Regulação de Volume
Proteínas
290 mOsm/L
290 mOsm/L
HCO3- 25 mM
Osmolaridade do extracelular
Outros
HCO3-
Cl-
105 mM
[Na+]e x 2 = 280 mOsm/L
Outros ≈ 5 a 10 mOsm/L
K+
Intracelular
Na+
140 mM
Extracelular
A osmolaridade do extracelular é dada quase
que exclusivamente por Na+, Cl- e HCO3-
A regulação da osmolaridade resulta em regulação do
volume intracelular
Se a osmolaridade não muda, o volume intracelular
não muda
A alteração da osmolaridade, tanto aumento como
diminuição, pode ser muito danosa para o cérebro
Regulação da osmolaridade está relacionada com o ganho ou
perda de água livre:
Osmolaridade alta
[Na+]plasma alto
Ingerir água
Ganho renal de água (Tc H2O) (com HAD)
Restringir a ingestão de água
Osmolaridade baixa
[Na+]plasma baixo
Perda renal de água (clearance de água livre)
(sem HAD)
TcH2O = Tranporte de H2O em coletor medular (externo e externo)
mL/min (fluxo)
(água livre de solutos reabsorvida)
Clearance de água livre – ClH2O = Volume de água de fica na
urina de modo a diluí-la abaixo
da osmolaridade do plasma
mL/min (fluxo)
(água livre de solutos excretada)
Clearance osmolar
•Uosm = Osmolaridade urinária
Uosm x V
Closm =
Posm
• V = Fluxo urinário (mL/min)
• Posm = Osmolaridade plasmática
Fluxo de plasma depurado de todos os solutos
• Se a Uosm = Posm : Closm = V
• Se a Uosm < Posm : tem “água livre se solutos” diluindo a urina abaixo da Posm (ClH2O)
• Se a Uosm > Posm : “água livre de solutos” foi reabsorvida em coletor medular
de modo a concentrar a urina acima da Posm (TcH2O)
ClH2O = V – Closm
TcH2O = Closm - V
Distúrbios no metabolismo da água manifestam-se
por:
Aumento na [Na+]plasma (aumento da osmolaridade)
Há pouca água em relação ao Na+
Defeito na capacidade de concentrar a urina:
perda excessiva de água e hipernatremia
- Diabetes insípidus central: falta de HAD
- Diabetes insípidus nefrogênico: falta de receptor para HAD, falta de AQ2
 Falta de
ingestão de água ou perda de água por outras vias.
ou
Redução na [Na+]plasma(redução na osmolaridade)
Há muita água em relação ao Na+
Defeito na capacidade de diluir a urina:
Secreção inapropriada de HAD (SIHAD)
Uso de floxetina  SIHAD
Uso de tiazídicos + ingestão livre de H2O
Uso de sildenafil (Viagra) + ingestão livre de água
(insersão de AQP2, independente de HAD)
 Ingestão excessiva de água (polidipsia)
Regulação de Volume Extracelular
Regulação do balanço de Sódio
Indivíduo Adulto com 70 Kg
~42 L
H2O TOTAL
~28 L
~14 L
VOL. INTRACELULAR
VOL. EXTRACELULAR
[Na+] = 10 mmol/L
[Na+] = 140 mmol/L
[K+] = 150 mmol/L
[K+] = 4 mmol/L
~42 L
H2O TOTAL
~28 L
~14 L
VOL. INTRACELULAR
VOL. EXTRACELULAR
[Na+] = 10 mmol/L
[Na+] = 140 mmol/L
[K+] = 150 mmol/L
[K+] = 4 mmol/L
INTRAVASCULAR
(~5 L)
INTERSTICIAL
(~11 L)
~42 L
H2O TOTAL
~28 L
~14 L
VOL. INTRACELULAR
VOL. EXTRACELULAR
INTRAVASCULAR
(~5 L)
INTERSTICIAL
(~11 L)
~42 L
H2O TOTAL
~28 L
~14 L
VOL. INTRACELULAR
VOL. EXTRACELULAR
HEMÁCIAS (~2 L)
INTERSTICIAL
PLASMA (~ 3 L)
(~11 L)
A distribuição de volume entre
compartimentos vascular e intersticial
Intravascular
Interstício
PHcap
PHint
é determinada por ΔP e Δπ e pela
permeabilidade do capilar
ΔP = Pcap – Pint
Δπ = πcap – πint
πcap
πint
A excreção renal de Na+ e, consequentemente, de água é o
parâmetro ajustado para preservar o volume extracelular,
mais especificamente o volume plasmático, em um nível
apropriado à capacitância vascular.
A regulação do volume extracelular visa a preservação da
pressão arterial para garantir adequada perfusão tecidual.
A REGULAÇÃO DO VOLUME EXTRACELULAR ESTÁ
INTIMAMENTE RELACIONADA À REGULAÇÃO DO
VOLUME SANGÜÍNEO
O VOLUME SANGUÍNEO NÃO É UM PARÂMETRO ADEQUADO. ÀS
VEZES ELE ESTÁ AUMENTADO MAS OS RINS COMPORTAM-SE COMO
SE ELE ESTIVESSE REDUZIDO
O CONCEITO DE VOLEMIA ARTERIAL EFETIVA
Fístula artério-venosa
(desvio do sangue arterial para a circulação venosa)
Os rins recebem menos sangue
Retenção de sal de água
Fechamento da fístula
Normalização do fluxo
sanguíneo renal
Aumento da excreção
de sal de água
Outras situações em que a volume extracelular pode estar
normal ou aumentado mas a volemia efetiva é percebida como
diminuída:
• Insuficiência cardíaca com diminuição do volume de ejeção
• Vasodilatação em áreas específicas (insuficiência hepática)
• Hipoalbuminemia
Volume extracelular estar normal mas a volemia efetiva é percebida
como aumentada:
•
IMERSÃO EM ÁGUA
Imersão em água – “Head-out”
Aumento do retorno venoso
Estimulação de
sensores de
estiramento da caixa
torácica
Aumento da
excreção de sal
de água
Massa excretada de sódio
% de redução em relação à pré-imersão
Imersão
Horas
Imersão
Atividade de renina no plasma
Aldosterona plasmática
Minutos
M. Epstein, 1976
Como o organismo reage às variações na
ingestão diária de sódio?
BALANÇO DE SÓDIO
Ingestão/excreção, mmoL/24h
160
140
mmol/24h
120
100
80
60
40
20
0
-3
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
45
48
51
54
57
60
DIAS
Ing Na
20
BALANÇO DE SÓDIO
Ingestão/excreção, mmoL/24h
160
140
mmol/24h
120
100
80
60
40
20
0
-3
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
45
48
51
54
57
60
DIAS
Ing Na
20
150
20
BALANÇO DE SÓDIO
Ingestão/excreção, mmoL/24h
160
140
mmol/24h
120
+ 158 mmol Na+
100
+ 1,1 L H2O
80
- 158 mmol Na+
60
- 1,1 L H2O
40
20
0
-3
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
45
48
51
54
57
60
DIAS
Ing Na
20
150
20
Se aumentamos a ingestão de NaCl, retemos água
proporcionalmente e o peso corporal aumenta.
O efeito de uma queda na ingestão de
sódio sobre a excreção de sódio
BALANÇO DE SÓDIO
Ingestão/excreção, mmoL/24h
160
140
mmol/24h
120
100
80
60
40
20
0
-3
Ing Na
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
45
48
51
54
57
150
DIAS
60
BALANÇO DE SÓDIO
Ingestão/excreção, mmoL/24h
160
140
mmol/24h
120
100
80
60
40
20
0
-3
Ing Na
150
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
45
48
51
54
57
20
DIAS
60
BALANÇO DE SÓDIO
Ingestão/excreção, mmoL/24h
160
140
mmol/24h
120
100
80
60
40
20
0
-3
Ing Na
150
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
45
48
51
54
57
20
DIAS
60
BALANÇO DE SÓDIO
Ingestão/excreção, mmoL/24h
160
140
mmol/24h
120
100
80
60
40
20
0
-3
Ing Na
150
0
3
6
9
12
15
18
21
20
24
27
30
33
36
39
42
45
48
51
54
57
150
DIAS
60
BALANÇO DE SÓDIO
Ingestão/excreção, mmoL/24h
160
140
mmol/24h
120
100
80
60
40
20
0
-3
Ing Na
150
0
3
6
9
12
15
18
21
20
24
27
30
33
36
39
42
45
48
51
54
57
150
DIAS
60
BALANÇO DE SÓDIO
Ingestão/excreção, mmoL/24h
160
140
mmol/24h
120
100
80
60
40
20
0
-3
Ing Na
150
0
3
6
9
12
15
18
21
20
24
27
30
33
36
39
42
45
48
51
54
57
150
DIAS
60
BALANÇO DE SÓDIO
Ingestão/excreção, mmoL/24h
160
140
+ 158 mmol Na+
mmol/24h
120
+ 1,1 L H2O
100
80
60
- 158 mmol Na+
40
- 1,1 L H2O
20
0
-3
Ing Na
150
0
3
6
9
12
15
18
21
20
24
27
30
33
36
39
42
45
48
51
54
57
150
DIAS
60
• Rins normais conseguem manter facilmente o balanço de sódio, mesmo
em face de variações amplas da ingestão desse íon
• Antes de os rins atingirem esse balanço, sempre ocorre uma pequena
retenção de sódio (na ingestão excessiva) ou depleção de sódio (quando a
ingestão é restringida)
• Essa pequena retenção ou depleção de sódio é sempre acompanhada de
retenção ou depleção de água, devido ao mecanismo da sede e à liberação
de HAD
• Esse pequeno volume retido (ou perdido) afeta exclusivamente o espaço
extracelular
• O organismo percebe essas pequenas variações e procura neutralizá-las
COMO A VOLEMIA EFETIVA INFLUENCIA OS RINS
NATRIURESE PRESSÓRICA
Excreção de Sódio (mEq/dia)
400
300
200
z
100
0
0
20
40
60
80
100
120
Pressão (m m Hg)
140
160
180
Excreção de Sódio (mEq/dia)
400
300
200
z
100
0
0
20
40
60
80
100
120
Pressão (m m Hg)
140
160
180
Excreção de Sódio (mEq/dia)
400
300
200
z
100
0
0
20
40
60
80
100
120
Pressão (m m Hg)
140
160
180
Mecanismo da natriurese pressórica:
• Aumento do fluxo sanguíneo medular
• Retração de transportadores de sódio em membrana apical de túbulos
proximais para vesículas subapicais
• outros?
A natriurese pressórica é importante, mas insuficiente para
garantir um controle fino do volume extracelular
Há necessidade de um sistema de controle mais refinado
BARORRECEPTORES E
INERVAÇÃO SIMPÁTICA DOS RINS
Sensores cardiopulmonares:
- Sensores atriais
- Sensores ventriculares e pulmonares
Estes receptores são terminações nervosas não mielinizadas do nervo vago.
ECG
Pressão atrial
Sinais das terminações nervosas
Sensores de estiramento
Langer GA
em: R. Greger e U. Windhorst
Sensores de estiramento no lado arterial
Nervo vago direito
Nervo vago esquerdo
Fibras barorreceptoras do
arco aórtico
(sensíveis a estiramento)
Aorta
Corpos aórticos
Artéria pulmonar
Sensores de estiramento no lado arterial
Nervo glossofarígeo
Artéria carótida externa
Nervo vago
Corpo carotídeo
Fibras barorreceptores do
seio carotídeo
(sensíveis a estiramento)
Controle rápido da pressão arterial
Centro
coordenador
Vias
aferentes
+
Vias
eferentes
Medula
-
Efetor
Detector
Bararreceptores
+
Coração Vasos
Pressão arterial média
Bradicardia e
vasodilatação
O controle a longo prazo da pressão arterial envolve
a modulação da excreção renal de sal de água
• Por alteração na filtração glomerular (Qa e ∆P)
• Por alteração na reabsorção tubular de Na+ e H2O
As alterações na excreção renal de Na+ e H2O são
decorrentes da ativação, via sensores de estiramento, dos
seguintes sistemas de sinais hormonais ou neurais:
. Sistema Nervoso Simpático
. Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
. Arginina-Vasopressina (AVP) ou HAD
. Fator Atrial Natriurético (FAN)
. Sistema Nervoso Simpático
. Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
. Arginina-Vasopressina (AVP) ou HAD
. Fator Atrial Natriurético
Ativação simpática nos rins
• Contração das arteríolas aferente e eferente, com redução no fluxo plasmático
renal e na filtração glomerular
(Ra + Re)
Se Qa
Qa
. . . Filtração
Ativação simpática nos rins
• Inervação simpática dos túbulos renais
• Em túbulos proximais: aumento da atividade de NHE3 e da Na+/K+-ATPase
3 Na+
ATP
2 K+
H2CO3
Na+
Na+
NBC1
NHE3
H+
HCO3-
Célula de túbulo proximal
3 HCO3-
Centro vasomotor
+
Vias aferentes
Eferentes simpáticos
+
Influxo simpático
aos néfrons
Receptores de tensão
+
+
Tensão na
parede do vaso
Excreção de Na+
+
Volume sangüíneo
Redução do volume sanguíneo
Centro vasomotor
+
Eferentes simpáticos
Vias aferentes inativas
+
Receptores de tensão inibidos
Influxo simpático aos néfrons
Tensão na parede do vaso
-
Excreção de Na+ e H2O
+
Volume sangüíneo
. Sistema Nervoso Simpático
. Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
. Arginina-Vasopressina (AVP) ou HAD
. Fator Atrial Natriurético
Sensores Renais:
Renina
Aparelho Justaglomerular
Na+
Barajas L.
Am J Physiol 237:F333, 1979
Em: The Kidney - Brenner e Rector
Barorreceptor
Mácula densa
Renina
Mecanismo barorreceptor na regulação da secreção de renina
. Modificação da liberação de renina em resposta a estiramento das
células justaglomerulares
Secreção de renina é inversamente relacionada à pressão de perfusão:
•
Varia apenas levemente com pressões entre 160 mmHg e 95 mmHg,
•
Em pressões abaixo de 95 mmHg, há grande aumento da secreção de renina
Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona (SRAA)
Renina é também liberada por:
• Mecanismo neural (simpático)
Estímulo de b-adrenoceptores de células granulares justaglomerulares
aumenta a liberação de renina (aumento do AMPc celular)
• Mecanismo via mácula densa
Redução do volume circulante e da filtração glomerular reduzem a
quantidade de NaCl em mácula densa e estimula a liberação de renina.
Cérebro
HAD
Angiotensina II
Angiotensina I
Angiotensinogênio
Pulmão
Angiotensina II
Adrenal
Aldosterona
Fígado
Renina
Rim
Excreção de Na+ e H2O
AÇÕES DA ANGIOTENSINA II NOS RINS
• Contração das arteríolas, principalmente da eferente
(Ra + Re)
Qa
> Ra
>> Re ∆ P
Se Qa
. . . Filtração
Se ∆P
. . . Fração de filtração
πe
Qa
∆P
πe
PHcpt
Filtração
Fração de filtração
πe
Reabsorção tubular
PH
Pressão oncótica em capilar peritubular será maior
Pressão hidrostática em capilar peritubular será menor
Fatores físicos peritubulares
Aumento da
reabsorção em
Tub. Prox.
Angiotensina II aumenta a reabsorção de Na+ e H2O:
• ativação da troca Na+/H+ (NHE3)
• ativação de cotransporte Na+ - HCO3- (NBC1)
• ativação da Na+/K+-ATPase
3 Na+
ATP
2 K+
H2CO3
Na+
Na+
NBC1
NHE3
H+
HCO3-
Célula de túbulo proximal
3 HCO3-
• Angiotensina diminui o fluxo sanguíneo em vasos retos
menor remoção de solutos da medula
maior reabsorção de água em segmento fino
descendente e em coletor
aumento do efeito multiplicador do sistema em
contracorrente
aumento da reabsorção de água em coletor
ALDOSTERONA
Conexão e coletor cortical
Luz
Interstício
Na+
3 Na+
ATP
ALDOSTERONA:
- POUPA Na+
K+
Cl-
K+
Principal
- ELIMINA K+
Intercalada b
Intercalada α
DPte = - 55 mV
2 K+
MECANISMOS DE AÇÃO DA ALDOSTERONA
ATP
ENaC
Filtração
10.000
mg/dia
Receptor para
aldosterona
-
+
MECANISMOS DE AÇÃO DA ALDOSTERONA
CÉLULAS PRINCIPAIS DO DUCTO COLETOR
ATP
ENaC
Filtração
10.000
mg/dia
ALDO
-
+
ATP
ENaC
ALDO
Filtração
10.000
mg/dia
-
+
ATP
ENaC
ALDO
Filtração
10.000
mg/dia
--
+
+
ATP
ENaC
ALDO
Filtração
10.000
mg/dia
--
+
+
Na ausência de aldosterona:
O balanço de sódio ainda ocorre, mas de forma precária
Pequenas perdas líquidas podem provocar desidratações graves
Deficiência de aldosterona:
• Addison
• Uso prolongado de inibidores da enzima conversora de Ang I
A produção de ALDOSTERONA é estimulada por:
- Angiotensina II
- Aumento da concentração de K+ no plasma
- ACTH
• Sistema Nervoso Simpático
• Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
• Arginina-Vasopressina (AVP) ou HAD
• Fator Natriurético Atrial
Vasopressina (HAD) é o ponto de integração entre balanço de Na+ e H2O
Pressão
sensibilidades dos mecanismos
osmorregulatórios e
barorregulatórios
na produção e liberação de
[AVP]plasma (pmol/L)
Uma comparação das
Osmolaridade
(mOsm/L)
Volume
Basal
vasopressina
Mudança relativa (%)
Robertson GL, 1982
Em: R. Greger e U. Windhorst
Vasopressina (Hormônio Antidiurético)
Constrição dos vasos (receptor V1)
Células
musculares
lisas
Célula muscular lisa
Membrana basal
Receptor V1
Vasopressina
γ
β
αq GDP
Núcleo
αq GTP
PLC
Luz do vaso
RE
DAG + IP3
Nervo autônomo
Ca2+
Contração das células
musculares lisas
Célula enditelial
Hormônio Antidiurético (vasopressina)
Células principais
γ
β
α
AQ2
Proteínas
envolvidas
com
exocitose
Fosforilação
de proteínas
ATP
α
AMPc
PKA
Ativação
gene AQ2
NÚCLEO
Receptor V2
HAD
AC
. Sistema Nervoso Simpático
. Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
. Arginina-Vasopressina (AVP) ou HAD
• Fator Natriurético Atrial
Fator Natriurético Atrial
Aumento do
volume sanguíneo
Estiramento de
células atriais
Fator Atrial Natriurético
•
•
Vasodilatação renal
Inibição da reabsorção
de Na+ em ducto
coletor medular
Aumento da excreção
de Sal e Água
Fator Atrial Natriurético
GMPc
ativação de PKG (Ser/Thr cinase)
FAN
Domínios guanilato ciclase
GTP
GMPc
. Vasodilatação de arteríolas aferente e eferente
Peptídeo Natriurético Atrial
(Ra + Re)
Qa
> Ra
>> Re ∆ P
πe
PHcpt
Filtração
Fração de filtração
πe
Reabsorção tubular
PH
Ações antagônicas às da angiotensina II
Fator Natriurético Atrial
GMPc
ativação de PKG (Ser/Thr cinase)
PNA
Domínios guanilato ciclase
GTP
GMPc
. Aumento do fluxo sanguíneo em vasos retos
Maior remoção de solutos da medula
Menor capacidade de concentrar a urina
Menor reabsorção de água
Fator Natriurético Atrial
GMPc
ativação de PKG (Ser/Thr cinase)
FNA
Domínios guanilato ciclase
GTP
GMPc
. Inibição da reabsorção de Na+ em coletor medular interno (coletor papilar)
. Inibição da liberação e da ação de AVP e AngII
+
Secreção do Fator
Natriurético Atrial
-
Reabsorção
tubular de sódio
Tensão na parede
dos átrios
Excreção de sódio
+
volume sanguíneo
Regulação da osmolaridade e do volume extracelular estão intimamente relacionados,
mas cada um dos sistemas usa sensores e efetores distintos:
Sensores
• Osmolaridade: osmorreceptores
• Volume: sensores de pressão e estiramento
Transdutores hormonais
• Osmolaridade: HAD
• Volume: Angiotensina - Aldosterona; sistema nervoso simpático; HAD e fator
natriurético atrial
Efetores
• Osmolaridade: canais para H2O (ducto coletor); mecanismos da sede
• Volume: excreção de Na+ (desde a filtração a mecanismos de reabsorção de Na+ em
praticamente todo o nefro) - principalmente no distal e coletor