FR602 – Farmacotécnica
Curso de Graduação em Farmácia
03/12/2009
Formas Farmacêuticas
Modernas de Liberação
Controlada
Julia Nogueira Varella RA: 044338
Cibele Zanardi Esteves RA: 059763
Martha Cristina Brito Barreira RA: 063062
Thays Castelhano RA: 064679
INTRODUÇÃO
•
As formas farmacêuticas podem ser classificadas em:
-
liberação convencional;
-
liberação modificada.
•
As formas farmacêuticas com liberação convencional são desenvolvidas para
liberar o fármaco rapidamente após a administração, sendo empregados
nesses sistemas diluentes solúveis, desintegrantes e/ou outros recursos que
favorecem os processos de liberação e dissolução do fármaco.
•
Em contrapartida, as formas farmacêuticas de liberação modificada são
concebidas para modularem a liberação do fármaco, retardando ou
prolongando a sua dissolução.
•
Diversas tecnologias podem ser empregadas para promover a liberação
gradual de um fármaco veiculado em uma forma farmacêutica.
INTRODUÇÃO
•
Expressões para definição dos variados sistemas de liberação de fármacos:
-
liberação retardada (RETARD);
-
liberação repetida;
-
liberação controlada;
-
liberação sustentada, entre outras.
•
Este amplo leque de designações deve-se ao fato de surgirem classificações
ligadas tanto a ação farmacológica propriamente dita como ao processo
tecnológico de obtenção dos medicamentos.
•
Não há definição legal na legislação Brasileira, assim como nas legislações
internacionais.
•
Dentre os vários termos, o mais adequado, segundo a maioria dos autores, é
liberação controlada, por ser mais geral, englobando todos os outros sem, no
entanto, especificar exatamente o tipo de controle existente e de que maneira
este é alcançado.
Sistema de Liberação Controlada
Figura 1. Comparação ilustrativa das variações de concentração de fármacos
administrados por métodos convencionais de multidosagem (a) e sistema de
liberação controlada (b), sendo A a administração do fármaco.
Vantagens
Tipo
Vantagens
Farmacológica
* Manter nível terapêutico com baixa oscilação
* Impedir níveis tóxicos e efeitos colaterais locais e
sistêmicos
* Evitar subníveis terapêuticos
* Aumentar concentrações plasmáticas de princípios
ativos de meia-vida plasmática relativamente
curta
* Maior segurança na utilização de alguns fármacos
de elevada potência
Eficácia do
Tratamento
(Aderência do
paciente)
* Maior comodidade pela diminuição do número de
administrações diárias
* Facilita adesão do paciente ao tratamento
* Administração noturna pode ser evitada
* Efeitos indesejados reduzidos
* Economia
Tabela 1. Vantagens dos Sistemas de Liberação Controlada de Fármacos.
Desvantagens
• Custo inicial é mais elevado que as formas farmacêuticas
convencionais;
• Cinética de liberação é dependente da integridade da forma
farmacêutica;
• Restrições para fármacos com baixo tempo de meia-vida, com
dificuldade de absorção no trato gastro-intestinal e muito potentes
(toxicidade);
• Impossibilidade de interrupção do efeito terapêutico imediato em
caso de intoxicação ou intolerância;
• Risco de acumulação do fármaco com velocidade de eliminação
lenta;
• Dificuldade
de
adaptação
da
farmacocinéticas interindividuais.
posologia
às
diferentes
Características
• Em termos gerais, os fármacos que mais se
adaptam a estes sistemas possuem as
seguintes características:
- Velocidades médias de absorção e excreção;
- Absorção uniforme no trato gastro-intestinal;
- Absorção em doses relativamente pequenas;
- Margem de segurança relativamente larga;
- Utilização no tratamento de doenças crônicas em
vez de agudas.
Tecnologia Farmacêutica para Produção de
Medicamentos de Liberação Controlada
•
Existem numerosos métodos para regular tanto o acesso quanto à
disponibilidade de um ativo no seu local de ação, que vão desde métodos
mecânicos, físico-químicos e químicos aplicados as formas farmacêuticas
convencionais ou a sofisticados dispositivos.
•
Todas as formulações de liberação controlada utilizam uma “barreira”
química ou física para proporcionar uma liberação lenta da dose de
manutenção.
•
Muitas técnicas de obtenção têm sido utilizadas para formar essa barreira nas
formas farmacêuticas sólidas, incluindo:
-
utilização de revestimentos;
-
incrustação do fármaco na matriz de cera ou plástica;
-
microencapsulação;
-
ligação química a resinas de permuta iônica;
-
incorporação em uma bomba osmótica.
Sistemas de Liberação
• A melhoria no desenvolvimento de sistemas de
liberação controlada depende estritamente da
seleção de um agente apropriado capaz de controlar
a liberação do fármaco.
• Os agentes ideais para essas preparações devem
garantir que o fármaco seja liberada no sítio certo,
na dose certa e no tempo requerido.
Sistemas de Liberação
1. Sistemas Matriciais
•
Matrizes hidrofílicas: diversos polímeros hidrofílicos e em, sua maioria
biodegradáveis são aplicados para obtenção de formas farmacêuticas
bioadesivas, em sua grande maioria mucoadesivas. Ex: uso em vacinas.
•
Matrizes hidrofóbicas ou lipídicas: lipossomas.
•
Vantagens:
-
versatilidade;
-
eficácia;
-
baixo custo;
-
produção que recorre a equipamentos e técnicas convencionais;
-
incorporação de quantidades relativamente elevadas de fármacos.
Sistemas de Liberação
2. Sistema Reservatório
3. Bombas Osmóticas
Sistemas de Vetorização de Fármacos
1. Nanossistemas:
-
Lipossomas;
-
Nanopartículas: nanocápsulas e nanoesferas.
2. Microssistemas:
-
Micropartículas: microcápsulas e microesferas;
-
Emulsões múltiplas;
-
Microemulsões.
Tecnologias de liberação prolongada para
formas farmacêuticas orais
Formas Farmacêuticas sólidas de uso oral
podem ser:
• Monoparticuladas:
unidade
funcional
liberação única – comprimido ou cápsula.
de
• Multiparticulada: fármaco dividido em várias
subunidades funcionais de liberação que podem
ser grânulos, pellets ou minicomprimidos,
veiculados em cápsulas ou comprimidos.
Tecnologias de liberação prolongada para
formas farmacêuticas orais
Tecnologias de sustentação de liberação
Matriciais:
hidrofóbica
envolver
a
matriz
e
a
pode
ser
liberação
do
processos
de
hidrofílica
fármaco
intumescimento
ou
pode
do
polímero, difusão do fármaco e erosão da matriz.
Tecnologias de liberação prolongada para
formas farmacêuticas orais
Tecnologias de liberação prolongada para
formas farmacêuticas orais
Tecnologias de sustentação de liberação
Sistema
Reservatório:
núcleo
(comprimido,
grânulo, pellet ou minicomprimido) contendo um
fármaco
é
revestido
por
uma
membrana
polimérica. Também pode se fazer camadas
alternadas de ativo e polímero insolúvel.
Tecnologias de liberação prolongada para
formas farmacêuticas orais
Tecnologias de liberação prolongada para
formas farmacêuticas orais
Tecnologias de sustentação de liberação
Bombas Osmóticas: utilizam pressão osmótica para
modular a liberação do fármaco. A FF é constituída
por um núcleo (comprimido, cápsula gelatinosa dura
ou
mole)
revestido
por
uma
membrana
semipermeável que possui orifício feito a laser.
Tecnologias de liberação prolongada para
formas farmacêuticas orais
´Push-Pull´: um compartimento com o ativo e outro
com um polímero hidrofílico (agente osmótico).
Lipossoma
•Vesículas formadas por fosfolipídeos de origem natural ou sintética,
esteróis e um antioxidante.
•Lipídeos utilizados tendem a formar uma bicamada estável em
solução aquosa (ex: fosfatidilcolina e fosfatidilglicerol).
•Temperatura de transição de fase (TC): camada lipídica passa de gel
para cristal-líquido.
•As cadeias lipídicas influenciam na TC, dando diferente fluidez às
membranas do lipossoma, de acordo com sua composição.
•A permeabilidade do lipossoma é baixa quando a temperatura do
meio é menor que a TC, influenciando na medida em que o soluto sai
do Lipossoma.
Lipossoma
Tipos de Lipossomas
Unilamelar
Multilamelar
Lipossoma
Produção de Lipossomas
• Lipídeos dissolvidos em solvente orgânico e evaporado –
formação de filme lipídico.
• Hidratação com água ou solução tampão sobre agitação
magnética – dispersão de lipossomas multilamelares.
• Processos
mecânicos
homogeinizador
(extrusão,
/fluidificador
e
prensa
de
sonicação),
French,
químicos
(injeção de etanol ou éter) e eletrostáticos podem ser
empregados para formação de lipossomas unilamelares
grandes e pequenos.
Lipossoma
Lipossoma
Lipossoma
Lipossoma com corante azul e
99mTc
Lipossoma
Lipossoma
• Imunolipossomas: lipossoma multilamelar contendo AZT
e anticorpos anti-HLA – injeção subcutânea – duração de
2 semanas no caso do indinavir.
• TAT (trans-activating transcriptor): peptídeo presente na
superfície do HIV. Lipossoma modificado com TAT:
pesquisas para entrega de antiretrovirais no sistema
imune.
• Lipossomas Galactosilados: entrega de AZT e Estavudina
com diminuição da toxicidade do ativo.
Nanocristais
Função
• Aumentar superfície de contato
• Favorecer solubilização e absorção
Melhor biodisponibilidade
Forma farmacêutica
Suspensão aquosa de cristais nanoméricos
- filme tensoativo
Vantagens:
•melhorar solubilidade em meio
(aquoso/orgânico)
•facilidade no processo produtivo
Desvantagens:
•resíduos de solventes
Técnicas de produção
• Bottom up ou precipitação
• Top down ou redução particular
• Microfluidização
Bottom up ou precipitação
1) Dissolução em solvente orgânico
2) Precipitação por adição de não –
solvente
Formação de nanocristais amorfos
Bottom up ou precipitação
Desvantagens
Vantagens
• Equipamento • Dificuldade em
manter
tamanho
simples
reduzido das
transposição
partículas (fenômeno
para escala
Ostawald rippening:
industrial
aumento dos cristais
• Baixo custo
em meio aquoso)
Top down ou redução particular
• Homogeneização por
alta pressão
Top down ou redução particular
Vantagens
• Baixo aumento de temperatura
• Aumento da pressão não chega a
provocar degradação na maioria das
moléculas
Microfluidização
• Câmara em Z e em Y
• Aplicação: rapamune
Insulinas- tipos
• Início de efeito
• Período de concentração máxima
• Duração do efeito
Liberação controlada -> evitar hipo ou
hiperglicemia
Microesferas
Microesferas
Dificuldades:
• Construir esferas inertes e
homogêneas
• Colocar o material a ser transportado
dentro
A Pele
• Estrato córneo camada mais externa e
queratinizada. Difícil penetração.
Fatores que afetam a absorção
percutânea
• Propriedades físico químicas : peso
molecular, solubilidade, coeficiente de
partição, constante de dissociação.
• A concentração do fármaco;
• Tamanho da área aplicada;
• Apresentação de maior afinidade com a pele
do que com o veículo;
• Peso molecular entre 100 e 800 e
solubilidade em lipídeos e água;
• Pele hidratada;
• Espessura do estrato córnea.
Formas farmacêuticas de aplicação
percutânea
• Emulsões, géis, pomadas, cremes
• Patches transdérmicos
Promotores da absorção percutânea
•Promotores químicos
•Iontoforese
•Fonoforese
•Microagulhas
Iontoforese
• Método eletroquímico.
• Criação de gradiente de potencial na
pele por meio de corrente elétrica ou
voltagem.
• Cuidados: irritação cutânea.
Fonoforese
• Utilização de ultrasom.
• Fármaco misturado com agente de
acoplamento, gel.
• Rompimento estrato córneo lipídico.
• Muito usado em fisioterapia.
Estrutura dos sistemas de liberação
transdérmica de fármacos
• Sistema monolítico: o fármaco é
incorporado em uma camada matricial,
localizada entre as camadas anterior e
posterior;
• Sistema transdérmico controlados por
membrana: contém um reservatório de
fármaco, usualmente na forma líquida
ou de gel sendo uma membrana que
controla a velocidade de liberação .
Exemplos no mercado
• Nitroglicerina transdérmica
• Clonidina transdérmica
• Nicotina transdérmica
• Estradiol transdérmico
• Sistemas transdérmicos
contraceptivos
• Testosterona transdérmica
Entrega de proteína transcutânea em
emulsão sólido em óleo
Efeito da iontoforese na penetração
cutânea da DOX
Imunização transcutânea
Conclusão
• Tópico muito amplo
• Muitos estudos sendo conduzidos
• Indústrias com patentes vencendo
procurando novas formulações
• Melhoria da qualidade de vida do
paciente
• Maior adesão à terapia
• Muitos tipos de formulações possíveis
Referências bibliográficas
•
•
•
•
•
•
Batista CH, Carvalho CMB, Magalhães NSS. Lipossomas e suas aplicações
Terapêuticas: estado da arte. Revista Brasileira de Ciências
Farmacêuticas,2007, 43(2) 167-179.
Pezzini PR, Silva MAS, Ferraz HG. Formas Farmacêuticas sólidas de liberação
prolongada: sistemas monolíticos e multiparticulados. Revista Brasileira de
Ciências Farmacêuticas, 2007, 43(4) 491-502.
Jain R, Dandekar P, Patravale P. Diagnostic nanocarriers for sentinel lymph
node imaging. Journal of Controller Release, 2009, 138 (2009) 90-102.
Sosnik A, Chieppetta DA, Carcaboso AM. Drug delivery sistems in HIV
pharmacoterapy: What has been done and the challenges standing ahead.
Journal of Controller Release, 2009, 138 (2009) 2-15.
Tahara Y, Honda S, Kamiya N, Piao H, Hirata A, Hayakawa H, Fujii T, Goto M.
A solid-in-oil nanodispersion for transcutaneous protein delivery. Journal of
Controlled Release 131 (2008) 14–18
Lyra de A.M., Soares-Sobrinho , J.L., Brasileiro, M.T., La Roca de F.L., Barraza,
J.A., Viana de R.O., Rolim-Neto, P.J. Sistemas Matriciais Hidrofílicos e
Mucoadesivos para Liberação Controlada de Fármacos . Latin American Journal
of Pharmacy (formerly Acta Farmacéutica Bonaerense) Lat. Am. J. Pharm.
(2007)26 (5): 784-93
Referências bibliográficas
•
•
•
Karande P, Arora A, Pham TK, Stevens D, Wojicki A, Mitragotri S.
Transcutaneous immunization using common chemicals. Journal of Controlled
Release 138 (2009) 134–140
Taveira SF , Nomizo A , Lopez RFV. Effect of the iontophoresis of a chitosan gel
on doxorubicin skin penetration and cytotoxicity. Journal of Controlled Release
134 (2009) 35–40
ANSEL, H.C.; POPOVICH, N.G.; ALLEN, L.V.; “Farmacotécnica: Formas
Farmacêuticas & Sistemas de Liberação Fármacos. Porto Alegre: Editora
Artmed, 2007, p. 143-147; 255-263; 307.
Obrigado