A ATIVAÇÃO DA M-TORC1 NOS
PODÓCITOS É UM PASSO CRÍTICO
NO DESENVOLVIMENTO DE
DIABETES NEFROGÊNICA EM RATOS
Mariana Gramático
Thaísa Pedroso Tagliari
UFRJ Macaé – Medicina – M3
Diabetes Nefrogênica
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Ocorre quando os rins deixam de responder ao
ADH produzido pela hipófise;
Pode ser genética ou adquirida;
Causa sede extrema e incapacidade de concentrar
a urina;
O que é a m-TORC1?
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Proteína quinase que responde a concentração de
nutrientes como aminoácidos e glicose;
Ativada em resposta ao estímulo por GTPases;
Induz crescimento e proliferação celular e
autofagia;
Ativação causa proteinúria e degeneração dos
podócitos;
Ativação é inibida pela rapamicina;
Ativação nos Podócitos
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Tratamento com rapamicina manteve a arquitetura
normal dos podócitos;
Foi mensurada a fosforilação das proteínas S6, uma
proteína usada como indicadora da ativação da mTORC1;
Expansão das células mesangiais
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A ativação da m-TORC1 causa expansão das
células mesangiais;
Fosforilação de S6 aumentada, efeito bloqueado
pela rapamicina;
Grandes quantidades de eosina e PAS positivos na
área mesangial dos ratos;
Proteinúria
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Ratos apresentaram albuminúria com duas semanas
de idade;
Por volta de 3-4 semanas, apresentaram
proteinúria;
Microscopia eletrônica de transmissão demonstrou
danos nos podócitos e na membrana filtrante;
Rapamicina reduz esse efeito;
Reversão do quadro
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Redução dos níveis de glicose sanguínea atenuou a
proteinúria. Quando combinada com o tratamento
com rapamicina, a proteinúria desapareceu;
Análise histológia demonstrou restauração no
processo de formação dos pés dos podócitos após
duas semanas do início do tratamento, porém,
lesões severas não são recuperadas;
Glomeruloesclerose
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PcKOTsc1 camundongos desenvolvem
glomeruloesclerose. A morte precoce é por choque
hipovolêmico devido a perda de proteínas
plasmáticas, com ascite maciça.
Tratamento com rapamicina interrompido leva a
desenvolvimento de intensa proteinúria e também
acúmulo de eosina e PAS-positivo na área
mesangial, que indica glomeruloesclerose.
Regulação localização de proteínas
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Em DN tardia, a expressão da proteína nefrina na
membrana slit é reduzida.
A nefrina é expressa predominantemente no
citoplasma, pouco encontrada na membrana.
Porém, nos ratos tratados com rapamicina, há
aumento de nefrina na membrana. Isso indica que
mTORC1 tem papel na localização dessa enzima.
Fenótipo fibroblástico do podócito
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A ativação da mTORC1 converte podócitos a um
fenótipo de fibroblasto, descolando-o, induzindo a
expressão de desmina e redistribuição das zônulas
de oclusão.
O efeito é bloqueado pela rapamicina.
Estresse de RE
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Proteína induzida durante o estresse no RE aumenta
nos podócitos dos ratos estudados.
O efeito é bloqueado pela rapamicina.
Glicosilação de proteínas da membrana slit,
essencial para localização, fica comprometida.
Chaperona PBA é a única que ameniza esse efeito,
mas não ajuda na localização da nefrina.
Redução de mTORC1
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A geração de um rato que não expressa mTORC1
mostrou que a atividade basal de mTORC1 é
necessária para manter a função em podócitos.
Conclui-se que a ativação de mTORC1 em
podócitos em condição de diabetes é um fator
crítico para desenvolvimento de DN.
Conclusão do estudo
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Papel patológico da ativação de mTORC1
Possibilidade de que a rapamicina dada em doses
baixas, destinadas a reduzir mas não abolir a
atividade de mTORC1 em podócitos, pode resgatar
significativamente a lesão em podócitos e, assim,
bloquear o desenvolvimento de DN.
PBA, uma droga para o tratamento de distúrbios
do ciclo da uréia, pode indicar uma terapia
potencial para a DN.