periféricos (extensão
lateral da lesão);
- Sintomas relativos a deficiência hormonal.
Manifestações clínicas:
deficiência de GH
SINAIS E SINTOMAS




ASSINTOMÁTICO
DIMINUIÇÃO DA FORÇA, DISPOSIÇÃO
DEPRESSÃO, DIFICULDADE DE CONCENTRAÇÃO,
ALTERAÇÃO NA COMPOSIÇÃO CORPORAL - perda de massa magra,
aumento de massa gorda
 DIMINUIÇÃO DA DENSIDADE MINERAL ÓSSEA
– AUMENTO DOS FATORES DE RISCO CARDIOVASCULARESR
Crianças: baixa estatura, diminuição da VC, implantação anômala dos
dentes, micropênis, hipoglicemia, lipodistrofia abdominal e hipotrofia
muscular.
Tratamento: rhGH em crianças. Reposição em adultos só deverá ser
feita em casos mais sintomáticos.
Manifestações clínicas:
deficiência de gonadotrofinas
 SINAIS E SINTOMAS
 MULHER:
AMENORRÉIA,
ATROFIA
MAMÁRIA,
OSTEOPOROSE,
INFERTILIDADE E DISPAREUNIA
 HOMEM: ALTERAÇÃO DA LIBIDO, FUNÇÃO ERÉTIL, GINECOMASTIA,
REDUÇÃO DA MASSA MUSCULAR, INFERTILIDADE, DIMINUIÇÃO DOS
PELOS.
• CRIANÇAS: ausência da puberdade.
 DIAGNÓSTICO
 MULHER NA MENOPAUSA- FSH BAIXO OU NO VALOR PREMENOPAUSA
 MULHER
EM
IDADE
FÉRTILAFASTAR
OUTRAS
CAUSAS
(HIPERPROLACTINEMIA)
 HOMENS AFASTAR OUTRAS CAUSAS
 Teste do GnRH
Tratamento: estrogênio + progesterona na mulher e androgênio
no homem.
Manifestações clínicas:
deficiência de tireotrofina
Secreção anormal de TSH ou TRH ( secundário ou
terciário).
SINAIS E SINTOMAS: os mesmos do
hipotireoidismo 1ª, exceto a ausência de bócio.
DIAGNÓSTICO: TSH baixo e T4L baixo
TRATAMENTO: levotiroxina.Monitoramento: T4L.
Manifestações clínicas:
deficiência de ACTH
 Perda da estimulação das camadas fasciculada e reticular da
adrenal, o que prejudica a secreção de glicocorticóides e
androgênios.
 A secreção de mineralocorticóides permanece íntegra, pois é
regulada pelo SRAA.
 SINAIS E SINTOMAS
 FRAQUEZA, HIPOTENSÃO ORTOSTÁTICA, ANOREXIA, VÔMITO,
FRAQUEZA MUSCULAR, HIPONATREMIIA
 AUSÊNCIA DE HIPERPIGMENTAÇÃO (ocorre devido a hipersecreção do
ACTH), HIPERCALEMIA (ocorre devido ao hiperaldosteronismo).
Tratamento: reposição de glicocorticóides e DHEA.
Manifestações clínicas:
deficiência de prolactina
• Rara;
• Ocorre apenas quando a adeno-hipófise é
totalmente destruída (p. ex.,após apoplexia)
ou em pacientes com deficiência congênita de
prolactina;
• Geralmente está associada com deficiência
grave de outros hormônios;
• Principal sinal clínico: incapacidade para a
lactação.
Diagnóstico
•
•
•
•
Presença, tipo e o grau de deficiência hormonal;
Etiologia;
Presença de alterações visuais.
Rastreamento inicial: dosagens basais. Caso seja
inconclusivos ou sub-normais, deve-se realizar a
avaliação dinâmica da adeno-hipófise em
pacientes com forte suspeita ou submetidos a
radioterapia craniana.
• A RM é o método de imagem de escolha para a
avaliação da região hipotálamo-hipofisária, mas a
TC é superior para avaliar as calcificações.
HIPERPROLACTINEMIA
PROLACTINA
Ações do hormônio prolactina:
• Induzir e manter a lactação (principal);
• Inibir a função reprodutora, suprimindo o
GnRH e as gonadotrofinas hipofisárias;
• Inibir o impulso sexual (libido).
Hiperprolactinemia
Fatores inibitórios:
• Dopamina
• GABA (ácido gamaaminobutírico)
• Somatostatina
• Calcitonina
Fatores estimulatórios:
• TRH
• Ocitocina
• Peptídio intestinal
vasoativo (VIP)
• ADH
• Estrogênio
• Angiotensina II
• Serotonina
Hiperprolactinemia
Causas fisiológicas
• Gestação
• Lactação
• Estresse/sono
• Estimulação mamária
• Relação sexual
• Estimulação torácica
(trauma, queimadura)
Causas não fisiológicas
• Prolactinomas
• Acromegalia
• Fármacos
• Sd. da sela vazia
• Craniofaringeoma
• Tumores metastáticos
• Outros (hipotireoidismo 1ª,
insuf. Renal crônica, cirrose
hepática, epilepsias,
anorexia nervosa)
Causas farmacológicas
– Benzodiazepínicos, buspirona, inibidores da MAO
e da recaptação da serotonina, tricíclicos
– Antihipertensivos (atenolol,  metildopa,
reserpina, verapamil)
– Antipsicóticos
– Bloqueadores dos receptores H2
– Hormônios (E, P, TRH)
– Outras (clorpromazina, anfetaminas, anes-tésicos,
arginina,cisaprida, metoclopramida, ácido
valpróico, opiácios, domperidona, isonia-zida, etc.
Hiperprolactinemia: manifestações
clínicas
• Galactorréia: 30-80% mulheres e 14-33% dos
homens. Em homens é um achado quase que
patognomônico de prolactinomas.
• Sinais de hipogonadismo: inibe a secreção
pulsátil do GnRH. Como consequência, ocorre
redução da pulsatibilidade do LH e FSH, o que
leva a menor produção dos esteróides sexuais.
Diagnóstico laboratorial
• Dosagem sérica da PRL :
- 25-150 ng/dl: causas não tumorais,
pseudoprolactinomas, microprolactinomas.
- 151-200 ng/dl: microprolactinomas.
- >200 ng/dl: macroprolactinomas.
Nos casos de prolactinomas, há uma relação
positiva entre o nível de prolactina e o tamanho
do adenoma.
Diagnóstico por imagem
•
•
TC ou RM da sela túrcica:
Microprolactinomas: <1cm.
Macroprolactinomas: ≥1cm.
Em homens predominam os
macroprolactinomas e em mulheres os micro.
Tratamento dos prolactinomas
• Objetivos:
- Supressão da secreção hormonal excessiva e
suas consequências clínicas;
- Remoção do tumor e alívio de qualquer
distúrbio de visão e função do n. cranianos;
- Preservação da função hipofisária residual;
- Prevenção da recorrência ou progressão da
doença.
Terapia medicamentosa
• Agonistas dopaminérgicos:
A dopamina atua nos receptores D2, encontrados na
membrana dos lactotrofos normais e tumorais,
inibindo a adenilatociclase, com consequente redução
da síntese e da secreção da PRL.
• Terapia de primeira linha para micro e
macroprolactinomas.
• Drogas:
- Bromocriptina
- Cabergolina
- Quinagolida
Cirurgia
Cirurgia: Indicações:
• Aumento do tamanho do tumor, a despeito do
tratamento medicamentoso adequado;
• Apoplexia hipofisária;
• Intolerância, resistência ou contra-indicação aos
agonistas dopaminérgicos (DA);
• Compressão persistente do quiasma óptico;
• Fístula liquórica durante a administração dos DA.
A cirurgia transesfenoidal é a técnica de escolha
tanto para micro quanto para macroprolactinomas.
Radioterapia
•
•
•
Baixa eficácia para prolactinomas;
Complicações:
Hipopituitarismo
AVC
Tumores cerebrais secundários
Lesão do nervo óptico
Está reservada para os casos de resistência ou
intolerância aos DA, quando a cirurgia não foi
bem sucedida.
ACROMEGALIA
•
•
•
•
•
Aspectos fisiológicos do GH e do
IGF-1
GHRH: estimula a secreção do GH.
Somatostatina: inibe a secreção do GH.
GH: estimula a geração hepática do IGF-1.
IGF-1: inibe a liberação do GH.
Tanto o IGF-1 quanto o GH exercem um efeito
inibitório sobre o hipotálamo e a hipófise.
• IGF-1 circula no plasma ligado as proteínas
carreadoras. A principal é a insulin-like growth
factor binding protein-3 (IGFBP-3).
ACROMEGALIA
• Doença crônica decorrente da produção em
excesso do GH e IGF-I.
• Caracterizado por desfiguração facial, aumento
das extremidades e alterações metabólicas.
• Gigantismo: quando ocorre antes do fechamento
das cartilagens de crescimento. Ocorre
crescimento linear excessivo.
• Excesso de GH: adenoma (somatotropinoma) 95%
casos.
• Excesso de GHRH: Hamartoma, gangliocitoma.
GHRH ectópico: carcinoma de ilhotas, carcinóide
brônquico e intestinal e carcinoma de pequenas
células do pulmão.
ACROMEGALIA
• Doença rara, incidência anual de 3 casos
novos/milhão.
• Homens e mulheres: frequência igual.
• Qualquer idade. Mais comum entre a 3ª e 5ª
décadas.
• Maior parte esporádica.
• Diagnóstico tardio: 7-10 anos após os
primeiros sintomas.
Complicações neurológicas
• Perda do campo visual
• Cefaléia ( > 50% ) – relacionado ao tumor,
distensão da dura e pode persistir após “cura”
• Neuropatia por encarceramento ( sind. tunel
do carpo)
• Neuropatia periférica
• Miopatia
Complicações endócrinas e
metabólicas
•
•
•
•
•
•
Hiperprolactinemia
Hipopituitarismo
Amenorréia
Disfunção erétil
Tolerância alterada a glicose/ DM
Hipertrigliceridemia
Complicações cardiovasculares
• Hipertensão arterial ( retenção de sódio,
expansão do volume extracelular, resistência
insulínica e hiperatividade do sistema
simpático).
• Hipertrofia ventricular esquerda (25-100% dos
casos)
• Cardiomegalia
• Cardiomiopatia (?)
Complicações respiratórias
• Estreitamento de vias aéreas (alta e baixa):
prognatismo, lábios grossos, macroglossia e
hipertrofia das estruturas nasais.
• Apnéia do sono (70% dos casos).
• Aumento do risco anestésico (dificuldade na
intubação).
• Aumento do risco de óbitos por problemas
respiratórios .
Complicações neoplásicas
• Câncer de cólon: colonoscopia em todos os
pacientes com doença ativa, com repetição a
cada 3 a 5 anos, dependendo da existência ou
não de fatores de risco individuais.
• Câncer de tireóide- em estudo.
Outras complicações
•
•
•
•
•
•
•
Artralgia
Espessamento e aumento das extremidades
Prognatismo e espaçamento dos dentes
Aumento dos seios da face
Hiperidrose e pele oleosa
Acrocórdons
Fenômeno de Raynaud
Diagnóstico hormonal
1. GH basal
2. IGF –1
Exclui acromegalia: GH basal < 0,4µg/L e IGF-1
normal para a idade.
Se o GH > 0,4µg/L e/ou IGF-1 elevado: TOTG com 75
g. de glicose anidra e dosagem de GH a cada 30
minutos por 2 horas.
- Resposta normal: supressão < 0,4µg/L .
- Não supressão: diagnóstico de acromegalia.
Diagnóstico por imagem
• Radiológico
– RM: mais sensível, diagnóstico de tumor hipofisário
em 95%, mostra extensão e invasibilidade do tumor.
– TC: menos sensível que a RM no diag. de
microadenomas e na delimitação da lesão tumoral.
Mais informativa quanto a estrutura óssea –
importante para o neurocirurgião
– RX: simples do crânio mostra alargamento da sela
túrcica, espessamento da díploe, seios da face e
prognatismo.
– RX: mãos e pés mostra aumento das epífises distais
em forma de cogumelo e aumento do índice calcâneo
(valor normal <22mm).
Tratamento
• A cirurgia é o tratamento de escolha.
• 60-70% dos pacientes apresentam um
macroadenoma: chance de cura é menor.
• Tratamento medicamentoso: pacientes não
curados pela cirurgia. Pode ser utilizado como
tratamento inicial nos adenomas invasivos com
pouca chance de cura cirúrgica, que não causam
comprometimento visual e em pacientes com
risco cirúrgico elevado.
• Radioterapia: pacientes com contra-indicação
cirúrgica e não responsivos ao tratamento
medicamentoso.
Tratamento medicamentoso
• Análogos da somatostatina:
Agem através de receptores específicos localizados na
hipófise e em outros tecidos.
• Agonistas dopaminérgicos:
Bromocriptina e Cabergolina.
Geralmente utilizados nos tumores que produzem
prolactina também.
• Antagonista do receptor do GH (Pegvisomant):
análogo mutado da molécula do GH (com maior
afinidade pelo receptor do GH) que ocupa os
receptores e bloqueia a produção do IGF-1. Não
possui efeito em reduzir a massa tumoral.