CÂNCER DE PULMÃO
Disciplina de Oncologia Clínica
Alunos:
-Daniela Melo Siqueira
-Flávia Andressa Justo
-Marcelo Mantovani
INCIDÊNCIA E PREVALÊNCIA
• O câncer de pulmão é o tipo mais comum de câncer
no mundo. Segundo a última estimativa mundial,
ocorreram 1.200.000 casos novos no ano de 2000,
sendo 52% em países desenvolvidos. (INCA – 2011)
• O padrão da ocorrência: determinado por um
passado de grande exposição ao tabagismo. Em
países ou regiões onde existe uma longa história de
consumo de tabaco, cerca de 90% dos casos de
câncer de pulmão em homens estão relacionados
com o tabagismo.
INCIDÊNCIA E PREVALÊNCIA
• Representa a causa mais comum de morte por
câncer tanto para homens quanto para mulheres e
corresponde a 28% da taxa global de morte por
câncer.
• A incidência de câncer de pulmão para os homens
vem declinando, enquanto que as tendências para as
mulheres mostram um aumento continuado e, na
última década, o câncer de pulmão ultrapassou o
câncer de mama como principal causa de morte por
câncer nas mulheres.
INCIDÊNCIA E PREVALÊNCIA
• Casos novos de câncer de pulmão estimados para o Brasil no
ano de 2010 foram de 17.800 entre homens e de 9.830 nas
mulheres. Estes valores correspondem a um risco estimado de
18 casos novos a cada 100 mil homens e 10 para cada 100 mil
mulheres .
• Sem considerar os tumores de pele não melanoma, o câncer
de pulmão em homens é o segundo mais frequente nas regiões
Sul (35/100.000), Sudeste (21/100.000) e Centro-Oeste
(16/100.000). Sendo nas regiões Nordeste (9/100.000) e
Norte (8/100.000) o terceiro mais frequente.
- Para as mulheres, é o quarto mais frequente nas regiões Sul
(16/100.000),
Sudeste
(11/100.000),
Centro-Oeste
(9/100.000) e Norte (5/100.000), sendo o quinto mais
frequente na Região Nordeste (6/100.000) .
EPIDEMIOLOGIA
• O fumo do tabaco:
- Principal causa de câncer de pulmão em ambos os sexos;
- Sua ação no organismo é dose- dependente (quantidade
diária de cigarros, tendência de inalar e duração do hábito de
fumar);
- Parar de fumar leva a uma queda gradual do risco de câncer
de pulmão, mas não a uma normalização completa do mesmo
ao longo dos anos;
- Quase todos os casos de carcinomas pulmonares de
pequenas células são atribuídos ao tabagismo.
EPIDEMIOLOGIA
• Exposição ao fumo passivo:
- A exposição à fumaça do cigarro durante 25 anos
duplica o risco de câncer de pulmão em indivíduos não
fumantes;
- A cada ano, cerca de 3.000 adultos não-fumantes
morrem de câncer como resultado da inalação
da fumaça do cigarro.
• Exposições ocupacionais e de outros tipos:
- Asbesto, radiação ionizante, arsênio, cromo, éter
clorometil, gás mostarda, níquel, hidrocarbonetos
policíclicos, cloreto de vinil, sílica e outras fibras feitas
pelo homem.
GENÉTICA MOLECULAR
• Oncogenes Envolvidos:
C-MYC, K-RAS, EGFR, HER-2/neu.
• Genes supressores de tumor deletados ou inativados:
p53, RB, p 16INK4a e múltiplos locus do
cromosso 3p (FHIT, RASSF1A e outros que
ainda serão identificados).
• As mutações do gene p53 são comuns tanto para os
tumores de pequenas células quanto para os de nãopequenas células.
GENÉTICA MOLECULAR
• Carcinomas de pequenas células: alterações
frequentes no c-MYC e RB.
• Carcinomas de não-pequenas células: mutações
frequentes no RAS e p 16INK4a .
• Certas alterações genéticas, como a perda do
material do cromossomo 3p, podem ser encontradas
no epitélio brônquico benigno de pacientes com
câncer de pulmão, bem como no epitélio
respiratório de fumantes sem câncer de pulmão.
GENÉTICA MOLECULAR
• Marcadores de suscetibilidade genética:
Pleomorfismo no gene do citocromo P-450 CYP1A1
e P-450 CYP2A6. Pessoas com certos alelos dessas
isozimas possuem capacidade elevada para
metabolizar procarcinogênios derivados do cigarro.
Indivíduos que cujos linfócitos periféricos sofrem
colapsos cromossomais após a exposição aos
carcinogênios relacionados ao tabaco, apresentam
um risco de mais de 10 vezes de desenvolver câncer
de pulmão.
LESÕES PRECURSORAS
• 1. Metaplasia escamosa, Displasia escamosa e
Carcinoma in situ.
• 2. Hiperplasia adenomatosa atípica.
• 3. Hiperplasia de células neuroendócrinas
pulmonares idiopática.
CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA DOS
TUMORES EPITELIAIS MALIGNOS
Classificação Hisológica segundo a World Health Organization
Carcinoma de células escamosas
Carcinoma de pequenas células
- Carcinoma combinado de pequenas células
Adenocarcinoma
- Subtipos acinar; papilar; bronquioloalveolar, sólido e misto
Carcinoma adenoescamoso
Carcinoma com elementos pleomórficos, sarcomatóides ou sarcomatoso
Tumor carcinóide
- Típico ou atípico
Carcinoma do tipo glândula salivar
Carcinoma não-classificado
CLASSIFICAÇÃO HISTOLÓGICA DOS
TUMORES EPITELIAIS MALIGNOS
Para o uso clínico comum, os diversos tipos histológicos podem
ser divididos em dois grupos, com base na probabilidade de
metástase e resposta às terapias disponíveis:
Carcinomas de pequenas células (na maioria das vezes
metastáticos, com alta resposta inicial a quimioterapia).
Carcinomas de não-pequenas células ( não tão
metastáticos, menos responsíveis). 85% dos casos.
Inclui os tipos Epidermóide
tendência central
Adenocarcinoma
tendência
Carcinoma de Células Grandes periférica
QUADRO CLÍNICO
• É uma das neoplasias mais insidiosas e
agressivas em todo escopo da oncologia.
• Nos casos usuais, é descoberto nos pacientes na
quinta década de vida que apresentam sintomas
com duração de vários meses.
• As principais queixas iniciais são: tosse (75%),
hemoptise (45%), perda de peso (40%), dor
torácia (40%) e dispnéia (20%).
QUADRO CLÍNICO
Tumor no ápice pulmonar (TUMOR DE PANCOAST):
Tende a invadir as estruturas neurais ao redor da traquéia,
incluindo o plexo simpático cervical; geralmente compromete
o oitavo nervo cervical e os primeiros nervos torácicos,
levando à DOR AGUDA na distribuição do nervo ulnar e
SÍNDROME DE HORNER (ENOFTALMIA, PTOSE, MIOSE E
ANIDROSE) no mesmo lado da lesão.
SÍNDROMES PARANEOPLÁSICAS
• Fatores hormonais ou tipo-hormonais secretados pelas células
tumorais (principal causador é o tumor de pequenas células):
- Hormônio Antidiurético (ADH), induzindo hiponatremia;
-Hormônio Adrenocorticotrófico (ACTH), produzindo síndrome de
Cushing;
-Paratormônio, peptídio relacionado com o hormônio paratireoideano,
prostaglandina E e algumas citocinas, todos implicados na hipercalcemia
geralmente observada nos cânceres de pulmão;
- Calcitonina: causando hipocalcemia;
- Gonadotrofinas, causando ginecomastia;
- Serotonina e bradicinina, associadas a síndrome carcinóide.
METÁSTASE
• Principais sítios de metástase:
1- GLÂNDULA SUPRA-RENAL (incidência de 60%
quando o nódulo é > 2 cm e < 4 cm);
2- OSSOS;
3- CÉREBRO;
4- FÍGADO.
Pode ocorrer metástase hematogênica, gerando
tumor contralateral.
DIAGNÓSTICO
Sequência, diante de um quadro sugestivo:
1- Radiografia de tórax com presença de nódulo à esclarecer; ou
derrame pleural com líquido sugestivo de tumor
2- TC de tórax (avaliação do tamanho, localização e níveis de invasão
do tumor; além dos diferentes níveis das cadeias ganglionares do
mediastino)
3- Broncoscopia – avaliação de árvore traqueobônquica e, se possível,
biópsia; caso contrário, tentativa de obtenção de lavado brôquico;
Pleuroscopia com biópsia;
Se broncoscopia não possível:
- Punção – Biópsia transcutânea com agulha fina (auxiliada por
TC ou fluoroscopia)
- Toracotomia
ESTADIAMENTO
• Determina TRATAMENTO e PROGNÓSTICO
• Para o Câncer de Pulmão, fator prognóstico:
TAMANHO
• Estipulado por A.J.C.C e U.I.C.C, é baseado no
Sistema TNM
Tumor Linfonodos Metástase
• Classifica-se o tumor e o agrupa em um estadio.
ESTADIAMENTO (AJCC, 2010) – Tumor Não-Pequenas Células
- TX: tumor primário não avaliável;
- T0: sem evidências de tumor primário;
- Tis: tumor in situ;
- T1: tumor ≤ 3 cm circundado por pulmão ou pleura visceral e sem evidência
broncoscópica de invasão mais proximal que o brônquio lobar;
T1a: tumor ≤ 2 cm;
T1b: tumor > 2 cm e ≤ 3 cm;
- T2: tumor > 3 cm e ≤ 7 cm e/ou envolvimento do brônquio principal 2 cm ou mais
distal à carina, e/ou invasão da pleura visceral, e/ou associação com atelectasia ou
pneumonite obstrutiva que se estende à região hilar, mas não envolve todo o pulmão;
T2a: tumor > 3 cm e ≤ 5 cm;
T2b: tumor > 5 cm e ≤ 7 cm;
- T3: tumor > 7 cm ou tumor de qualquer tamanho que diretamente invade a parede
torácica (incluindo tumor de sulco superior), diafragma, nervo frênico, pleura
mediastinal, pericárdio parietal, ou tumor no brônquio principal, a menos de 2 cm da
carina, mas sem o seu envolvimento, ou presença de atelectasia ou pneumonite
obstrutiva de todo o pulmão, ou nódulos tumorais separados no mesmo lobo;
- T4: tumor de qualquer tamanho que invade mediastino, coração, grandes vasos,
traqueia, nervo laríngeo recorrente, esôfago, carina, corpo vertebral (chamado T4
invasivo) ou nódulos tumorais separados em diferentes lobos ipsilaterais.
-NX: linfonodos não podem ser avaliados;
-N0: sem metástase em linfonodos regionais;
-N1: metástases em linfonodos peribrônquicos e/ou hilares
ipsilaterais e linfonodos intrapulmonares;
-N2: metástases em mediastino ipsilateral e/ou linfonodos
subcarinais;
-N3: metástases em mediastino contralateral, hilo contralateral,
escaleno ipsilateral ou contralateral ou linfonodos
supraclaviculares.
- M0: ausência de metástases a distância;
- M1: metástase a distância;
M1a: nódulos tumorais separados em lobos contralaterais,
nódulos pleurais, ou derrame pleural ou pericárdico maligno;
M1b: metástase a distância.
Agrupamento TNM simplificado
- Carcinoma oculto: T0N0M0;
- 0: TisN0M0;
- IA: T1N0M0;
- IB: T2aN0M0;
- IIA: T2bN0M0, T2aN1M0;
- IIB: T2bN1M0, T3N0M0;
- IIIA: T3N1M0, T1-3N2M0, T4N0-1M0;
-IIIB: qqTN3M0, T4N2M0;
-IV: qqTqqNM1.
Primary tumor
TX
Positive malignant cell; no lesion seen
T1
<3-cm diameter
T2
>3-cm diameter
Distal atelectasis
T3
Extension to parietal pleura, chest wall diaphragm, or pericardium
<2 cm from carina or total atelectasis
T4
Invasion of mediastinal organs
Malignant pleural effusion
Regional lymph node involvement
N0
No nodal involvement
N1
Ipsilateral bronchopulmonary or hilar nodes
N2
Ipsilateral or subcarinal mediastinal nodes
Ipsilateral supraclavicular nodes
N3
Contralateral mediastinal hilar or supraclavicular nodes
Metastatic involvement
M0
No metastases
M1
Metastases present
Stage
TNM
5-Y Survival Rate (%)
Revised staging system
IA
T1, N0, M0
>70
IB
T2, N0, M0
60
IIA
T1, N1, M0
50
IIB
T2, N1, M0
30
% de novos casos:
T3, N0–N1, M0
40
I- 10%, II- 20%, IIIA- 15%, IIIB- 15%, IV- 40%
IIIA
T1–T3, N2, M0
10–30
IIIB
Any T4, any N3, M0
<10
IV
Any M1
<5
Diagnóstico na maioria em doença avançada-
Archives of Pathology
& Laboratory Medicine, 131, 7, 2007.
ESTADIAMENTO (VALCSG) – Tumor de pequenas células
• Doença limitada:
Tumor confinado a um hemitórax e linfonodos regionais que podem
ser envolvidos em um só campo de radioterapia (RT). Linfonodos
mediastinais contralaterais e linfonodos supraclaviculares
ipsilaterais são geralmente classificados como doença limitada.
- Um terço dos casos, a sobrevida mediana varia de 12 a 20 meses,
com até 20% dos pacientes podendo alcançar sobrevida livre de
progressão longa, quando submetidos a tratamento combinado de
quimioterapia (QT) e RT [J Thorac Oncol 1:270, 2006].
• Doença extensa:
Doença que não seja limitada. Inclui também derrame pleural
maligno. Linfonodos hilares contralaterais e linfonodos
supraclaviculares contralaterais são geralmente classificados como
doença extensa.
- Dois terços dos casos apresentam-se com doença extensa, e a
sobrevida mediana varia de 7 a 11 meses.
ESTADIAMENTO
•
•
•
•
•
•
•
Hemograma com plaquetas
Desidrogenase láctica (DHL)
Fosfatase alcalina
Enzimas hepáticas
Bilirrubinas totais e frações
Creatinina e cálcio sérico
Tomografia computadorizada (TC) de tórax e
abdome superior,
• Ressonância nuclear magnética (RNM) de cérebro
(principalmente nos adenocarcinomas)
• Cintilografia óssea
ESTADIAMENTO
• Considerar tomografia PET-TC, se disponível,
principalmente nos estádios clínicos II e III (se o
exame por PET-TC for realizado não há necessidade
de TC e cintilografia óssea)
• Em pacientes com adenopatia mediastinal suspeita
por TC de tórax ou PET-TC, há necessidade de obter
comprovação histológica da presença ou ausência do
comprometimento
linfonodal
através
de
mediastinoscopia ou US endoscópica com biópsia.
PET/CT
PET/CT: a técnica que une os recursos diagnósticos
da Medicina Nuclear (PET) e da Radiologia (CT)
PET
Tomografia por emissão de pósitrons (PET): modalidade de
imagem nuclear que usa traçadores radioativos e o princípio da detecção
coincidente para medir processos bioquímicos dentro dos tecidos:
perfusão e a atividade metabólica tissular
É diferente de outras tecnologias de imagem, que se voltam para as
definições anatômicas da doença.
Pode demonstrar alterações bioquímicas mesmo onde
não existe (ainda), uma anormalidade estrutural evidente,
permitindo um diagnóstico mais precoce.
PET/CT
O equipamento sobrepõe as imagens metabólicas (PET) às imagens
anatômicas (CT), produzindo assim um terceiro tipo de imagem
A unidade tomográfica controlada por computador, mapeia a distribuição de
fármacos emissores de pósitrons
A captação de
FDG[18F] representa a atividade
glicolítica do tecido estudado
“Células tumorais apresentam
um aumento do metabolismo
glicolítico”
Warburg et al. em 1925
Do paciente à imagem...
Caso: feminina, 58 anos,
com adenocarcinoma de
LIE e linfonodo hilar
ipsilateral (T1N1M0) e
paratraqueal alto (menor
que 1,0 cm) contralateral
(T1N3M0)
“Um terceiro tipo de imagem...”
Rev Imagem
2008;30(1):7–14
Metástases ósseas (setas) na PET/CT com FDG de carcinoma
pulmonar que não haviam sido demonstradas na TC.
Rev Imagem
2008;30(1):7–14
Paciente com neoplasia de pulmão: adrenais normais na TC.
A PET/CT mostra metástase na adrenal direita, captando FDG (setas).
PET/CT
• A caracterização do comportamento metabólico das lesões nos permite:
- Identificar lesões que são ocultas quando avaliadas por outros métodos
de imagem
- Diferenciar as massas benignas das malignas independente do seu
tamanho
- Identificar neoplasia em linfonodos menores que 1 cm
- Diferenciar recidiva tumoral de fibrose em massas residuais após tratamento
- Avaliar precocemente a resposta terapêutica
As alterações metabólicas antecedem as alterações anatômicas
Rastreamento, diagnóstico, estadiamento (TNM, Tumor primário
Acometimento linfonodal, Metástase), recidiva, resposta terapêutica, valor
prognóstico do grau de captação do FDG[18F]
PET/CT
PRINCIPAIS LIMITAÇÕES:
• Falsos negativos:
– Tumores que apresentam baixa retenção do FDG[18F];
– Micrometástases e lesões muito pequenas.
• Falsos positivos:
– Aumento do metabolismo glicolítico em lesões tumorais benignas;
– Processos inflamatórios e infecciosos;
– Sítios de distribuição fisiológica do FDG[18F].
AVANÇOS RECENTES
7º Seminário Internacional de Nanotecnologia, Sociedade e Meio Ambiente,
promovido pela Fiocruz até sexta-feira (12/11/2010)
Hossam Haick, do Instituto de Tecnologia de Israel: nariz artificial em
nanoescala:
O na-nose, um sensor eletrônico de nanopartículas e/ou nanotubos de
carbono cobertas com diferentes funcionalidades orgânicas
Base:
células cancerosas
liberam
biomarcadores
voláteis, analisados
no ar expirado
No câncer de pulmão o
sensor faz a distinção
entre carcinoma
pulmonar de pequenas
células e não pequenas
células.
TRATAMENTO
• CIRURGIA, RADIOTERAPIA E QUIMIOTERAPIA
- Tumores restritos ao pulmão: operados e removidos – estágios I e II.
Considerar QT adjuvante em pacientes com tumor > 4 cm (estágios IB e II),
mesmo que não haja comprometimento linfonodal.
Chance de cura de até 75%.
- Nos outros estágios: associação de quimio e radioterapia, com eventual
resgate cirúrgico.
Chance de cura de 30%.
- Estágio IV: quimioterapia.
Chances de cura extremamente reduzidas. Até o momento não existe
benefício comprovado com imunoterapia.
Obs.: pacientes operados se beneficiam de quimioterapia complementar, ou
adjuvante, que reduz as chances de reaparecimento da doença, com exceção
naqueles cujo estadiamento é muito inicial (IA e IB).
TRATAMENTO – TUMOR DE PEQUENAS
CÉLULAS
• Doença limitada:
RT associada a QT (Cisplatina e etoposídeo por 4
ciclos. Pré-medicar com granisetrona e dexametasona;
em pacientes debilitados e idosos (> 70 anos),
carboplatina em vez de cisplatina). Em pacientes que
obtêm resposta parcial ou completa, considerar RT
profilática de crânio (PCI) após a QT.
• Doença Extensa:
Somente QT. Em pacientes que obtiveram resposta
parcial ou completa à QT e não desenvolveram doença
em sistema nervoso central, deve-se prosseguir com PCI
(iniciar, no máximo, 5 semanas após o término da QT).
CASO CLÍNICO
• D.C.S., feminino, 70 anos, natural de Monte Mor e
procedente de Campinas, do lar.
• QD: “Tosse há 3 meses”
• HPMA: paciente tabagista de 1 maço de cigarro/dia há
50 anos refere emagrecimento de cerca de 10 kg nos
últimos meses e tosse com expectorado amarelado há
cerca de 3 meses. Há 1 mês conta dor difusa em
hemitórax posterior direito, latejante, que irradiava para
região anterior do tórax direito e que piorava com
movimentos respiratórios, acompanhada de dispnéia e
sensação de febre não medida.
• AP: Diabética há 10 anos e hipertensa há 30 anos. Etilista de 2
doses de destilado/dia por 50 anos. Sem nenhum outro
antecedente mórbido de importância.
• Exame Físico:
Paciente em estado geral satisfatório, corada, hidratada,
acianótica e anictérica.
PA: 180X90mmHg, FC:78bpm; FR:29mrm
- Ap. Cardiovascular: 2BRNF, com hiperfonese de B2 em foco
aórtico.
- Ap. Respiratório: MV presente à esquerda, sem RA. MV
diminuído à direita em ápice e abolido em campo médio e
base. Propedêutica de derrame pleural à direita.
- Abdome: RHA presente, dor à palpação profunda, fígado
palpável a 4cm da BCD, na LHC, sem outras características
descritas.
- MMII:pulsos presentes e ausência de edema.
• HD:
- Pleurite com derrame pleural secundários a:
Metástase pleural de carcinoma pulmonar
Tuberculose Pulmonar
- Dor muscular em parede torácica secundária à
metástase de carcinoma pulmonar
- HAS
- Cardiopatia por HAS
- DM2
- Hepatomegalia secundária a:
Esteatose hepática
Metástase hepática
• CONDUTA 1:
- Drenagem do líquido pleural para diagnóstico e alívio;
- RX-tórax pós-drenagem.
• EVOLUÇÃO:
Paciente ficou internada por 10 dias, sendo submetida a drenagem
de líquido pleural para alívio, com saída de 500ml de líquido serohemorrágico.
Recebeu alta pois se apresentava hemodinamicamente estável. Foi
encaminhada para investigação ambulatorial e espera da citologia
do líquido pleural. Foi prescrito captopril 150mg/dia, Metformina
(1-0-1) e Tylex 30mg 6/6hs.
Retornou em uma semana, com queixa de piora da dor e dispnéia.
Durante o período de internação, 17 dias, foi submetida a
pleuroscopia diagnóstica com visualização intra-operatório de
carcinomatose em toda pleura parietal e visceral, realizada biópsia e
aspirado aproximadamente 1 litro de líquido sero-hemorrágico. Foi
feita pleurodese química com talco.
Paciente nos últimos 3 dias de internação apresentou níveis
glicêmicos de difícil controle associado a estado geral insatisfatório,
taquidispnéia e posteriormente, pouco contactuante, respondia
apenas a estímulos dolorosos. Apresentou acidose metabólica à
gasometria e evoluiu com óbito por insuficiência respiratória.
TC de tórax no rastreamento do
Câncer de pulmão em fumantes.
Agora rotina?
• National Lung Screening Trial (NLST): indivíduos que
tinham até 74 anos de idade, eram ex-fumantes em 51% dos
casos, e 59% eram do sexo masculino, sendo que mais de 20%
dos participantes tinham um parente de primeiro grau com
câncer de pulmão, foram submetidos a rastreamento anual
por 3 anos com TC ou radiografia de tórax
- A TC de baixa dose reduziu em 20,3% a mortalidade por
câncer de pulmão, em comparação com o rastreamento por
radiografia simples (354 óbitos no grupo com TC e 442 no
grupo controle).
- Em 8 anos de estudo, 24,2% dos pacientes no grupo com TC
tiveram um resultado positivo no exame de rastreamento, em
comparação com 6,9% no grupo controle. Porém, cerca de
95% desses resultados eram falsos positivos em ambos os
grupos.
MELHOR
FORMA DE
PREVENÇÃO:
Hábito de vida
saudável,
sobretudo, NÃO
FUMAR!
BIBLIOGRAFIA
•
CÂNCER DE PULMÃO. Disponível em: http://www.inca.gov.br/conteudo_view.asp?id=34. Acessado em
13 de abril de 2011.
•
CÂNCER DE PULMÃO. Liga de Oncologia Clínica. Disponível em:
http://ligapneumo.vilabol.uol.com.br/cancer_pulmao.htm. Acessado em 14 de abril de 2011.
•
CECIL. Câncer de Pulmão. Medicina Interna – Vol. II.
•
FERNANDEZ, Ângelo; JATENE, Fábio B.; ZAMBONI, Mauro. Diagnóstico e estadiamento do câncer
de pulmão. J Pneumol 2002;28(4):219-228).
•
MANUAL DE ONCOLOGIA CLÍNICA. Disponível em: http://mocbrasil.com/. Acessado em 14 de abril de
2011.
•
Non-Small Cell Lung Cancer e Small Cell Lung Cancer . Disponível em:
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp. Acessado em 14 de abril de 2011.
•
ROBBINS. Câncer de Pulmão. Patologia Clínica.
•
UEHARA, César; JAMNIK,Sérgio; SANTORO, Ilka Lopes. Câncer de pulmão. Medicina, Ribeirão Preto,
31: 266-276, abr./jun. 1998.
OBRIGADO!