Desenvolvimento de novas formas
farmacêuticas para anestésicos
locais de uso clínico
Dra Eneida de Paula
Departamento de Bioquímica, IB/Unicamp
CH3
O
N
C OCH3
O
C
O
Fórum “da Pesquisa Básica à Clínica: Mapeando
Competências na Unicamp” 26/04/2011
ANESTÉSICOS LOCAIS ESTUDADOS
AMINOÉSTERES
O
HN
O
O
R4
AMINOAMIDAS
R1
R2
O
HN
CH3
N
CH3
CH3
R1
R3
R2
R1
1) R1 = NH2; R2 = H; R3 = H; R4 = CH2-N(C2H5)2
2) R1 = NH2; R2 = H; R3 = Cl; R4 = CH2-N(C2H5)2
3) R1 = NH-C4H9; R2 = H; R3 = H; R4 = CH2-N(CH3)2
4) R1 = NH2; R2 = H; R3 = H; R4 = CH3
5) R1 = OC3H7; R2 = NH2; R3 = H; R4 = CH2-N(C2H5)2
6) R1 = NH2; R2 = OC4H9; R3 = H; R4 = CH2-N(C2H5)2
1)
2)
3)
4)
5)
6)
Procaína
Clorprocaína
Tetracaína
Benzocaína
Proparacaína
Oxibuprocaína
7) R1 = CH3; R2 = CH2-N(C2H5)2
8) R1 = H; R2 = CH3-CH-N(CH3)(C3H7)
9) R1 = CH3; R2 = C2H5-CH-N(C2H5)(C3H7)
CÍCLICOS:
10) Mepivacaína
11) Ropivacaína
12) Bupivacaína
LINEARES:
7) Lidocaína
8) Prilocaína
9) Etidocaína
O
NH
N
(C2H5)2
10) R1 = CH3
11) R1 = C3H7
12) R1 = C4H9
O
OCH3
O
S
N
O(C4H9)
N
H
N
H
13) Dibucaína
14) Articaína
AL agem em membranas excitáveis, bloqueando a
propagação do impulso nervoso
Extracelular
AL
?
Sodium channel
AL
AL
?
Intracelular
 AL se ligam a mais de um sítio do canal de sódio
 Doses clínicas altas: 0,5-4% (10-2M)
 Potência e toxicidade proporcionais à lipofilicidade
1963, Alec D, Bangham descreveu lipossomas: estruturas
lamelares com interior aquoso separado
1932, J,Y, Johnson – solicitou patente inglesa para preparação
farmacêutica intitulada “reservoir” , capaz de liberar gradualmente
medicamento, sem prejuízo ao organismo
AL em LIPOSSOMAS: PREPARO e CARACTERIZAÇÃO
- lipossomas unilamelares grandes (LUV): extrusão
Vesículas
multilamelares
(MLV)
extrusão
15 X
0,4 nm
pH 7,4
+ anestésico local
- Caracterização dos sistemas lipossomais:
P
nm /Vm
nw /Vw
Espalhamento de luz: QLS
Medidas de Coeficiente de partição
(tamanho, estabilidade)
(% encapsulação)
Ressonância paramagnética Eletrônica: AL interagem
com lipossomos
procaína
tetracaína
clorprocaína
a) Prilocaína neutra
Configuração inicial
b) Prilocaína protonada
DINÂMICA MOLECULAR
t = 0 ns
t = 20 ns
Pickholz, M., Fraceto L. F., de Paula, E. Intl J. Quantum Chem. 108: 2386-2391, 2008.
MICROSCOPIA DE FORÇA ATÔMICA
OUTRAS FORMULAÇÕES ANESTÉSICAS
Complexos de inclusão em
-ciclodextrina
(-CD) e seus derivados
1H-RESSONÂNCIA
MAGNÉTICA NUCLEAR :
complexo tetracaína: beta-ciclodextrina
complexo
beta-ciclodextrina
tetracaína
prilocaína
Bloqueio do nervo infraorbital
CAN J ANESTH 2004 / 51: 6 / pp 566–572
Controle (lipossomas)
MEPIVACAÍNA comercial
MEPIVACAÍNA lipossomal
Teste de pressão na pata
Teste da pressão na pata
(paw pressure)
bloqueio sensorial da dor
BVC:-CD
BUPIVACAINE 0.5%
BVC em lipossomas
and BVC
BVCab BVC
comercial
BVC
and BVC
c BVC and BVC
controle
d BVC
and BVC
240
220
200
180
160
d
plain
 -CD
LUV
LUV
plain
plain
 -CD
LUV
-CD
BVCplain
BVCLUV
BVC-CD
*
***
140
PW (g)
 -CD
a
*
c
120
**
a
***
a,b
***
a,b
*
a
100
*
c
80
***
a,b
60
40
Bupivacaína 0,5%
20
0
0
50
100
150
Time (min)
200
250
300
Teste de retirada da
cauda (tail-flick):
Bloqueio sensorial da dor
20
a
19
b
18
c
between BVC-CD and BVCplain
between BVC-CD and BVCLUV
between BVCLUV and BVCplain
17
**
a,b
T a il flic k la te n c y (s )
16
**
15
14
***
a
c
***
a
c
a,c
BVC:-CD
BVC comercial
BVC em lipossomas
controle
**
**
13
12
11
10
9
8
7
6
Bupivacaína 0,5%
5
10
20
30
40
50
60
70
80
Time (min)
90
100 110 120 130
5
VAS (in cm)
4
3
2
1
0
10% Liposomal benzocaine
10% benzocaine gel
20% benzocaine gel
Anestesia em tecidos moles após uso tópico benzocaína lipossomal (gel),
vs gel a 10% (controle) e benzocaína gel comercial (20%).
Anesth. Analg. 104:1528 –1531, 2007.
Projeto temático Proc. FAPESP 2006/00121-9
NOVAS FORMULAÇÕES FARMACÊUTICAS DE
ANESTÉSICOS LOCAIS DE AÇÃO PROLONGADA: DO
DESENVOLVIMENTO AO TESTE CLÍNICO
ODONTOLÓGICO
Dra. Eneida de Paula
Dr. Francisco Carlos Groppo, Dr. José Ranali
Dra. Maria Cristina Volpato
Dr. Leonardo Fernandes Fraceto
Dra Daniele Ribeiro de Araújo
AGRADECIMENTOS
Alunos/pesquisadores do:
Colaboradores:
Anita Marsaiolli (IQ/Unicamp), M.Helena A. Santana (FEQ/Unicamp),
Monica Cotta (IF/Unicamp), Angélica F. A. Braga (FCM/Unicamp),
Monica Pickholz (UBA-Argentina), Alberto Spisni & Thelma A.Pertinhez e
Patricia Santi (Univ. Parma-Itália), M.Angelica Perillo (Univ. CórdobaArgentina), Rosangela Itri (IF/USP e LNLS), Fabiano Yokaychiya (LNLS)
FAEPEX /
UNICAMP