FARMACOLOGIA DA DOR:
OPIÓIDES
Lyvia Gomes
OPIÓIDES
• Opiáceo: qualquer agente derivado do ópio
• Opióide: toda substância endógena ou
exógena, natural ou sintética que se liga aos
receptores opióides
OPIÓIDES
A afinidade (atração do opióide pelo
receptor) e eficácia (capacidade de provocar
efeito ao se ligar com receptores) variam nos
diferentes opióides.
OPIÓIDES
• Três famílias de opióides endógenos
1 – Encefalinas
2 – Endorfinas
3 - Dinorfina
Os opióides endógenos participam dos
mecanismos de modulação da dor
OPIÓIDES
• O quê fazem os opióides“não endógenos”?
Ocupam os mesmos sítios destinados aos
peptídeos endógenos que produzem analgesia
Administramos fármacos que apresentam
uma estrutura próxima a desses ligantes para
obtermos alívio da dor
OPIÓIDES
• Morfina: opióide natural (protótipo)
• Semi-sintéticos: oriundos da modificação na
estrutura molecular da morfina
• Sintéticos: são formulados pela redução
progressiva no número de anéis fundidos
Classificação dos opióides
• Potência:
- Fracos → codeína,tramadol, propoxifeno
- Fortes → morfina,metadona,oxicodona
• Farmacocinética:
- Curta duração: codeína, morfina, oxicodona,
fentanila, remifentanila
- Duração longa: metadona
Classificação dos opióides
•
Quanto a ligação ao receptor:
A - Agonistas → efeito farmacológico
Codeína,morfina,fentanil,sufentanil,alfentanil,remifenta
nil,oxicodona,metadona,meperidina
B - Agonistas parciais → produzem menos
que a resposta máxima, com atividade
intrínseca baixa
Buprenorfina
Classificação dos opióides
• C – Antagonistas → ligação sem efeito
farmacológico
Naloxona
• D - Agonista-antagonista → ação antagonista
em receptores mu e agonista em kappa e
sigma
Nalbufina
Classificação dos opióides
• Solubilidade
Hidrossolúvel: morfina
Lipossolúvel: fentanil
• Afinidade
mu ( µ )
delta (δ)
kappa (κ)
Farmacocinética dos opióides
Fatores que determinam velocidade e
extensão de acesso aos receptores
- Lipossolubilidade
- Peso molecular
- Ligação a proteínas
- Grau de ionização
Farmacocinética dos opióides
• Morfina – ↓lipossolubilidade passagem lenta
pelas membranas → início de ação lento
comparado aos outros agonistas
• pH fisiológico – 23-36% morfina ligada
proteínas
(principalmente albumina)
• Outros agonistas opióides ligam-se a
glicoproteína ácida-alfa em taxas acima de 80%
Farmacodinâmica dos opióides
Sistema Nervoso Central
• Efeitos excitatórios: miose, náusea e vômito
• Ação depressora: analgesia, alteração do
padrão respiratório e da consciência
Miose: ligação em recep.µ e κ,no núcleo
Edinger-Westphal e em segmentos autonômicos
do nervo oculomotor
Idoso é mais sensível ao efeito depressor dos
opióides
Receptores opióides
Localização:
- Em todo SNC ( encéfalo e medula espinhal)
- Sistema Nervoso Periférico
- Maior concentração em algumas áreas
associadas com a transmissão da dor
Substância cinzenta periaquedutal
Núcleo magno da rafe
Tálamo medial
Receptores opióides
Efeitos dos agonistas opióides
Mecanismo de ação dos opióides
1 - Redução da liberação de neurotransmissores
de fibras aferentes C
2 - Inibição de neurônios pós-sinápticos que
transmitem informações da medula espinhal
para o encéfalo
3 - Alterações das vias descendentes envolvendo
noradrenalina e serotonina
4 - Ligação entre emoção e dor
Mecanismo de ação dos opióides
Mecanismo de ação dos opióides
Ligação de opióides à proteína G
↓
Inibição da adenilciclase
↓
Redução do AMPc
↓
Inibe liberação da substância P
Principal ação pré-sináptica
Mecanismo de ação dos opióides
Ativação de receptores opióides
↓
causa abertura de canais e ↑↑
condutância ao K
↓
hiperpolarização da membrana
↓
↓↓ transmissão neuronal
Indicação dos opióides
• Dor Aguda
• Dor Crônica
Doses dos opióides
Efeitos colaterais dos opióides
Morfina
Características gerais
• Molécula natural
• Com propriedades analgésicas
• Obtida da cápsula da semente da papoula
• É o principal fenantreno derivado do ópio
Morfina
Características gerais
• Opióide hidrofílico
• Exceção entre os opióides
• Agonista puro
• Volume de distribuição inicial pequeno, mas a
distribuição total é grande
• Sugerindo extensa captação tissular
Morfina
• Administração venosa:
• Rapidamente distribuída aos tecidos
• Retirada do plasma em 10min
• No líquor: concentração máxima após 15/30min
• Caracterizando dificuldade na passagem da
barreira hemato-encefálica
Morfina
• Administração oral:
Concentração plasmática máxima em 30/60min
Duração de ação:
Cerca de 4 a 5 horas
• Metabolismo:
- Hepático: morfina-3-glicuronídeo
morfina 6-glicuronédeo(ativo)
Morfina
• Eliminação:
Após injeção venosa meia-vida de 2-4hs
Eliminada principalmente pela urina
Exreção biliar entre 7 e 10%
Morfina 6-glicuronídeo pode acumular-se em
pacientes com IR
Morfina
• Vias de administração:
- oral
- venosa
- subcutânea
- muscular
- retal
- espinhal
- intraarticular
Morfina
• Uso clínico da morfina
- Morfina liberação imediata(LI):utilizada via oral
Dose → 10 – 60mg (0,3mg/kg) a cada 4/6hs
- Morfina liberação controlada(LC)
Dose → 30 – 60 mg (0,6mg/kg) a cada 12hs
• LC permite liberação gradual no trato
gastrintestinal
• Aumenta a duração
• Mais independência para o paciente
Morfina
CONVERSÃO DE MORFINA LI PARA LC
MORFINA LI
MORFINA LC
< 60mg
15 a 30mg
60 a 120mg
30 a 60mg
120 a 300mg
60 a 100mg
Morfina
• Uso clínico da morfina
- Morfina via venosa
Dose → 2 a 5mg (0,1mg/kg)
- Morfina via subcutânea
Dose → 5 a 10mg (0,1mg/kg)
- Infusão contínua → 0,02 a 0,03mg/kg/hora
Conversão morfina venosa para oral:
mulltiplica-se por 3 a 5.
Fentanil
• Considerações gerais
- Opióide sintético do grupo das fenilpeperidinas
- Agonista pleno em receptores opióides (µ,δ,κ)
- Potência analgésica: 75 a 100 vezes superior a
morfina
- Altamente lipofílico
- Início rápido e curta duração
- Extensivamente distribuído aos tecidos
Fentanil
Opióide sintético do grupo das fenilpeperidinas
Fentanil
• Farmacocinética
Coeficiente de partição octanol/água..........816
pKa...............................................................8,4
Ligação protéica..........................................84%
Volume de distribuição.............................. 3-5l/kg
Depuração(ml/kg/min)................................10-20
Meia-vida eliminação(t1/2β)......................... 3-4h
Fentanil
• Farmacocinética
- Após injeção venosa única: rápido início e
curta duração
- Liberação lenta do tecido gorduroso: meia vida
de eliminação prolongada
- Doses repetidas ou IC: acúmulo
- Não favorável á infusão contínua
Fentanil
• Metabolismo
- Hepático
- Apenas 6% eliminado pela urina
- N-dealquilação: Norfentanil
- Hidroxilação: hidroxi-propionilfentanil
hidroxi-proprionilnorfentanil
Fentanil
• Farmacodinâmica
- Estabilidade hemodinâmica
- Bradicardia
- Rigidez torácica
- Prurido
- Tosse
- Não libera histamina
Fentanil
• Vias de administração
- Parenteral: IV, IM, SC
- Espinhal: epidural e subaracnóidea
- Bloqueio venoso regional
- Transmucosa: oral, nasal e retal
- Transdérmica (dor crônica oncológica)
Fentanil
• Vias de administração
- Fentanil transdérmico: Durogesic
- Liberação fentanil: 25,50,75,100 µg/h
- Nível plasmático máximo: 18/24hs após
- Dose média inicial: 50µg/h
- Curativos trocados a cada três dias
- Dor crônica oncológica, em pacientes
não usam morfina VO
Meperidina
Classificação farmacológica e estrutura química
- Primeiro opióide sintético aprovado para
utilização em humanos
- Estrutura química semelhante a atropina
- Opióide sintético relacionado às fenilpiperidinas
- Lipossolubilidade intermediária entre a morfina e
o fentanil
Meperidina
Classificação farmacológica e estrutura química
- Analgésico opióide agonista µ e κappa
- Potência analgésica: 10 vezes menos potente
que a morfina
- Utilizada em altas doses revela atividade de
anestésico local
- Estrutura molecular semelhante atropina
Meperidina
Meperidina
Características farmacocinéticas
- Pka .......................................... 8,5
- Ligação protéica ..................... 60 a 80%
- Volume de distribuição ............ 3 a 5l.kg
- Clearance plasmático ............ 10 a 17ml.kg.min
- T1/2β ....................................... 3 a 5h
- Coef.partição óleo/água .......... 38,8
Meperidina
Metabolismo
Hidrólise
→
Ácido meperidínico
↑
Meperidina
↓
N-desmetilação →
Normeperidina→Ácido
Normeperidínico
↓
T1/2β=8-12hs
Meperidina
Metabolismo
- Insuficiência renal e hepática → acúmulo dos
metabólitos
- Uso com IMAO → hipertermia, delírio e
convulsão
- Fármacos que bloqueiam a recaptação seletiva
de serotonina
- Crianças e idosos são mais sensíveis
Meperidina
Farmacodinâmica
- Taquicardia,redução da contratilidade
miocárdica e ↓DC de 20%
- Deprime volume corrente
- Causa midríase , outros opióides miose
- Desenvolvimento de tolerância muito rápido
- Drogadição
Meperidina
Dependência
- Estudo de Rasor e col, sobre drogadição
mostrou:457 dos pacientes internados usavam
meperidina,e 288 se tornaram dependentes
após contato com meperidina sem qualquer uso
prévio de outra substância
- Elevado número entre os profissionais de saúde
(64%)
- Wallot e Lambert também observaram que a
dolantina era o opióide preferido entre os
drogadictos canadenses
Meperidina
Uso Clínico
- Tratamento do tremor pós-anestésico
- Mais eficaz dos opióides
- Estudos sugerem que os receptores κappa
exercem importante papel na modulação do
tremor
- Outros fármacos: clonidina,tramadol,propofol
Meperidina
Uso clínico
- Não deve ser utilizada para tratamento de dor
aguda e muito menos dor crônica
- Marcador negativo
- Deve ser utilizada com cautela e de forma não
rotineira
- Padrão ouro para dor intensa no POI: morfina
Sufentanil
Introdução
- Derivado do fentanil
- ↑↑ estereoespecificidade pelo receptor µ
- 7,7 vezes superior ao fentanil
- ↑↑ lipossolubilidade
- Potência: 250 a 1000 vezes superior a morfina
Sufentanil
Introdução
- Rápido ínicio e curta duração
- Alto grau de ligação protéica(mais elevada dos agonistas )
- Baixo volume de distribuição
- Explicação para t1/2β menor que o fentanil
Sufentanil
Características farmacocinéticas
- Pka .......................................... 8,01
- Ligação protéica ..................... 92,5%
- Volume de distribuição ............ 2,86l.kg
- Clearance plasmático ............ 13ml.kg.min
- T1/2β ....................................... 2,7h
Sufentanil
Metabolismo
- Hepático
- N-dealquilação : metabólitos inativos
- O – demetilação:
- Desmetil sufentanil (10% atividade)
Sufentanil
EFEITOS
N PACIENTES
%
Hipotensão
Bradicardia
37
21
6,01
3,41
Rigidez torácica
18
2,92
Vômitos
13
2,11
Náuseas
10
1,62
Taquicardia
8
1,30
Hipertensão
6
0,97
Tosse
2
0,32
Laringoespasmo
1
0,16
Sufentanil anaesthesia for major surgery:the multicentre Canadian clinical trial
Sufentanil
Efeitos sistêmicos
- Picos hipertensivos são mais comuns na
extubação e pós CEC
- Risco de aumento de PIC
- Hipotensão é mais comum em bolus e em
associação com β -bloqueadores
Alfentanil
Introdução
- Derivado do fentanil, pertence a família dos
opióides sintéticos oriundos da fenilpiperidina
- Agonista receptor µ
- Dez vezes mais potente que a morfina
- 1/4 a 1/10 da potência do fentanil
Alfentanil
Características farmacocinéticas
- Pka .......................................... 6,5
- Ligação protéica ..................... 92%
- Volume de distribuição ............ 0,5 a 1l.kg
- Clearance plasmático ............ 5 a 7ml.kg.min
- T1/2β ....................................... 1,2 a 1,7h
- Coef.partição óleo/água .......... 145
Alfentanil
Características farmacocinéticas
- Mais rápido início de ação
- Base mais fraca que os demais opióides
- pH fisiológico 90% do fármaco livre no plasma
está na sua forma não ionizada
- Menos lipossolúvel
Alfentanil
Metabolismo
- Hepático, similar ao sufentanil
- N - dealquilação e O-demetilação
- Noralfentanil
- Desmetilalfentanil e desmetinoralfentanil
Alfentanil
Efeitos e Uso Clínico
- Discretas alterações na PA e FC
- Não interfere na PIC e FSC
- Utilizado em várias situações como agente
único ou combinado
- Indução em seqência rápida
Remifentanil
Considerações gerais
- Liberado para uso pelo FDA em julho 1996
- Apresenta características farmacocinéticas
diferente dos outros opióides
- Derivado do fentanil
- Ação ultracurta
- Início de ação rápido
Remifentanil
Considerações gerais
- Agonista sintético do receptor opióide µ
- Apresenta todas as características dos
derivados da fenilpiperidina:
Analgesia
Relativa estabilidade hemodinâmica
Depressão respiratória
Rigidez muscular
Náuseas, vômitos e prurido
Remifentanil
GRUPO ÁCIDO PROPANÓICO METIL-ÉSTER NA
POSIÇÃO 1 DA ESTRUTURA DO ANEL DA PIPERIDINA
QUE É HIDROLISADO NO SANGUE E TECIDOS
Remifentanil
Considerações gerais
- Potência analgésica oito vezes superior ao
alfentanil
- Início de ação semelhante
- Não tem efeito acumulativo
- Não sofre redistribuição
Remifentanil
Considerações gerais
- Potência analgésica oito vezes superior ao
alfentanil
- Início de ação semelhante
- Não tem efeito acumulativo
- Não sofre redistribuição
- Vd significativamente menor quando comparado
aos outros opióides
Remifentanil
Características farmacocinéticas
- Ligação protéica ..................... 70%
- Volume de distribuição ............ 0,25 a 0,39l.kg
- T1/2β ....................................... 5,3 a 14 min
Remifentanil
Metabolismo
- Rapidamente metabolizado mediante hidrólise
por esterases inespecíficas plasmáticas e
tissulares
- Tempo de ação do remifentanil seja curto e
previsível
Remifentanil
Meia-vida contexto dependente
- Definida como tempo necessário para que a
concentração de um fármaco no plasma ou no
compartimento central ,diminua para 50% após
interrupção da infusão programada
- Remifentanil: 3 a 5minutos
- T1/2β : 5,3 a 14 min
- Ausência de acúmulo em IC longas
Remifentanil
½ vida
contexto
Fentanil
Sufentanil
Alfentanil
Remifentanil
260
30
60
4
sensível(min)
½ vida contexto-sensível calculada a partir de um tempo de
infusão de 4 horas
Remifentanil
Metadona
- Opióide sintético potente
- Antagonista de receptor NMDA
- Alternativa à morfina
- Dor resistente a outros opióides
- Opção valiosa para dor crônica oncológica e
não oncológica
- Ampla variação na dose necessária
Oxicodona
- Opióide semi-sintético potente
- Agonista de receptor µ
- Mais potente do que a morfina
- Relação de sua dose para morfina 1:2 e 3:4
- Alívio da dor ocorre após 1hora e persiste por
cerca de 12 horas
- Possui também efeito ansiolítico
- Alternativa à morfina
Tramadol
- Considerado opióide fraco
- Estruturalmente relacionado à morfina e
codeína
- Potência analgésica é 1/6 a 1/10 da morfina
- Indicado para: dor pós-operatória,
- Trauma, cólica biliar ou renal
- Início tratamento dor crônica (neuropática)
Opióides no tratamento da dor:vias de
administração
OPIÓI VO
DES
IV
SC
PERI
IM
MOR
FINA
x
x
x
x
x
x
TRAM x
ADOL
x
x
x
x
META x
DON
A
x
OXIC
ODO
NA
FENT
ANIL
TD
x
x
x
x
x
x
RETA
L
Naloxona
- Antagonista dos receptores µ, κ, δ
- Derivado da oximorfona
- Alta afinidade pelos receptores µ
- Metabolização hepática
- Uso endovenoso
- Reverte analgesia e depressão respiratória
- Duração de ação curta ( 30 – 45 min)
Naloxona
Efeitos Adversos
- Náuseas e vômitos
- Estimulação cardiovascular
- Taquicardia
- Ativação simpática
- Arritmias
- Hipertensão e edema pulmonar