Diminuição da lesão da substância branca ao longo do tempo em uma coorte
de recém-nascidos
pré-termos
Dawn Gano, Andersen SK, Partridge JC et al
J Pediatr 2015 Jan;166(1):39-43
Apresentação: Juliana Lopes e Mariana Freitas
Coordenação: Paulo R. Margotto
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 5 de janeiro de 2015
INTRODUÇÃO

 Os recém-nascidos (RN) prematuros (<37semanas) são altamente
suscetíveis à lesão da substância branca (LSB) devido à vulnerabilidade da
substância branca imatura para condições como hipoxia, isquemia e
inflamação1-4.
 A LSB associa-se posteriormente a déficit do desenvolvimento motor,
cognitivo e linguagem, assim como déficit visual cerebral4-5.
 A LSB compreende um espectro de lesão cística e não cística, sendo a lesão
cística a mais severa3,4.
 A ecografia craniana tem melhor sensibilidade para detectar lesão cística
enquanto que a ressonância nuclear magnética (RNM) é melhor para
identificar lesões não-císticas6-8 e revelar o prognóstico do
desenvolvimento neurológico9.
 Estes autores já haviam previamente mostrado que a prevalência de LSB
cística detectada pelo ultrassom (US) tinha diminuído em um período de
10 anos (1992-2002) em seu Serviço e que a duração da ventilação mecânica
(VM) acompanhou o declínio das LSB cística10.
INTRODUÇÃO

 Agora, se o mesmo ocorreu com a LSB não cística, é desconhecido.
Caracterizando a tendência temporal da LSB detectada pela RNM pode
explicar o mecanismo subjacente da incidência de desabilidades
neurocomportamentais na população de pré-termos no tempo11.
 Os indivíduos com grave LSB cística, infarto hemorrágico periventricular,
ou artefato de movimento na RNM foram excluídos.
 O objetivo desde trabalho foi analisar a taxa de LSB
moderada /grave não cística em um coorte de RN
prematuros que realizaram RNM logo após o
nascimento e próximo ao termo. E avaliar sua
associação com alterações nos preditores clínicos
(infecção, ventilação prolongada, exposição
prolongada a indometacina).
INTRODUÇÃO

US
Lesão
cística –
mais grave
Lesão da
substância
branca
RNM
Lesão
nãocística
MÉTODOS

 Foi realizada uma análise transversal com dados de referência para indivíduos
inscritos em um estudo de coorte prospectivo no período de 1998-2011.
 O estudo compreendeu 315 RNPT (recém-nascidos pré-termos) <33semanas de
idade gestacional avaliadas com RNM durante a primeira infância na
Universidade da Califórnia San Francisco (UCSF)
 Os exames de RNM foram realizados após o nascimento assim que os RN se
encontravam estáveis.
 Um único neuroradiologista pediátrico cego para as histórias clínicas do estudo
avaliou todas as RNM.
 A gravidade da LSB na RNM foi pontuada de acordo com os critérios do estudo
em questão: leve (≤ 3 áreas de anormalidade cada uma com <2 mm de
diâmetro), moderadas (> 3 áreas de anormalidade ou áreas de anormalidade
com> 2 mm e <5% do hemisfério envolvidos), grave (> 5% do hemisfério
envolvidos).
MÉTODOS

 A LSB foi ainda classificada como ausente / leve ou moderada
/ grave.
 As variáveis do pré-natal incluíram a exposição à esteróides no
pré-natal e ao sulfato de magnésio.
 As variáveis perinatais incluíram a pontuação de reanimação
neonatal (0-6), idade gestacional e peso ao nascer.
 As variáveis neonatais incluíram ventilação mecânica
prolongada, infecção grave, hipotensão (necessitando de
vasopressor), persistência do canal arterial, número de doses de
indometacina, ligadura do canal arterial, e enterocolite
necrosante.
MÉTODOS

 Foram comparados os RN com nenhuma-leve LSB e
aqueles com moderada-grave LSB usando o quiquadrado
ou teste de Fisher para variáveis categóricas e teste de
Kruskal-Wallis para a variáveis contínuas.
 Os RN foram divididos pelo ano de nascimento: 19982001 (n = 63), 2002-2004 (n = 74), 2005-2008 (n = 72), e
2009-2011 (n = 58).
 Variáveis com associação significativa (P ≤ 0,10) foram
avaliadas como preditores de LSB de moderada / grave
usando regressão logística multivariada.
RESULTADOS

 Consultem na Tabela I as características clínicas pela severidade da
LSB.
 Entre os 267 recém-nascidos, 222 (83,1%) tiveram LSB ausente / leve e
45 (16,9%) tiveram LSB não cística moderada / grave
 Nove recém-nascidos tinham evidência de LSB cística grave no início
de RNM durante todo o período do estudo e foram excluídos da
análise.
 No seguimento com a RNM foi obtida em uma idade pós-menstrual
média de 36,3 +- 2,2 semanas em 182 casos do estudo (68,2%).
 Os RN que não foram seguidos tiveram tendência a maior risco de
LSB moderada/severa (RR:1,46;IC a 95%:0,98-2,18 ) e Enterocolite
necrosante (RR:1,69; IC a 95% de 1,05-2,73)


 Na Tabela II, os preditores clíncos de LSB e taxas de
moderada/severa LSB através das épocas.
 A taxa de LSB moderada / grave diminuiu
significativamente ao longo do tempo na RNM
precoce (P = 0,002; Figura), assim como a RNM na
idade próximo ao termo (P = 0,01).


RESULTADOS

 Preditores clínicos associados a LSB moderada/grave na RNM
precoce
- Foram avaliados usando regressão logística de regressão uni e
multivariada.
- Ajustando para os efeitos da idade gestacional (IG), idade pósmenstrual, uso de esteróides no pré-natal, sulfato de magnésio,
infecção, ano de nascimento, duração da terapia com
indometacina, ventilação prolongada, o nascimento ao ano
manteve-se fortemente associada com chances reduzidas de LSB
moderada/grave diagnosticada na ressonância magnética dentro
de 4 semanas após o nascimento.
-
(OR:0,89 com IC a 95% de 0,81-0,98)
A magnitude do efeito do ano de nascimento na probabilidade de
se ter LSB moderada/grave permaneceu semelhante quando a
hipotensão também foi avaliada
Tabela III

RESULTADOS

 Achados no acompanhamento da RNM;
- LSB moderda/grave estava presente em 28
RN(15,4%) que foram submetidos a RNM próximo
ao termo
- 6 RN com LSB ausente/leve encontrada na RNM
precoce, desenvolveram LSB moderada/grave nas
imagens durante acompanhamento
- 8 RN com LSB moderada/grave na RNM precoce
tinha LSB ausente/leve na RNM perto da idade
prazo-equivalente
-
RESULTADOS

A história de 2 ou mais infecções graves foi associado com um
aumento do risco do agravamento da LSB no
acompanhamento pela RNM (RR:5,07;IC a 95%:1,32-19,51P=0,01)
- Ajustando para os efeitos da idade gestacional, idade pósnatal na RNM, esteróides pré-natal, sulfato de magnésio, a
duração da terapia indometacina, infecção, e ventilação
prolongada, o ano de nascimento foi independentemente
associado com chances reduzidas de LSB moderada/grave no
follow-up com RNM (OR:0,86;IC a 95%:0,75-0,99)
- A ventilação mecânica prolongada foi associada a um
aumento significante das chances de LSB moderada/grave no
follow-up da RNM
(OR=3,79; IC a 95% de 1,15-12,55)
RESULTADOS

 Uso prolongado de indometacina está associado a redução da LSB
- A associação entre a exposição a indometacina e LSB moderada/grave
também foi avaliada em um segundo modelo de regressão, em que a a
exposição da indometacina caracterizou-se como ausente, breves (1-3
doses), ou prolongado (mais que 4 doses)
- RN tratados com um curso prolongado de indometacina tiveram redução
significante de risco para LSB moderada/grave na RNM precoce em
comparação com os RN não expostos, após controle das demais variáveis,
como IG, idade gestacional pós-natal, hipotensão, ligação do canal arterial,
ventilação mecânica prolongada, infecção, ano de nascimento):
(OR=0,22; IC a 95% de 0,006-0,79)
Porém sem associação com LSB moderada/severa na RNM realizada próximo
ao termo
(OR:0,53; IC a 95% de 0,20-1,43)
- Não houve diferença dos resultados quando comparado com a IG
- Assumindo que a severidade da LSB não tenha mudado em 85 RN que não
fizeram seguimento, os RN com exposição prolongada à indometacina
tiveram menor probabilidade de LSB moderada/severa comparado com os
RN não expostos à indometacina (OR:0,43;IC a 95% de 0,19-0,98)
DISCUSSÃO

 Neste estudo de coorte de RN prematuros nascidos com
IG <33 semanas com imagem da RNM como parte de
uma investigação protocolada, a prevalência de LSB nãocística focal moderada/grave diminuiu significativamente
de 1998 a 2011.
 Alterações que ocorreram durante o período do estudo
- imagens do RN em uma idade pós-menstrual mais jovem
- aumento da administração de esteróides pré-natais e
sulfato de magnésio
- redução da duração da ventilação mecânica
 As chances de LSB moderada/grave WMI diminuíram
em cada ano do nascimento no estudo de coorte
DISCUSSÃO

 Os resultados do estudo anterior dos autores indicam que num
período de 20 anos há uma redução contínua da LSB10 , sendo
parcialmente explicado pela redução da ventilação mecânica.
 No presente estudo, não houve associação entre o risco de LSB
não-cística ao longo do tempo em RNM precoce e duração da
ventilação mecânica , porém essa, quando prolongada, foi um
forte preditor para LSB moderada/grave no follow-up
 Estes resultados apóiam observações anteriores de que
doenças respiratórias em RN estão associadas a anormalidade
na substância branca na idade próxima ao termo13.
 Infecções recorrentes foram associadas a gravidade da
severidade da LSB, como relatado previamente12.
DISCUSSÃO

 A exposição prolongada a indometacina foi associada com a
redução da LSB detectada em RNM dentro de 4 semanas após o
nascimento, o que é consistente com o estudo anterior de Miller et
al14 que encontrou diminuição de LSB em RN 24-28 semanas de
gestação ao nascimento tratados com indometacina prolongada.
 Os resultados sugerem que os efeitos benéficos da indometacina
pode estender-se além de uma idade gestacional até 33 semanas
 Há 2 mecanismos potenciais pelos quais a indometacina pode
reduzir LSB.
- Como um inibidor da síntese de prostaglandina, os efeitos antiinflamatórios da indometacina poderia atenuar o mecanismo pelo
qual leva a inflamação a LSB ou a morte de células precursoras de
oligodendrócitos2,3,17,18.
- Indometacina também alarga o leque de autorregulação vascular
cerebral e diminui o fluxo sanguíneo cerebral19,20.
DISCUSSÃO

 Ensaios clínicos anteriores mostraram que profilaxia de
curta duração com indometacina reduz a incidência e
severidade de hemorragia intraventricular e reduz a
ocorrência de sintomas119,21.
 No entanto, ensaios individuais não demonstraram
redução da LSB tratados com indometacina19 (estes ensaios
usaram o ultrassom como a principal modalidade de avaliação
da LSB).
 Os autores do presente estudo não avaliaram se a duração da
persistência do canal arterial associou-se com LSB e os RN deste
estudo não foram randomizados para o uso prolongado de
indometacina e assim pode haver variáveis de confusão não
medidas associadas à redução da LSB com o uso prolongado de
indometacina).
DISCUSSÃO

 Algumas práticas de cuidado não foram medidas
durante período do estudo
- suporte ventilatório não invasivo, SOG e práticas de
manejo, entre outros. Assim não se sabe se
contribuíram para a diminuição da taxa de LSB não
cística.
CONCLUSÃO

 Em resumo, em uma coorte prospectiva de recémnascidos prematuros nascidos entre 1998 e 2011 e
avaliados com RNM logo após o nascimento, foi
encontrado uma diminuição da taxa de LSB não-cística
moderada/grave, a qual é independente das mudanças
dos preditores clínicos da LSB ao longo do tempo.
 O tratamento prolongado com a indometacina foi
associado à redução da LSB, e um estudo randomizado
controlado é necessário para determinar se esta é uma
terapia eficaz para diminuir a LSB em recém-nascidos
prematuros.
ABSTRACT



Nota do Editor do site,

Dr. Paulo R. Margotto
Estudando Juntos! Aqui e Agora!
www.paulomargotto.com.br
[email protected]
As relações entre tamanho ventricular com 1 mês e resultados
aos 2 anos de idade em crianças com idade gestacional menor
que 30 semanas
Autor(es): Fox LM, Choo P, Rogerson SR et al, Austrália.
Apresentação:Hélio Henrique, Leonardo Amaral, Rosana de Paula e
Paulo R. Margotto

 Embora a ressonância magnética (RNM) seja mais sensível que o
ultrassom (US) em alguns aspectos da avaliação da estrutura
cerebral do RN, o acesso à RNM é mais limitado.
 Este estudo evidenciou que alterações no crescimento cerebral
que se correlacionam com o desfecho do neurodesenvolvimento
podem ser observadas de forma simples e precoce através de
técnicas ultrassonográficas no período pós-natal de crianças prétermo que não apresentem lesão cerebral detectável como
grandes hemorragia peri/intraventriculares ou leucomalácia
periventricular.
 Aumento dos ventrículos laterais relacionam-se com:
 Desenvolvimento motor aos 2 anos
 Desenvolvimento da linguagem
 Essas mudanças aparentam ser detectáveis de forma precoce
no período pós-natal.
Mudanças isoladas leves do sinal na substância branca em
prematuros:uma abordagem regional para a comparação do ultrassom
craniano e achados da ressonância magnética
Autor(es): Weinstein W, Bashat DB, Gross-Tsur V et al. Realizado por Paulo R.
Margotto
O ultrassom craniano (USC) e a ressonância magnética (RM) mostraram ser de significância na
predição o prognóstico dos pré-termos quando estão presentes patologias cerebrais como
hemorragia intraventricular grau 4, hemorragia cerebelar, leucomalácia periventricular e
ventriculomegalia1-3. No entanto, na presença de somente mudanças difusas de sinal da
substância branca, sem adicionais achados adicionais, o dilema existe a respeito da
interpretação radiológica, principalmente mudanças leves no sinal. Ecogenicidade detectada
no USC e sinal excessivamente difuso de alta intensidade (difuse excessive high signal intensityDEHSI) detectado na RM são prevalentes nos pré-termos. A ecogenicidade é definida pelo
“brilho mais intenso” do que o plexo coróide, enquanto DEHSI é definido como sinal de maior
intensidade da substância branca do que a a substância branca não mielinizada em imagens T2.
No entanto não está claro se a ecogenicidade e DHSI representam o mesmo fenômeno.
Para este estudo, 49 prematuros pré-selecionados com somente ecogenicidade no primeiro
ultrassom de rotina (USC-1) passaram pela RM e ultrassom na idade a termo equivalente (USC2). O neurocoportamento foi avaliado usando o Rapid Neonatal neurobehavioral Assessment
Procedure.
RESULTADO: Mudanças do sinal da substância branca foram significativamente maiores
USC-1 do que no USC-2 e maior na RM do que no USC-2 nas regiões posteriores.Crianças
com DEHSI demonstraram reduzida integridade do tecido. Os achados de imagem não
foram correlacionados com neurocomportamento precoce. Assim, a ecogenicidade e DEHSI
provavelmente representam o mesmo fenômeno. Redução de excesso de interpretação do
sinal da substância branca pode ajudar a definir critérios para o uso criterioso de imagem na
rotina de acompanhamento do prematuro.

Assim,...

Na nossa prática clínica, não consideramos a hiperecogenicidade como
leucomalácia, diferente de outros autores. Ela pode ser transitória, quando
detectada nos primeiros 14 dias de vida (principalmente nos primeiros 6
dias de vida). A persistência depois de 14 dias implica em
acompanhamento, pela possibilidade de detecção de leucomalácia
cística. Quando a hiperecogenicidade vem acompanhada de
dilatatação biventricular, a nossa atenção é maior e se estes achados
persistirem na alta do bebê, encaminhamos á Terapia Ocupacional, pois
pode traduzir lesão cerebral difusa.

 Ao realizarmos a ultrassonografia cerebral nos recém-nascidos de idade gestacional
extremamente baixa, sempre enfocamos a lesão na substância branca que afeta tanto o
prognóstico motor como cognitivo e assim escrevemos nos laudos:

-hiperecogenicidade periventricular (na expressiva maioria das vezes, bilateral) que pode ser
um achado normal até 6-10 dias de vida. Após 10 e principalmente 14 dias de vida, chamamos de
hiperecogenicidade persistente (alguns autores chamam de leucomalácia periventricular leve).
Orientamos o acompanhamento na idade de 30 dias para verificarmos o aparecimento de cistos
(lesões hipoecóicas), caracterizando assim a leucomalácia multicística e orientamos o
acompanhamento com a Terapia Ocupacional

-indicamos também o acompanhamento com a Terapia Ocupacional se a hiperecogenicidade
persistente se acompanha com ventriculomegalia (sem hemorragia intraventricular) com ou sem
cistos.

-hiperecogenicidade adjacente à hemorragia intraventricular grau III (na maioria das vezes,
unilateral), damos o diagnóstico de infarto hemorrágico periventricular e acompanhamos, pois
haverá a formação de uma grande lesão hipoecóica que poderá ou não se comunicar com o
ventrículo adjacente. Indicamos o acompanhamento com a Terapia ocupacional.
Acreditamos na plasticidade cerebral
(“capacidade de ser formado ou moldado: cada experiência do pré-termo tem potencial para alterar o
desenvolvimento cerebral;diferente do que ocorre no cérebro do adulto”)
Margotto, PR
Antecedentes perinatais de danos na substância branca com ou
sem hemorragia intraventricular em recém nascidos muito
prematuros
Autor(es): Logan JW, Westra SJ, Allred EN et al. Apresentação: Marília
Lopes Bahia Evangelista

 O presente estudo procurou determinar se o risco de uma
lesão hipoecóica sem hemorragia intraventricular (HIV), o
substituto para leucomalácia periventricular (LPVisolada)
difere da de uma lesão hipoecóica acompanhada ou
precedida pela IVH.
 Lembrar que :Lesão hipoecóica isolada = LPV
Lesão hipoecóica + HIV = IHPV
IHPV: INFARTO HEMORRÁGICO PERIVENTRICULAR
Consultem agora estas definições:
Lesão neurológica isquêmica e hemorrágica do prematuro:
patogenia, fatores de risco, diagnóstico e tratamento
Autor(es): Paulo R. Margotto

 Sem evidência convincente de que a hipotensão
aumenta o risco de lesão na substância branca (os
clínicos divergem quanto á definição de hipotensão e
quando tratar!).
 Achado deste estudo: O tratamento da hipotensão não
reduz o risco de lesão cerebral nos pré-termos.
 No entanto, no presente estudo, após ajuste para
potenciais confundidores, não houve associação entre a
persistência do canal arterial (precoce ou tardia) com
lesões hipoecóicas isoladas).

APÓS AJUSTE PARA POTENCIAIS
CONFUNDIDORES 4 VARIÁVEIS SE
ASSOCIARAM COM LESÕES HIPOECÓICAS E HIV

SNAP-II elevado
Acidemia nos 3 primeiros dias de vida
Ventilação Mecânica no sétimo dia de vida
Uso de Analgesia (pode ser visto como uma evidência
de gravidade do RN)
 No estudo ELGAN: Preditores de ventriculomegalia:




HIPERÓXIA
HIPOCAPNIA
HIPERCAPNIA
ACIDEMIA

No entanto,não são preditores de lesões hipoecóicas com ou
sem HIV
No presente estudo houve relação entre esses
parâmetros e lesão hipoecóica + HIV, porém sem
relação com lesão hipoecóica isolada
PORTANTO há diferença fisiopatológica entre lesão
hipoecóica + HIV e lesão hipoecóica isolada

 O presente estudo de Logan et al mostrou que os fatores implicados na lesão
da substância branca com base na presença de lesões hipoecóicas isoladas
(leucomalácia, geralmente lesões simétricas) e lesões hipoecóicas
acompanhadas ou precedidas de hemorragia intraventricular (infarto
hemorrágico periventricular, na expressiva maioria das vezes, lesões
assimétricas do mesmo lado da hemorragia intraventricular grau III) são
diferentes nos recém-nascidos de idade gestacional extremamente baixa.
 Fazer ecografia nestes recém-nascidos de extrema baixa idade gestacional entre
o 30 e o 40 dia, podemos detectar o infarto hemorrágico periventricular (IHPV)
que ocorre geralmente após a instalação da hemorragia intraventricular grau III
(a compressão da veia terminal pelos ventrículos distendidos e a explicação mais
plausível no momento).
 Como fatores de risco para o IHPV se destacam no presente estudo: a maior
gravidade destes recém-nascidos, traduzida por menor idade gestacional,
menor peso ao nascer enterocolite necrosante, sepse tardia e após regressão
logística, pior escore de gravidade, acidemia, uso de ventilação mecânica, e
necessidade de analgésicos
 De interesse a informação de que o tratamento da hipotensão arterial não
reduziu o risco de lesão hipoecóica isolada (leucomalácia), provavelmente pela
divergência na definição da hipotensão e como tratá-la, além de que o
fechamento cirúrgico precoce e tardio do canal arterial e o seu não tratamento,
também não se associou com maior risco de leucomalácia periventricular.
Relação entre aumento de tamanho do ventrículo lateral e
leucomalácia periventricular em crianças
Autor(es): Akihiko Kato ,Satoshi Ibara, Yuko Maruyama, and Masahito
Terahara. Realizado por Viviana Samprieto Serafim e Paulo R. Margotto

 No moderno cuidado intensivo neonatal é preciso que saibamos que o conceito
atual de leucomalácia periventricular deve incluir não somente as lesões
císticas, mas também o envolvimento mais difuso da substância branca
central. A lesão necrótica evoluindo para cistos, rapidamente identificado pelo
ultrassom, não é a principal característica da lesão da substância branca.
 Sabemos das enormidades dificuldades que temos em realizar ressonância
magnética (RM) nos nossos recém-nascidos no nosso meio. O estudo de Horsch
e cl (2010) mostrou que as crianças ex-pré-termos extremos com US normal a
termo também tinham RM normal a termo (64%) ou somente leves (36%)
anormalidades na substância branca na RM. Portanto, nenhuma criança com
US normal a termo apresentou moderada a severa anormalidades ou alterações
na substância cinzenta na RM. Todas as crianças com severas anormalidades
também apresentaram severas anormalidades tanto no US como na RM.
 Portanto, os clínicos podem usar os marcadores da lesão da substância branca
identificados pelo ultrassom craniano (ventriculomegalia, ecodensidade,
ecolucência) como preditores de atraso do desenvolvimento. As crianças com
estes marcadores deveriam ser submetidas a intervenções precoces para
minimizar o impacto ruim no desenvolvimento
Neuroimagem na predicção do prognóstico dos recém-nascidos
prematuros extremos (ressonância magnética x ultrassonografia
cerebrais)
Autor(es): Woodward LJ et al, Dammann O, and Leviton A. Resumido por
Paulo R. Margotto

Quatro dos cinco componentes do escore da substância branca
analisados pela ressonância magnética (a natureza e a extensão do
sinal de anormalidade na substância branca, a perda do volume da
substância branca periventricular, a extensão de qualquer
anormalidade cística, a dilatação ventricular e o espessamento do corpo
caloso), podem ser avaliados pela US cerebral. Somente dois
componentes, a natureza e a extensão das anormalidades da
substância branca requerem a ressonância magnética. A
informação prognóstica destes achados permanece incerta e
necessita de mais estudos.

 Como se referem Dammann e Leviton, comentando o estudo
de Woodward et al, a ventriculomegalia é melhor vista como
uma forma de lesão da substância branca. Segundo Ment et al,
a ventriculomegalia secundária a redução do volume da
substância branca, sugere um profundo efeito no padrão e nível
da conectividade córtico-cortical e córtico-fugal. Os estudos
clínicos informam que estas crianças com ventriculomegalia
sofrem não somente anormalidades nos testes de resposta
evocada visual, como também no desempenho motor visual.
Na coorte de RN com leucomalácia no estudo de Pierrat et al a
ventriculomegalia foi um bom preditor de paralisia cerebral (29
de 30 RN com ventriculomegalia ao redor do termo
desenvolveram paralisia cerebral).
Lesões cerebrais em prematuros: diagnóstico inicial e
seguimento
Autor(es): Maria I. Argyropoulou. Realizado por Lívia Jacarandá de Faria
e Paulo R. Margotto

 A imagem tem um papel importante na avaliação diagnóstica da LPV.
US transfontanelar demonstra um aumento da ecodensidade
periventricular que progressivamente (8 a 25d) dá lugar ao
desenvolvimento de micro ou macrocistos coalescentes

 Quando se desenvolve ventriculomegalia com bordas
ventriculares irregulares com afilamento da substância branca
periventricular e corpo caloso, o diagnóstico de LPV com
componente focal profundo é evidente .
 Em um grande numero de casos, entretanto e na LPV difusa, o
diagnóstico pode não ser feito até o aparecimento da
ventriculomegalia com bordas regulares . Protocolos de
avaliação variam, mas é importante fazer o US transfontanelar
logo após o nascimento e repeti-lo entre 7 e 14 dias e
novamente próximo a idade gestacional de termo
Infecção pós-natal está associada com amplas anormalidades no
desenvolvimento cerebral em recém-nascidos prematuros
Autor(es): Chau V et al. Realizado por Paulo R. Margotto

 Examinando a relação entre a infecção com cultura positiva e
lesão na substância branca no primeiro scan, ajustando para a
idade gestacional, peso ao nascer, canal arterial pérvio,
enterocolite necrosante, hipotensão e dias de ventilação
mecânica, infecções com culturas positivas persistiram como
um fator de risco significante para a lesão na substância branca
(OR=3,4;IC a 95%:1,06-10,6 – p=0,04).
 O risco de hemorragia cerebelar aumentou na infecção com
cultura positiva (OR:8,9;IC a 95%:1,4-55.9 – p=0.02).
 O mesmo ocorreu com a infecção sem cultura positiva
(OR=15,7;IC a 95%:1,8-133.4- p=0.01), quando ajustado para a
idade gestacional ao nascer, peso ao nascer e severidade da
hemorragia intraventricular.
Infecção pós-natal está associada com amplas anormalidades no
desenvolvimento cerebral em recém-nascidos prematuros
Autor(es): Chau V et al. Realizado por Paulo R. Margotto

 A infecção pós-natal, mesmo sem uma cultura positiva, é um
importante fator de risco para anormalidades generalizadas no
desenvolvimento do cérebro tanto do ponto de vista
metabólico como microestrutural.
 Estas anormalidades ultrapassam as aparentes lesões cerebrais
com a RM convencional, como a lesão na substância branca.
A evidência que a infecção pós-natal é um importante fator de
risco para o desenvolvimento cerebral alterado tem
implicações clínicas diretas e críticas, devido à natureza
tratável e evitável desta condição.

 Linder et al relataram aumento de oito vezes na incidência de
hemorragia intraventricular em RN pré-termos com sepse
precoce.
 Glass et al. evidenciaram associação significativa entre
infecção neonatal recorrente e lesão da substância branca
(OR=10,9; IC95% 2,5–47,6; p<0,01) e essa associação mantevese significativa após ajuste para a IG e presença de displasia
broncopulmonar (p<0,04).
Infecções pós-natais recorrentes são associadas com lesão progressiva da substância
branca em recém-nascidos prematuros
Autor(es): Glass HC et al. Apresentação: Isabel Paz, Joaquim Bezerra, Lucas Queiroz,
Paulo R. Margotto

 Infecções com cultura positiva recorrentes continuaram
associadas a lesão progressiva de substância branca
mesmo após ajuste para Idade Gestacional (OR: 8,3;
95% IC: 1,5 – 45,3; p=0,016)
 Associação com doença pulmonar crônica não
apresentou significância estatística após o mesmo ajuste

Patogênese da associação é desconhecida
 Infecção em SNC: invasão direta de microorganismos (?)
 Infecções em outros sítios: Agressão a pré-oligodendrócitos
por radicais livres e citocinas inflamatórias, em períodos de
isquemia e reperfusão
 Estudos em prematuros mostram relação de níveis de
citocinas inflamatórias e lesão de substância branca
(Hansen-Pupp et al; Ellison et al)
Infecção neonatal e neurodesenvolvimento em recém-nascidos
muito pré-termo aos 5 anos de idade
Autor(es): Ayoub Mitha, Laurence Foix-L'Hélias, Catherine Arnaud et al
(França). Apresentação:Karina Guimarães, Gabriela Ferreira e Paulo R.
Margotto
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A sepse neonatal como fator de risco para alteração no
neurodesenvolvimento em prematuros de muito baixo peso ao nascer
Autor(es): Rachel C. Ferreira, Rosane R. Mello, Kátia S. Silva. Apresentação: Larissa
Sad
A sepse neonatal como fator de risco para alteração no ...
Apresentação disponível em www.paulomargotto.com.br em Dstúrbios Neurológicos
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 Estudo avaliou a sepse neonatal como fator de risco para a alteração
no neurodesenvolvimento de crianças nascidas prematuras de muito
baixo peso, aos 12 meses de idade corrigida (194 crianças). O presente
estudo demonstrou que as crianças prematuras de muito baixo peso
que apresentaram infecção neonatal têm 2,5 vezes mais chances de
apresentar desenvolvimento neuromotor alterado aos 12 meses de
idade corrigida, independentemente dos outros fatores de risco e a
sepse clínica demonstrou um fator independente para a alteração
neuromotor, havendo sugestão que a criança que desenvolveu sepse
no período neonatal, confirmada ou clínica, tenha um
acompanhamento diferenciado do seu desenvolvimento neuromotor.
A mensagem:
Reduzindo as taxas de infecção neonatal (principalmente sepse tardia),
com certeza estaremos contribuindo com o melhor
neurodesenvolvimento das crianças muito prematuras.
Inflamação induzida por infecção e lesão cerebral em
prematuros
Autor(es): Tobias Strunk, Terrie Inder, Xiaoyang Wang, David Burgner,
Carina Mallard, Ofer Levy.Apresentação:Juliana Ferreira Gonçalves, Liv
Janoville Santana Sobral
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A lesão mais frequente associada com inflamação em prematuros é a da substância
branca, que é caracteriza-se por leucomalácia periventricular focal, necrose difusa ou
ambos.
A lesão da substância branca é a perda de oligodendrócitos imaturos (que amadureceriam
para axônios com mielina) mas que são particularmente suscetíveis ao estresse oxidativo e
inflamação, além de inibição da proliferação de células precursoras neuronais e ativação
de astrogliose.
Na última década, estudos observacionais têm proporcionado detalhes sobre a associação
entre sepse neonatal e evento neurológico e neurocognitivo adverso a longo prazo.
Dados norte-americanos mostram que qualquer forma de infecção neonatal, incluindo
infecção clínica, sepse comprovada por cultura, meningite e enterocolite necrosante, é
associada com déficit de crescimento e risco aumentado de retardo do
neurodesenvolvimento.
Estudos na Europa e no Canadá mostram uma associação entre sepse tardia e déficit do
neurodesenvolvimento na infância, com infecções de repetição e patógenos gramnegativos conferindo maior risco.
Efeito no
Neurodesenvolvimento
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Mecanismos conhecidos e desconhecidos de
lesão neurológica induzida por bacteremia:
1.Produtos bacterianos na circulação, ativam
receptores endoteliais (Toll-like). Liberação de
mediadores inflamatórios no SNC.
2.Extravasamento de produtos bacterianos
através da barreira hemato-encefálica que
ativa a micróglia a liberar mediadores
inflamatórios
3.Entrada de leucócitos no SNC
4.Difusão de citocinas e quimiocinas da
circulação periférica para a barreira hematoencefálica.
Lancet infect Dis 2014; 14: 751-62
LESÃO NA SUBSTANCIA BRANCA CEREBRAL – MAIS COMUM DO
QUE VOCÊ PENSA ULTRASSONOGRAFIA / RESSONÂNCIA
MAGNÉTICA
Autor(es): Paullo R. Margotto
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 Quando a infecção intrauterina/inflamação e leucomalácia
periventricular (LPV): a micróglia é ativada pelos produtos
moleculares dos microrganismos e produz ROS E RNS que levam a
morte celular. Relato recente evidencia que o RNS produzidos pela
ativação da micróglia é o peroxinitrito, um radical mortalmente
produzido do óxido nitrito e ânion superoxido. A ativação da
micróglia no contexto da infecção é postulado ocorrer através de
receptores celulares de superfície específico, isto é, o TLR. (TOLL-LIKE
RECEPTORS). Tem sido demonstrado recentemente que a micróglia
contem TLR4, um receptor especifico para a lipopolissacarídeos, que é
o produto molecular chave de muitos microrganismos gram-negativos
e que quando ativado pelo lipopolissacarídeo, esta micróglia secreta
produtos difusíveis que são altamente tóxicos aos préoligodendrócitos. Estes produtos podem ser em parte considerável,
ROS e RNS. Assim, parece estar estabelecido o link entre infecção e a
vulnerabilidade dos pré-oligodendrócitos aos ROS e RNS no
componente difuso da LPV
INFLAMAÇÃO, CITOCINAS E INJÚRIA CEREBRAL PERINATAL
Autor(es): E. Saliba, C. Rausset, S. Cantagrel, A. Henrot, S. Chalon, C.
Andres
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Quando a infecção intrauterina/inflamação e leucomalácia
periventricular (LPV): a micróglia é ativada pelos produtos
moleculares dos microrganismos e produz ROS E RNS que levam a
morte celular. Relato recente evidencia que o RNS produzidos pela
ativação da micróglia é o peroxinitrito, um radical mortalmente
produzido do óxido nitrito e ânion superoxido. A ativação da
micróglia no contexto da infecção é postulado ocorrer através de
receptores celulares de superfície específico, isto é, o TLR. (TOLLLIKE RECEPTORS). Tem sido demonstrado recentemente que a
micróglia contem TLR4, um receptor especifico para a
lipopolissacarídeos, que é o produto molecular chave de muitos
microrganismos gram-negativos e que quando ativado pelo
lipopolissacarídeo, esta micróglia secreta produtos difusíveis que são
altamente tóxicos aos pré-oligodendrócitos. Estes produtos podem ser
em parte considerável, ROS e RNS. Assim, parece estar estabelecido o
link entre infecção e a vulnerabilidade dos pré-oligodendrócitos aos
ROS e RNS no componente difuso da LPV
CITOCINAS INFLAMATÓRIAS NA PATOGÊNESE DA LEUCOMALÁCIA
PERIVENTRICULAR
Autor(es): Kadhim H et al. Realizado por Paulo R. Margotto
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 Os autores estudaram 23 cérebros de RN, sendo que 19 cérebros tinham quadro
neuropatológico de leucomalácia periventricular (LPV) em vários estágios de
evolução precoce (9 RN) e tardia (10 RN). O grupo de LPV precoce
compreendia lesões na fase de necrose por coagulação e o grupo de LPV tardia,
lesões no estágio de reabsorção e cistos. Os 4 outros cérebros foram de RN
comparáveis do ponto de vista nos quais o estudo neuropatológico mostrou
anoxia sem LPV (grupo sem LPV).
 Os autores relataram que a reação inflamatória detectada no estágio precoce da
LPV estende-se até a fase mais tardia que á a cavitação, embora em um nível
mais atenuado. Houve alta expressão do TNF- e em menor extensão, da
interleucina-1 nos cérebros com LPV sendo a produção de citocinas maior nos
casos de LPV associadas com infecção (a IL-6 permaneceu indetectável).
 Estudos epidemiológicos mostram que infecções perinatais, corioamnionite e
sepse precoces são associadas com um aumento de risco de LPV: este estudo
provê evidências que as reações infecciosas e inflamatórias desempenham papel
na patogênese da LPV.
E finalmente...
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 Perguntado a Dra. Petra Hüppi (pesquisadora de técnicas
avançadas de ressonância magnética na avaliação do de olhar
para os efeitos da restrição de crescimento intrauterino sobre o
desenvolvimento estrutural e funcional do cérebro) por ocasião
da sua Participação do 22º Congresso Brasileiro de
Perinatologia, na Conferência NEUROPROTEÇÃO CEREBRAL
DO PREMATURO sobre Lesão cerebral cística e difusa: :
“acredito que a lesão difusa passou ser maior devido a
diminuição da lesão cística; a sobrevivência vem aumentando
nos extremos prematuros e a melhora do manejo destes
prematuros diminuiu significativamente a ocorrência de
hemorragia intraventricular; a melhor qualidade de imagens
que permite definir melhor a lesão cerebral faz com que esta
lesão difusa seja mais importante atualmente”.
Neuroproteção cerebral no prematuro (22o Congresso Brasileiro
de Perinatologia, 19 a 22 de novembro de 2014, Brasília)
Autor(es): Petra Hüppi (Suiça). Realizado por Paulo R. Margotto
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 “Acredito que a lesão difusa passou ser maior devido a diminuição da lesão
cística; a sobrevivência vem aumentando nos extremos prematuros e a melhora
do manejo destes prematuros diminuiu significativamente a ocorrência de
hemorragia intraventricular; a melhor qualidade de imagens que permite
definir melhor a lesão cerebral faz com que esta lesão difusa seja mais
importante atualmente”.
 Também, questionado sobre o papel da sepse tardia na lesão cerebral:”
Acredito mais na infecção viral tardia nosocomial como fator de risco para
lesão cerebral (aparecimento tardio de leucomalácia periventricular
secundário ao Rotavirus); é uma causa subestimada de lesão cerebral que ocorre
mais tardiamente no curso da prematuridade do que a sepse nosocomial,
propriamente dita “.
 E a má nutrição intrauterina e lesão cerebral:” associa-se a anormalidades do
desenvolvimento. Tantos os prematuros extremos e os moderados prematuros
com restrição do crescimento intrauterino tem exatamente o mesmo resultado
quanto ao neurodesenvolvimento aos 5 anos (quase 40%); isto mostra a
importância dos períodos de vulnerabilidade cerebral, como a prematuridade
extrema e a má nutrição intrauterina”.
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Ddos Vinicius, George, Yuri, Dr. Paulo R. Margotto,
Ddas Juliana Lopes e Mariana Ferreira
UNIVERSIDADE CATÓLICA DE BRASÍLIA