Síndrome de Rett e a
multifacetada relação entre
genótipo e fenótipo
Biologia do Desenvolvimento
Elaborado por:
Margarida Martins nº27911
Licenciatura em Biologia Humana
Raquel Ferreira nº 27888
(2ºano,
4ºsemestre)
28 de Junho de 2012
Docente responsável:
Paulo de Oliveira
O que é a Síndrome de Rett?
Síndrome de
Rett (RTT)
Prevalência
• 1:10,000
a 22,000
raparigas
Causa genética
mais comum
de atraso
mental no sexo
fem.
Doença grave e
progressiva do
neurodesenvolvimento
Afeta o crescimento
pós-natal
•Logo a seguir à
Síndrome de Down
Afecta quase
exclusivamente
o sexo fem.
• Menos de uma
dúzia de casos
presumíveis em ind.
do sexo masc.
O que é a Síndrome de Rett?
cognitiva
autonómica
sensorial
RTT causa
problemas
em
funções
cerebrais
emocional
motora
Sintomas aparecem
após um período de
desenvolvimento
aparentemente
normal, que vai desde
os 6 até aos 18 meses
de vida!
O que é a Síndrome de Rett?
Codifica a proteína MeCP2
(methyl-CpG-binding
protein)
Gene MeCP2
Mutações neste gene: ≅ 90%
dos casos de RTT
Está envolvido no
silenciamento da
transcrição através da
metilação do DNA
Encontra-se
particularmente abundante
no cérebro e está associada
com a maturação do SNC e
na formação de sinapses
O que é a Síndrome de Rett?
MeCP2 não funciona corretamente
em indivíduos com RTT
quantidades insuficientes ou formas
estruturalmente anormais da proteína são
produzidas
Causando assim a expressão anormal de
outros genes
O que é a Síndrome de Rett?
Mais de 95%
dos casos:
Mutações de
novo
(esporádicas)
Casos esporádicos da RTT
Gene MeCP2 mutado é derivado do
cromossoma X de proveniência
paterna
Porquê ??!
(haver maior nº de div. celulares na
linhagem germinativa masculina)
Manifestações clínicas
Microcefalia
Atraso na
aquisição de
novas
competências
Apraxia
Regressão
neurológica
precoce
Ausência de
fala
Ataxia
Perda do
controlo
voluntário de
capacidades de
manipulação
Surgimento de
“características
autistas”
[Smeets et al., 2012]
Manifestações clínicas
Critérios para o diagnóstico da RTT.
[Neul et al., 2010]
Variantes da Síndrome de Rett
e diferentes diagnósticos
Alguns
indivíduos
Contudo
…
Não tinham
mutações no
gene MeCP2
Apresentavam
RTT !!!
Variantes da Síndrome de Rett
e diferentes diagnósticos
Em cerca de
10% dos casos
de RTT
estudados
verificaram-se
mutações
CDKL5
NTNG1
FOXG1
Variantes da Síndrome de Rett
e diferentes diagnósticos
Associação de distúrbios do desenvolvimento
neuronal com classes específicas de mutação do
MeCP2.
[Gonzales, et al. 2010]
Estrutura e função do MeCP2
Domínio de
ligação ao metil
CpG (MBD)
Liga-se
especificamente
à 5-metilcitosina em
todo o genoma
Domínio de
repressão de
transcrição
(TRD)
Interage com as
desacetilases de
histonas e com
o co-repressor
silenciador da
transcrição
Sin3A
2 sinais de
localização
nuclear
Mendeiam o
transporte da
proteína MeCP2
para o núcleo
Carboxilo
Terminal
Facilita a
ligação ao
núcleo dos
nucleossomas
Estrutura e função do MeCP2
Função normal do gene MeCP2.
[Matijevic, et al. 2008; Van den Veyver, et al. 2000]
Correlações Genótipo-Fenótipo
Domínio
Modificação do
Aminoácido
R106W
MBD
R133C
T158M
Tipo de mutação
Fenótipo
missense
RTT Clássica
missense
RTT Clássica, RTT
atípica; PSV
RTT Clássica, RTT
atípica; PSV
RTT Clássica, RTT
atípica
missense
nonsense
Entre MBD e TRD
R168X
R255X
nonsense
R270X
nonsense
RTT Clássica, RTT
atípica
RTT clássica
R294X
nonsense
RTT Clássica, PSV
missense
RTT Clássica, RTT
atípica; PSV
RTT clássica
TRD
R306C
Terminal
Carboxilo
E392X
frameshift
E397K
Polimorfismo
T445T
silenciosa
RTT, pai e irmã
normais
RTT atípica
Adaptado de Weaving et al. (2003).
PSV: RTT com preservação da fala. As mutações a negrito são as mais frequentes. Note-se que as
mutações no MBD não são todas missense.
Correlações Genótipo-Fenótipo
A título de curiosidade …
• Amir et al. (2000) demonstraram a
existência de uma correlação positiva:
Entre mutações
nonsense e anomalias
na respiração
Entre mutações
missense e a escoliose
Correlações Genótipo-Fenótipo
A título de curiosidade …
Robertson et al. (2006) demonstrou que:
“Comportamentos”
da mão
Equilíbrio e o
humor
• R270X
• R255X
• R294X
Efeito da Inativação do
Cromossoma X
Inativação do
cromossoma X
Objetivo
da
inativação
Ocorre
aleatoriamente
na dif.emb. no
sexo fem.
Resultando em
células mosaico
de acordo com o
crom.X ativado.
• Igualar os produtos dos genes X
ligados ao sexo feminino XX aos
produtos ligados ao sexo masculino
XY
• (mecanismo de compensação de
dose).
Efeito da Inativação do
Cromossoma X
Num estudo foi demonstrado que
91% dos doentes com RTT clássica:
inativação aleatória do crom.X
9%: inativação não aleatória/preferencial do
cromossoma X.
Estes últimos foram associados a fenótipos ligeiros.
Gene mutado ao estar inativado protege
contra os efeitos nocivos das mutações
Raparigas portadoras, mas que são
assimtomáticas ou que apresentam
dificuldades de aprendizagem leves, também
apresentam inativação aletória do crom.X
Síndrome de Rett no sexo
masculino
Moisaicismo
somático
Alteração do
gene em apenas
algumas das
suas células
Indivíduo
intersexo
Uma parte das
células: genótipo
mutado
Restantes:
genótipo normal
Síndrome de
Klinefelter
(47, XXY)
Síndrome de Rett no sexo
masculino
convulsões
infeções
respiratórias de
recorrentes
Outros fenótipos
Duplicação
total do
MeCP2
ausência de
desenvolvimento
da fala
deficiência
mental grave
Síndrome de Rett no sexo
masculino
Casos curiosos …
• Existem mutações no MeCP2 que são
encontradas exclusivamente em rapazes
com o fenótipo da síndrome de Rett.
A140V
• Nunca foi
relatada
numa
rapariga com
RTT clássica.
Verificouse em 4
rapazes
• Todos
com
atrasos
mentais.
Síndrome de Rett no sexo
masculino
Rapazes
RTT
Clássica
Mutações no
gene MeCP2
Fenotipicamente
Em resumo,
Letalidade no sexo masculino.
Mutação do MeCP2
maioritariamente de origem
paterna.
Padrões da
ocorrência da
Síndrome de Rett
resultam de:
Inativação do cromossoma X
nas raparigas.
Moisaicismo somático nos
rapazes e indivíduos intersexo.
Conclusão final
Tipo de
mutação
Variabilidade
dos fenotípos
clínicos na RTT
Resultado de
interações
complexas
Domínio
funcional
afetado
Backround
genético
Inativação do
cromossoma X
Obrigada
pela vossa
atenção.
Bibliografia
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Adkins, N. L., & Georgel, P. T. (2011). MeCP2: structure and function. Biochemistry and cell biology,
89(1), 1-11. doi:10.1139/O10-112
Christodoulou, J., Weaving, L.S. (2003). MECP2 and Beyond: Phenotype-Genotype Correlations in Rett
Syndrome. Journal of Child Neurology, 18(10).
Gonzales, M. L., Lasalle, J. M. (2010) The role of MeCP2 in brain development and neurodevelopmental
disorders. Current psychiatry reports, 12(2), 127-34. doi:10.1007/s11920-010-0097-7
Hoffbuhr, K., et al. (2001). MeCP2 mutations in children with and without the phenotype of Rett
syndrome. Neurology, 56(11), 1486-95. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11402105
Matijevic, T., et al. (2009). Rett syndrome: from the gene to the disease. European neurology, 61(1), 3-10.
doi:10.1159/000165342
Percy, a K. (2001). Rett syndrome: clinical correlates of the newly discovered gene. Brain & development,
23 Suppl 1, S202-5. Retrieved from
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11738873
Robertson, L., Hall, S. E., Jacoby, P., Ellaway, C., de Klerk, N., Leonard, H. The association between
behavior and genotype in Rett syndrome using the Australian Rett Syndrome Database. Am. J. Med.
Genet. (Neuropsychiat. Genet.) 141B: 177-183, 2006
Smeets, E. E. J., Pelc, K., & Dan, B. (2012). Rett Syndrome. Molecular syndromology, 2(3-5), 113-127.
doi:10.1159/000337637
Van den Veyver, I. B., & Zoghbi, H. Y. (2000). Methyl-CpG-binding protein 2 mutations in Rett syndrome.
Current
opinion
in
genetics
&
development,
10(3),
275-9.
Retrieved
from
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11738862
Weaving, L. S., et al. (2003). Effects of MECP2 mutation type, location and X-inactivation in modulating
Rett syndrome phenotype. American journal of medical genetics. Part A, 118A(2), 103-14.
doi:10.1002/ajmg.a.10053