COMPRIMIDOS
INTRODUÇÃO
• Formas farmacêuticas
sólidas, de forma variada,
obtidas por compressão.
• Vantagens:
–
–
–
–
–
–
–
–
Precisão na dosagem
Boa conservação
Rapidez na preparação
Economia (Devido à produção e
rendimento)
Boa apresentação
Fácil deglutição
Volume reduzido
Facilidade de preparação larga
escala
• Desvantagens:
– Fármacos de difícil compressão
– Fármacos com sabor amargo,
cheiro desagradável ou
sensíveis ao oxigênio
Propriedades
• Deve ser um produto
elegante, sem falhas
• Deve ser resistente a
choques mecânicos durante
a produção, embalagem e
transporte
• Estabilidade física e
química por tempo
prolongado
Compressão
•
A compressão ocorre em
uma matriz pela ação de
dois punções, superior e
inferior.
O ciclo de compressão
está formado por:
•
–
–
–
Alimentação.
Compactação.
Ejeçaõ do comprimido.
Compressão:
Processo de
compactação
•
Processo de compactação
que envolve duas fases:
1. Compressão
•
Redução do volume pela
eliminação de espaços
levando as partículas a um
contato mais próximo
2. Consolidação
•
Aumento da força mecânica
devido a interações das
partículas.
Fabricação de
comprimidos
Requisitos para a
compressão de um pó:
Boa fluidez (reologia)
Densidade suficiente para
escoar livremente do
distribuidor da máquina e
encher regularmente a
matriz
Compressibilidade
Os pós que apresentarem
estas características são
denominados como
Pós diretamente
compressíveis
Pós diretamente
compressíveis
• São substâncias que de
modo geral pertencem ao
sistema cûbico
– Muitos sulfatos são
diretamente compressíveis.
– Carbonatos raramente são
compressíveis.
• Substâncias diretamente
compressíveis:
–
–
–
–
–
–
–
–
Ácido bórico
Alúmen
Borato de sódio
Bicarbonato de sódio
Cloreto de sódio
Iodeto de potássio
Permanganato de potássio
Sulfato de zinco
Adjuvantes
• Os adjuvantes permitem
que a compressão ocorra
satisfatoriamente e que os
comprimidos sejam obtidos
com qualidade especificada.
• Os adjuvantes podem
influir nas propriedades do
comprimido.
Diluentes
• Permite a obtenção de
comprimidos com
dimensões aceitáveis.
» Aulton, M. 2005.
• São substâncias inertes
usadas como “enchimento”
para criar o volume
desejado, propriedades de
fluxo e características de
compressão.
» Ansel, H., Popovich, N., Allen, L. 2000
• O peso dos comprimidos em
geral varia entre 50mg e 1g.
Propriedades dos
diluentes
•
•
•
•
Químicamente inerte.
Não higroscópico.
Biocompatível.
Boas propriedades
biofarmacêuticas:
– Ser hidrossolúvel ou
hidrófilo.
• Boas propriedades
técnicas.
– Compactabilidade e
capacidade de dissolução.
• Baixo custo.
Diluentes
• Lactose:
– Solúvel em água.
– Não é higroscópica
– Sabor agradável
– Baixa reatividade
– Boa compatibilidade
• Outros tipos de lactose:
– Lactose “spray dried”
– Lactose “Fast flo”
• Utilizadas para compressão
direta.
Diluentes
• Açúcares ou polióis
– Glicose
– Sacarose
• Usada em pequenas quantidades,
em comprimidos mastigáveis.
– Altamente aglutinante
– Ataca os punções
– Manitol
• Não é higroscópico
• Proporciona sensação
refrescante quando dissolvido na
boca.
Diluentes
• Celuloses
– Biocompatíveis
– Inertes
– Boas propriedades de
formação de comprimidos e
de desintegração.
• Celulose Microcristalina
– Partículas cristalinas e amorfas
– Obrtida por hidrólise da celulose
– Dependendo das condições de
obtenção pode apresentar
granulometria diferente, com
caracteristicas de fluxo
diferentes.
– Ex. AVICEL PH 101, AVICEL PH
102
Diluentes
• Fosfato dicálcico
diidratado.
–
–
–
–
–
–
Solúvel em água
Não higroscópico
Hidrofílico
Boa fluidez
Usado em compressão direta
É levemente alcalino podendo
ser incompatível com
fármacos sensíveis a
condições alcalinas.
– Ex. Encopress
Desintegrantes ou
desagregantes
• Aceleram a desagregação do
comprimido em água ou no
suco gástrico.
• Desagregação
Dissolução
Absorção
• O processo ocorre em duas
etapas:
1. O líquido molha o sólido e
penetra nos poros dos comp.
2. O comprimido rompe-se em
fragmentos menores
(desintegração).
Desintegrantes ou
desagregantes
• O desintegrante pode ser
adicionado de duas formas:
– Misturado aos demais
componentes antes da
granulação.
• Adição intragranular
– Adicionado ao granulado
seco, antes que a mistura
seja compactada.
• Adição extragranular.
– Podem também ser
adicionados combinando
ambas formas.
Desintegrantes ou
desagregantes
• Velocidade de
desagregação do comp.:
–
–
–
–
Força de compressão
Desagregante empregado
Granulação
Natureza do fármaco
Desintegrantes ou
Desagregrantes
• Modo de ação
– Facilitadores de
penetração da água
• Ex. tensoativos, lactose,
glicose.
– Desintegrantes que
provocam a ruptura do
comprimido:
• Inchando em contato com a
água
– Amido, agar-agar, celulose
– Reagindo com a água ou
com o ác. Clorídrico do
estômago e libertando
gases
• Bicarbonatos, misturas
efervecentes
Desagregantes
• Amido
– Mais usado
– Uso de 5 a 20% do peso do
comp.
– As partículas de amido
intumescem em contato com
a água e acontece a ruptura.
– Derivados do amido:
• Dry-flo,, Explotab. (1 a 8%)
• Derivados da celulose
– CMC sódica (uso a 2%)
– Celulose microcristalina
– Ac – Di – Sol (derivado da
CMC)
– Gelatina, PVP, alginatos.
Polímeros como o Carbopol
Aglutinantes
• É adicionado à formulação
para assegurar que os
grânulos e os comprimidos
sejam formados com a
resistência mecânica
desejada.
• São utilizados em baixas
concentrações: 2 a 10%
Aglutinantes
• Os aglutinantes podem ser
adicionados:
1. Como pó seco, misturado
aos demais componentes
antes da granulação ou
antes da compressão.
•
Aglutinante seco
2. Durante o processo de
granulação, o aglutinante
pode dissolver-se parcial ou
completamente no líquido
de granulação.
•
•
Aglutinante úmido
São considerados mais
efetivos e são mais utilizados
Aglutinantes
• Aglutinantes úmidos:
– Gelatina (solução de 2 a 4%)
– Polivinilpirrolidona: PVP (solução
alcoólica ou aquosa de 10 a 30%)
– Amido (dispersão de 10 a 30%)
– Goma arábica (mucilagen de 10 a
35%)
– Pectina a 5%
– Metilcelulose 400 a 2 – 5 %
– CMC sódica em dispersão aquosa a
1%
– Carbowaxes (PEG 4000 e PEG
6000) usados a 20% em relação ao
peso do comprimido.
• Aglutinantes secos:
– Celulose
– Metilcelulose
– Polietilenoglicol
Lubrificantes
• Substâncias que melhoram
o fluxo do material a
comprimir.
– Facilitam o deslizamento do
granulado do distribuidor
para a matríz
– Diminuem a tendência do
produto para aderir às
punções e matriz
– Promovem uma fácil ejeção
dos comprimidos.
Lubrificante ideal:
Deslizante e antiaderente
Lubrificantes
• Deslizantes:
– Promovem o escoamento dos
granulados por redução da fricção
entre as partículas.
– Talco (silicato de magnésio natural)
• Até 3%
– Carbowaxes
• Antiaderentes
– Diminuição da adesão das partículas
do pó às faces dos punções ou
paredes da matriz
– Estearatos
• Exemplos de lubrificantes:
–
–
–
–
Ácido esteárico
Estearatos de cálcio e magnésio
Talco
Sílica coloidal (Aerosil, Syloid)
Corantes,
aromatizantes e
edulcorantes
• Finalidade:
– Mascarar a descoloração de
fármacos
– Identificação do produto
– Tornar o produto mais
atraente.
• O uso de aromatizante e
edulcorante está restrito
aos comprimidos
mastigáveis.
Métodos de fabricação
de comprimidos
• Compressão direta.
– Processo pelo qual os pós
são misturados e depois
comprimidos.
• Granulação
– Processo complexo no
qual são formados
grânulos que depois são
comprimidos.
– A granulação pode ser:
• Granulação seca
• Granulação úmida
Escolha do método
de compressão
• O método que será utilizado
depende de muitos fatores:
– Tamanho da dose
– Compressibilidade e/ ou fluidez
do fármaco
– Características de estabilidade
da droga.
• Exemplos:
– Fármaco em dose pequena (25mg),
a maior parte da droga são
excipientes
– Fármacos em doses elevadas >
250mg) a maior parte do
comprimido será fármaco:
• Compressibilidade
• fluidez
Compressão direta
Vantagens:
– Processo executado a seco
– Poucos operadores
– Poucas fases de fabricação
• Desvantagens:
– Diferença de tamanho de
particulas e densidades leva
a diminuição da uniformidade
– Fármacos de elevada
dosagem (máx. 30% da
fórmula para este método)
• Técnica:
Pesagem
Mistura
Moagem
Compressão
Exemplos de excipientes
para compressão direta
• Celulose microcristalina
– Material mais compressível
disponível na industria
farmacêutica.
– Quando a maior parte da fórmula
é Celulose microcristalina os
comprimidos desintegram e quase
não precisam de lubrificante.
• Lactose Fast-flo
– Minigranulação de cristais de
lactose colados uns nos outros
com pequenas quantidades de
lactose amorfa
• Bifosfato de cálcio dihidratado
(Ditab Encompress)
• Sacarose processada (Dipac)
– Utilizada em comprimidos
mastigáveis.
Quando a compressão
direta não pode ser
realizada......
• Fármacos em doses elevadas,
pobremente compressíveis e
com baixa fluidez
• Nestes casos os pós devem ser
Granulados
• A granulação pode ser:
– Via seca
– Via úmida
• A granulação tradicional é a
granulação via úmida.
Granulação por via
úmida
•
•
Os granulos são formados
por compactação do pó
juntamente com o
aglutinante.
Fases da granulação via
úmida:
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
Pesagem
Mistura
Umedecimento dos pós
Granulação da massa úmida
Secagem do granulado
Calibração do granulado seco.
Mistura
Compressão
Fórmula típica para
granulação por via úmida
•
•
•
•
Fármaco .............. 300mg
Diluente .............. 182,5 mg
Desagregante .... 15 mg
Lubrificante ......
2,5mg
• Neste exemplo o peso total
do comprimido é de 500mg
• O diluente pode ser
omitido ou reduzido para
preparar comprimidos
menores.
Pesagem e mistura
• Após pesagem os
componentes da fórmula
são misturados a seco.
– Fármaco + diluente+
desintegrante.
– O lubrificante não é
adicionado nesta fase e em
alguns casos o desintegrante
também é adicionado depois.
Granulação por via úmida:
Umedecimento dos pós.
• Misturador planetário ou
helicoidal.
• Líquidos para umedecimento:
água, etanol,.
• A quantidade de liquido está
entre 1/5 a 1/10 da quantidade
de matéria a granular. (É
determinado
experimentalmente)
• A adição de aglutinante é quase
sempre indispensável
– Sacarose, glicose, amido, gelatina.
Granulação da massa
úmida
• Conversão da massa úmida
em agregados maiores
através da passagem por
placas perfuradas:
– moinho de facas e martelos
– granulador oscilante.
• Escolha do tamis (malhas/
cm2)
peso dos comprimidos que
serão obtidos.
• Existe equivalencia entre o
diametro das punções e o
tamis usado.
Secagem
• Remoção do solvente utilizado
na granulação.
• O granulado não deve ser
excessivamete seco nem muito
úmido
• Material excessivamente
molhado: Secagem lenta.
Resultado: granulos muito
duros com tendencia a
pulverizar na moagem
• Métodos:
–
–
–
–
Exposição ao ár
Secagem em estufas
Secagem em leito fluidizado
Secagem por radiação
infravermelha
– Secagem por radiofrequencia
Calibração do
granulado
• O tamanho da rede
depende do equipamento de
moagem e do tamanho do
comprimido a ser produzido
• Toleram-se a existência de
10 a 20% de partículas
menores do que a média.
• Elimina o pó fino que
acompanha os granulos
Granulação por
compressão
• Usada quando:
– A dose efetiva do fármaco é
elevada para que seja possível
realizar a compressão direta
– O fármaco é sensível ao calor, à
umidade ou a ambos e não pode
ser realizada a compressão por
via úmida.
– Ex. Aspirina
• Vantagens:
– Menos equipamentos
– Menos espaço
– Não usa calor.
Granulação por
compressão
• Processo;
1. Compactação dos
componentes:
1. Máquina de comprimir:
Comprimidos “slugs” ou
pastilhões.
2. Compactador rotativo
(500kg de material/ hora)
lâminas compactadas
2. Moagem e calibração
3. Formam-se granulos com
propriedades adequadas
para compressão.
Granulação por
processos especiais.
• Equipamentos combinam a
mistura a seco e a
granulação a úmido
tornando o processo mais
efetivo e menos demorado.
• São os misturadores/
granuladores ou
granuladores de alta
eficiência.
– Um dois primeiros foi o
granulador LittlefordLodige: mistura, umidifica e
em alguns casos granula.
Avaliação dos
comprimidos
1. Aspecto geral
•
Tamanho, forma:
•
•
•
•
•
Observação visual
Medida da espessura (+/- 5%
do valor padrão)
Marcas de identificação
Propriedades
organolépticas
Dureza e friabilidade
•
Durômetro de Monsanto,
Strong-Cobb, Schleuniger.
Avaliação dos
comprimidos
2. Teor de fármaco
•
•
Um comp. Aceitável em
termos físicos pode não
produzir efeitos
desejáveis.
O teor é avaliado entre
comprimidos e entre lotes.
3. Variação de peso
•
•
Este controle garante que o
produto final contenha uma
quantidade adequada de
fármaco
O peso médio de 10 comp. é
obtido no decorrer da
compressão
Avaliação dos
comprimidos
• Desintegração
– Colapso do comprimido
em pequenas partículas
antes da dissolução.
– Não é possível
correlacionar
desintegração com
dissolução.
– O teste serve como guia
para otimização do
processo e como controle
de uniformidade de lotes.
Avaliação dos
comprimidos
• Dissolução
– Pode-se relacionar: vel. de
dissolução do fármaco com
eficácia do comprimido
– A avaliação mais correta são
os estudos in vivo.
– Os ensaios de dissolução in
vitro pretendem:
• Que a liberação do fármaco a
partir do comprimido seja
proxima de 100%
• Que a velocidade de dissoluçõa
seja uniforme de ote para lote.
• Ensaios de dissolução vem
sendo descritos desde 1970
Máquinas de
comprimir
• Tremonha(s):
– Contendo e alimentando a máquina
com o granulado para compressão.
• Matrizes:
– Definem o tamanho e a forma do
comprimido
• Punções:
– Comprimem o granulado dentro da
matriz
• Calhas
– Orientam o movimento das
punções.
• Mecanismo de alimentação:
– Conduz o granulado da tremonha
para dentro das matrizes.
Tipos de máquinas de
comprimir
• Máquinas de excêntrico
– Dois punções, uma matriz e o
distriubidor de pó
– De modo geral 60 a 90 comp./min.
– Exemplos: Courtoy, Stokes
• Máquinas rotativas
– Podem ter 16 matrizes e 32
punções
– Maior rendimento
– Facilidade de produção de
comprimidos de grande diâmetro
– Comprimidos mais homogêneos.
– Desvantagem: preço, e
impossibilidade de preparaçaõ de
comprimidos de forma e
dimensões variadas devido ao
tempo para preparar a máquina.