Obstetrics and perinatal features in pregnant women with renal insufficiency Resumo A insuficiência renal, tanto em sua forma aguda quanto na forma crônica, impõe à gestação alto risco materno e fetal, reforçando a necessidade de adequado controle pré-natal. Frente à insuficiência renal aguda, a restrição de líquidos e monitorização da bioquímica sanguínea devem ser prontamente instituídas tão logo haja suspeita diagnóstica. Caso o valor da creatinina encontre-se superior a 3 mg/dL, a diálise está indicada. Ainda assim, a realização do parto mostra-se como o tratamento mais adequado para essas pacientes. Por outro lado, em gestantes com insuficiência renal crônica, elevação de 20% do nível basal de creatinina é considerada deterioração da função renal, o que dificulta o manejo dessas pacientes. Nesse contexto, o objeto do presente artigo é realizar atualização sobre insuficiência renal na gravidez, enfatizando etiologia, manejo e prognóstico. AT U A L I Z A Ç Ã O Aspectos obstétricos e perinatais da gestante com insuficiência renal Patricia Spara Gadelha1,2 Antonio Gadelha da Costa1,2 1 Danielle Alcântara Barbosa 1 Luana Cavalcanti Cabral Maria Julia C. L. Nepomuceno Araújo Palavras-chave Gravidez Gravidez de Alto Risco Insuficiência Renal Crônica Insuficiência Renal Aguda Abstract Keywords Pregnancy Chronic Renal Insufficiency Acute Renal Insufficiency The Renal Insufficiency, in its acute or chronic form, imposes pregnancy maternal and fetal high risk, which demands appropriate care. As soon as the diagnosis of Acute Renal Insufficiency is suspected, the liquid restriction and serum biochemistry control must be immediately established. If creatinine levels get higher than 3 mg/dl, the dialysis is indicated. Anyway, delivery is the best treatment for these patients. Otherwise, in pregnant women with Chronic Renal Insufficiency, the elevation of 20% on basal creatinine levels is considered renal function deterioration, leading to a difficult management. In this article, we will argue up-to-date data about Renal Insufficiency in pregnancy, focusing on etiology, management and prognosis. 1 2 Universidade Federal de Campina Grande (UFCG) Spectro Imagem – Clínica de Ultra-sonografia e Diagnóstico por Imagem de Campina Grande FEMINA | Julho 2008 | vol 36 | nº 7 Femina_Julho.indb 425 425 17.09.08 09:41:18 Aspectos obstétricos e perinatais da gestante com insuficiência renal Introdução A insuficiência renal (IR) está associada ao declínio da taxa de filtração glomerular (TFG), sendo caracterizada pela incapacidade do rim em manter a homeostasia. A insuficiência renal aguda (IRA) decorre da redução abrupta da TFG, enquanto a insuficiência renal crônica (IRC) caracteriza-se pela perda progressiva da função renal global. Logo após a fecundação, TFG e fluxo plasmático renal (FPR) elevam-se, com incremento de 50 e 75%, respectivamente, 1 próximo do termo. Durante a gestação, elevações aparentemente discretas na creatinina plasmática correspondem a quedas substanciais da 2 função renal. A gravidez era desaconselhável em mulheres com doença renal, uma vez que estudos retrospectivos demonstraram que a doença renal é fator de risco de desenvolvimento de complicações materno-fetais e que esse risco é diretamente proporcional ao 3,4 grau de insuficiência. Entretanto, pesquisas recentes revelam que pacientes com função renal normal ou pouco alterada acompanhada de níveis 4 pressóricos normais têm desfecho positivo na gravidez . Apesar 5 disso, a gestante portadora de IR é considerada de alto risco e 6 apresenta morbidade significante. Dessa forma, é importante a monitorização dessas mulheres a fim de se manter favorável o 7 ambiente intra-uterino e prevenir complicações maternas. Frente a essas considerações iniciais, o objetivo do presente artigo é realizar atualização sobre IR na gravidez, enfatizando etiologia, manejo e prognóstico. Insuficiência renal aguda A IRA tem se tornado evento raro na gravidez em países industrializados7, porém permanece como séria complicação 8 gestacional. Atualmente, sua incidência varia de 1:10.000 ges6 2 tações a 1:20.000 gestações. As formas mais graves de IRA estão associadas à pré-eclâmpsia complicada por HELLP e à placenta prévia.6 Etiologia As principais causas de IRA na gestação incluem desordens hipertensivas, hemorragia, sepse, doença renal parenquimatosa 6 e outras desordens associadas à gravidez. 426 A IRA é mais freqüente no primeiro trimestre, associada ao sangramento decorrente de aborto espontâneo ou abortamento 2 séptico. Na segunda metade da gestação, etiologias comuns incluem hiperêmese gravídica, placenta prévia, pré-eclâmpsia, 2,8,9 síndrome HELLP, aborto séptico e hemorragia pós-parto. A IRA pode ser classificada de acordo com a origem, a saber: anormalidades hemodinâmicas pré-renais, obstrução pós-renal e lesão intrínseca renal. As causas pré-renais têm em comum a diminuição do fluxo plasmático renal após a redução volêmica por perdas sanguíneas, placenta prévia, hiperêmese gravídica e choque. Entre as causas renais, é importante considerar o diagnóstico diferencial de pré-eclâmpsia, eclâmpsia e síndrome 2 HELLP. Essas pacientes apresentam vasoconstrição, hemoconcentração, volume intravascular reduzido, são particularmente mais susceptíveis à perda sanguínea e, consequëntemente, à evolução rápida para isquemia renal.6 Há relatos de que o metamizol (dipirona com magnésio) induz a IRA do tipo renal por meio de isquemia reversível, secundária à inibição das prostaglandinas.10 As causas pós-renais decorrem de obstrução do fluxo urinário. Durante a gestação, a compressão mecânica e/ou alterações hormonais podem causar hidronefrose.11 No parto, lesões do sistema urinário apresentam incidência de 0,04%, sendo a obs12 trução ureteral pós-cesárea sugerida como causa de IRA. Diagnóstico O diagnóstico precoce é fundamental para o prognóstico da gravidez.2 Deve-se suspeitar de IRA quando a gestante apresenta creatinina acima de 1,13 mg/dL6 ou oligúria, definida como volume 2,6 urinário abaixo de 600mL/24h. É necessário classificar a IRA em 2 pré-renal, renal ou pós-renal. A punção renal não é indicada para a maioria das pacientes, por se tratar de procedimento invasivo, 8,9 tendo a hemorragia como principal complicação. Manejo O tratamento adequado em mulheres com pré-eclâmpsia reduz 6 o risco de desenvolver implicações renais de longo prazo. O manejo padrão, com restrição de líquidos e monitorização da bioquímica sanguínea, deve ser prontamente instituído para 6 gestantes que evoluem para IRA. O tratamento dialítico deve ser precoce quando indicado durante a gestação.2 Em estudo conduzido por mais de 12 anos, Drakeley FEMINA | Julho 2008 | vol 36 | nº 7 Femina_Julho.indb 426 17.09.08 09:41:18 Aspectos obstétricos e perinatais da gestante com insuficiência renal 6 et al. relataram que 50% das pacientes com pré-eclâmpsia que evoluem para IRA foram submetidas à diálise. Entretanto, quando foram consideradas todas as pacientes que desenvolveram IRA, a necessidade de diálise foi baixa, 1:35.000 pacientes. A diálise é indicada na gestação quando a creatinina encontrase superior a 3 mg/dL. Por isso, na presença de IRA associada à 2 gravidez, a realização do parto é o melhor tratamento . Estudos mostram que a maior parte das pacientes recupera a função renal sem necessidade de permanecer em diálise.6,8 O tratamento dialítico será suspenso quando a creatinina plasmática estabilizar-se em 2 níveis inferiores a 3 mg%. Insuficiência renal crônica A gravidez em pacientes com IRC é evento raro13, uma vez que a maioria dessas mulheres tem anormalidades no eixo hipotálamohipofisário-gonadal que resultam em anovulação, ciclos irregulares e infertilidade.7,13-16 Além disso, grande parte dessas pacientes já passou da idade fértil, além de apresentar redução da libido e da 13 freqüência de relações sexuais. Estima-se que 2,5 a 3 milhões de mulheres em idade reprodutiva sejam portadoras de IRC nos Estados Unidos.1 Atualmente, no Brasil, existem cerca de 35.000 mulheres com diagnóstico de IRC mantidas em programa de diálise, grande parte das quais ainda em idade fértil.17 Em estudo realizado no Hospital das Clínicas de Porto Alegre, a prevalência de IRC entre as gestantes foi de 7 6:10.000 gravidezes. De acordo com estudos retrospectivos, a taxa de fertilidade 13 das pacientes em diálise varia de 2,2 a 3,4% e a freqüência de 15 concepção encontra-se entre 0,3 e 1,4%. Etiologia A IRC pode ser decorrente de doenças congênitas ou hereditárias, glomerulopatias, nefropatias intersticiais crônicas, uropatias obstrutivas, distúrbios metabólicos e doenças vasculares. As etiologias mais citadas nos estudos sobre IRC em 3,7 gestantes são hipertensão arterial sistêmica (HAS) diabetes 3,7,18 3,7,15 mellitus (DM) , e nefropatia lúpica. Deve-se salientar que a nefropatia diabética é a causa mais 18 freqüente de doença renal em estágio final. A interferência da gestação no progresso da nefropatia diabética tem sido estudada, observando-se que a gravidez não tem qualquer impacto na função renal, tampouco na sobrevivência materna em gestantes diabéticas, desde que a creatinina sérica 7,18 esteja normal. Diagnóstico O diagnóstico de IRC está relacionado à sua causa básica. Podem ser classificadas como portadoras de IRC leve aquelas pacientes com nível de creatinina sérica menor que 1,2 mg/dL. Valores entre 1,2 e 2,4 mg/dL classificam a IRC como moderada e acima de 2,4 mg/dL como diminuição grave da função renal. Importante relatar que aumento de 20% do nível basal de creatinina durante a gravidez é considerado deterioração significante da função renal.16,19 Manejo A IRC em gestantes pode ser de difícil manejo. O tratamento depende do tipo de lesão existente, levando-se em consideração a doença de base. Avanços no tratamento da IRC como a hemodiálise, diálise peritoneal, eritropoetina recombinante e transplante renal têm proporcionado melhora do prognóstico das pacientes 1,17 com IRC que engravidam. As avaliações pré-natais devem ser freqüentes: quinzenais até 32 semanas de gestação e, posteriormente, semanais. Devem ser realizadas aferições da pressão arterial, medida da altura do fundo uterino e avaliação bioquímica sanguínea. A coleta de urocultura para detecção precoce de bacteriúria assintomática é mandatória. A monitorização da função renal deve incluir volume urinário de 1 24 horas, clearence de creatinina e proteinúria. 16 A HAS deve ser tratada agressivamente , tentando-se manter a pressão sistólica com níveis inferiores a 140 mmHg e diastólica abaixo de 90 mmHg.18 Alfa-metildopa e hidralazina permanecem como os agentes anti-hipertensivos mais utilizados, uma vez 13,20 que apresentam segurança comprovada. Beta-bloqueadores e antagonistas dos canais de cálcio também são seguros. Inibidores da enzima conversora de angiotensina e antagonistas dos receptores da angiotensina 2 são contra-indicados durante a gravidez.13 Geralmente é necessária a associação de drogas para obter controle-se da pressão arterial. Nesse contexto, Rossing et al.18 relataram que 57% das pacientes que necessitavam de medicação anti-hipertensiva não tiveram a pressão controlada com monoterapia. A anemia requer atenção especial em gestantes com IRC, necessitando de tratamento intensivo.20 Trata-se de alteração co17 mum que tende a se agravar com a gravidez , atingindo 48% das 7 gestantes com IRC, sendo a complicação mais freqüente. Bagon 21 et al. indicam elevações crescentes na dose de eritropoetina a fim de manter os valores de hemoglobina em 11g/dL. O parto é aconselhado com 38 semanas, entretanto, pode ser antecipado diante de hipertensão arterial mal-controlada, deterioração importante da função renal ou sofrimento fetal.1 FEMINA | Julho 2008 | vol 36 | nº 7 Femina_Julho.indb 427 427 17.09.08 09:41:18 Aspectos obstétricos e perinatais da gestante com insuficiência renal Restrição de crescimento intra-uterino, prematuridade e complicações maternas são os principais fatores responsáveis pela indi19 cação de cesárea em unidades de cuidados intensivos neonatais. 7 Trevisan et al. demonstraram que a resolução da gestação se deu por via alta em 56% das pacientes com IRC, enquanto o grupo controle apresentou taxa de cesarianas equivalente a 38,4%. Diálise Quando existe perda total da função renal, é necessária sua 7 substituição pela diálise. O objetivo dessa medida é manter os níveis de uréia abaixo de 70mg/dL, evitando-se o mau prognóstico 13 na gestação. Evidências sugerem que diálise de início precoce eleva as 13,14,17 chances de gravidez com sucesso. Há melhor prognóstico na gestação quando mulheres com IRC engravidam antes de iniciar a diálise, comparadas àquelas que já estavam em programa dialítico ao engravidar.15,17,22 O tempo do regime dialítico em gestantes é de mais de 20 horas por semana, o dobro do comumente recomendado fora 14 da gravidez. Resultados perinatais As conseqüências materno-fetais em mulheres com disfunção 16 renal moderada e grave são incertas. No entanto, sabe-se que as taxas de complicações e de mau prognóstico obstétrico são 16,19,23 elevadas. A HAS freqüentemente associa-se à doença renal crônica. O grau de diminuição da função renal e hipertensão são geralmente aceitos como 16,23 os dois maiores determinantes para o desfecho da gravidez. A pressão diastólica (PD) maior que 90 mmHg mostrou-se o principal fator preditor independente de prematuridade no 16 nascimento. Nesse contexto, Misra et al. observaram que nenhuma paciente chegou a termo quando a PD encontrava-se 7 acima de 100 mmHg. O diagnóstico diferencial da pré-eclâmpsia e exacerbação da hipertensão na gravidez é extremamente difícil na presença de falência renal.14,15,17 Em estudo realizado com mulheres indianas, a elevação da hipertensão durante a gravidez foi de 35,5%, o que não teve significativa correlação com o grau de disfunção renal encontrada.16 Estudo brasileiro relata exacerbação da hipertensão 17 em 47% das gestantes com IRC. É relevante o fato de que 64% das mulheres migraram para 7 terapia renal substitutiva após o parto , levando à conclusão de 7,19 que a doença renal torna-se mais grave durante a gravidez. As complicações associadas à gestação em pacientes submetidas à diálise estão bem estabelecidas e incluem aborto espontâneo, prematuridade, oligodrâmnio, polidrâmnio e óbito fetal.15,22 Misra et al.16 observaram 56% de prematuridade e 30,6% de restrição do crescimento intra-uterino em recém-nascidos de mães com IRC. No entanto, a taxa de sobrevivência fetal em 7,15,16,17,19 geral é alta. Além disso, a mortalidade materna é baixa e 6,17,20 raramente relatada. Considerações finais Os recentes avanços dos métodos diagnósticos e terapêuticos na IR otimizaram o prognóstico gestacional. Entretanto, a IR permanece como grave complicação durante a gravidez, gerando alto risco gestacional. Mulheres com IRC devem ser informadas sobre as possíveis complicações perinatais e orientadas sobre a importância de uma gravidez bem planejada e monitorada. Leituras suplementares 1. Nelson DB. Minimal change glomerulopathy in pregnancy. Nephrol Nurs J. 2003; 30(1):45-50, 55-6, 122. 4. Sanders CL, Lucas MJ. Renal disease in pregnancy. Obstet Gynecol 2. Atallah AN, Taborda WC, Bertini AM. Insuficiência Renal Aguda 5. Hou S. Pregnancy in chronic renal insufficiency and end-stage renal na Gravidez. In: Morais EM, Mauad-Filho F, editores. Medicina Materna e Perinatal. Rio de Janeiro: Revinter; 2000. p.68-71. 3. Holley JL, Bernardini J, Quadri KH, Greenberg A, Laifer SA. Pregnancy outcomes in a prospective matched control study of pregnancy and renal disease. Obstet Gynecol Surv. 1996; 51(2):581-3. 428 Clin North Am. 2001; 28(3):593-600. disease. Am J Kidney Dis. 1999; 33(2):235-52. 6. Drakeley AJ, Le Roux PA, Anthony J, Penny J. Acute renal failure complicating severe preeclampsia requiring admission to an obstetric intensive care unit. Am J Obstet Gynecol. 2002; 186(2):253-6. FEMINA | Julho 2008 | vol 36 | nº 7 Femina_Julho.indb 428 17.09.08 09:41:19 Aspectos obstétricos e perinatais da gestante com insuficiência renal 7. Trevisan G, Ramos JG, Martins-Costa S, Barros EJ. Pregnancy in patients with chronic renal insufficiency at Hospital de Clinicas of Porto Alegre, Brazil. Ren Fail. 2004; 26(1):29-34. 16. Misra R, Bhowmik D, Mittal S, Kriplani A, Kumar S, Bhatla N. 8. Abraham KA, Kennelly M, Dorman AM, Walshe JJ. Pathogenesis 17. Romão Júnior JE. Atualização em diálise: tratamento dialítico de 9. Pregnancy with chronic kidney disease: outcome in Indian women. J Womens Health. 2003;12(10):1019-25. of acute renal failure associated with the HELLP syndrome: a case report and review of the literature. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2003; 108(1):99-102. 18. Rossing K, Jacobsen P, Hommel E, Svenningsen A, Rossing P, Parving Nayak SG, Satish R, Kedley P, Deshpande R, Gokulnath, Garg I. Acute renal failure during pregnancy - an unusual cause. Nephrol Dial Transplant. 2007; 22(1):264-5. 19. Jones DC, Hayslett JP. Outcome of pregnancy in women with 10. Sanchez de la Nieta MD, Rivera F, De la Torre M, Alcázar R, Caparrós mulheres grávidas. J Bras Nefrol. 2001; 23(1):49-54. HH et al. Pregnancy and progression of diabetic nephropathy. Diabetologia. 2002; 45(1):36-41. moderate or severe renal insufficiency. N Engl J Med. 1996; 335(4):226-32. G, Paz Alcaide M et al. Acute renal failure and oligohydramnios induced by magnesium dypirone (metamizol) in a pregnant woman. Nephrol Dial Transplant. 2003; 18(8):1679-80. 20. Holley JL, Reddy SS. Pregnancy in dialysis patients: a review of 11. Matsumoto S, Hatanaka Y, Hanai T, Kenya E, Nishioka T, Akiyama 21. Bagon JA, Vernaevve H, De Muylder X, Lanfontaine JJ, Martens T. Postrenal acute renal failure during pregnancy 20 years after antireflux surgery. Int Urol Nephrol. 2003; 35(4):449-50. 12. Eckardt KU, Bittner R, Dudenhausen JW, Frei U. Post-partum ‘acute renal failure’. Nephrol Dial Transplant. 2002; 17(9):1703-5. 13. Shemin D. Dialysis in pregnant women with chronic kidney disease. Semin Dial. 2003; 16(5):379-83. in women who undergo long-term hemodialysis. Am J Obstet Gynecol. 2002; 187(1):152-6. 15. Malik GH, Al-Harbi A, Al-Mohaya S, Dohaimi H, Kechrid M, Shetaia MS et al. Pregnancy in patients on dialysis - experience at a referral center. J Assoc Phys India. 2005; 53:937-41. 27 a 31 de outubro de 2008 J, Van Roost G. Pregnancy and dialysis. Am J Kidney Dis. 1998; 31(5):756-65. 22. Prasad S, Parkhurst D, Morton MR, Henning P, Lawton J, Bannister K. Increased delivery of haemodialysis assists successful pregnancy outcome in end-stage renal failure. Nephrology. 2003; 8(6):311-4. 23. Bar J, Orvieto R, Shalev Y, Peled Y, Pardo Y, Gafter U et al. Pregnancy 14. Chao AS, Huang JY, Lien R, Kung FT, Chen PJ, Hsieh PC. Pregnancy Mendoza - Argentina outcomes, complications, and management. Semin Dial. 2003; 16(5):384-8. outcome in women with primary renal disease. Isr Med Assoc J. 2000; 2(2):178-81. 24. Peces R, Pedrajas A. Non-oliguric acute renal failure and abortion induced by metamizol overdose. Nephrol Dial Transplant. 2004; 19(10):2683-5. XIX Congreso Latino-americano de Obstetricia y Ginecología - FLASOG 2008 Local: Mendoza - Argentina Realização: FLASOG Site: www.flasog.org FEMINA | Julho 2008 | vol 36 | nº 7 Femina_Julho.indb 429 429 17.09.08 09:41:19 A Natureza no Alívio da TPM Reduz os sintomas físicos e psíquicos da TPM 4,5,6 SERM Modulador Seletivo de Receptores Estrogênicos8,10 Promove equilíbrio estrogênio-progesterona Modula os níveis de prolactina 1,2,3,9 2,3 4.500 mulheres com TPM e Irregularidades Menstruais, tratadas com Vitex por 3 ciclos: 1 Fonte: Adaptado da Referência 1 90 % relataram melhora ou alívio completo dos sintomas físicos e psíquicos 1 Melhora Alívio completo Melhora + Alívio Completo : nal ,10 rmo são1 o h e oNã a a ad t i l i fac Apresentação: 30 cápsulas Posologia: 1 cápsula ao dia Trata os sintomas físicos e psíquicos da TPM, com alta aceitabilidade 1,10 NALLE® - Referências Bibliográficas: 1 - Hardy M. L. – Women’s health series: Herbs of Special Interest to Women. J Am Pharm Assoc. 40: 234-242, 2000. 2 - Christie S., Walker A. F. – Vitex agnus-castus L.: (1) A Review of its Traditional and Modern Therapeutic use: (2) Current Use from a Survey of Practitioners. The European Journal of Herbal Medicine. 29-45, [1997]. 3 - Brown D. J. – Vitex agnus castus (chaste tree). Textbook of Natural Medicines, 1: 1019-1024, 1999. 4 - Schellenberg R. – Treatment for the premenstrual syndrome with agnus castus fruit extract: prospective, randomised, placebo controlled study. BMJ 322: 134-137, 2001. 5 - Wuttke W. Et al. – Chaste tree (Vitex agnus-castus) – Pharmacology and clinical indications. Phitomedicine 10: 348-367, 2003. 6 - Loch G. E. et al. – Treatment of Premenstrual Syndrome with a Phytopharmaceutical Formulation Containing Vitex agnus castus. Journal of Women’s Health & Gender-Based Medicine. 9 (3): 315-320, 2000. 7 - Silva C. M. L. et al. – Estudo populacional de síndrome pré-menstrual. Rev. Saúde Pública; 40(1): 2006. 8 Alves D. L. e Silva C. R. – Fitohormônios. Femina, 29(4):191-193, 2001. 9 - Carmichael A. R. – Can Vitex agnus castus be used for the treatment of mastalgia? What is the current evidence? e CAM:1-4, doi: 10.1093?ecam/ nem074, 2007. 10 - Informações internas e extraídas da bula do produto Nalle®. NALLE® (Extrato seco de Vitex agnus castus L.). APRESENTAÇÃO: Cápsulas gelatinosas duras de 40 mg - caixa com 30 cápsulas. USO ADULTO. COMPOSIÇÃO: cada cápsula contém 40 mg de extrato seco de Vitex agnus castus L. a 0,5% de agnosídeos (equivalente a 0,2 mg de agnosídeos). INDICAÇÕES: NALLE® ( Extrato seco de Vitex agnus castus L.) está indicado em casos de distúrbios do ciclo menstrual. CONTRA-INDICAÇÕES: NALLE® (Extrato seco de Vitex agnus castus L.) é contra-indicado para pacientes com hipersensibilidade a qualquer constituinte da formulação. PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS: Este medicamento é contra indicado para lactante. REAÇÕES ADVERSAS: NALLE® (Extrato seco de Vitex agnus castus L.) é bem tolerado. Pode-se observar aumento do fluxo menstrual, reções urticariformes que, eventualmente, podem ocorrer em pacientes alérgicos à planta. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Devido à sua ação nas glândulas pitiutária e no hipotálamo, pessoas em tratamento de terapias de reposição hormonal, assim como em tratamento hormonal, devem ser acompanhadas por um médico, devido às alterações de sensibilidade destes hormônios. POSOLOGIA: 1 cápsula ao dia ou à critério médico. M.S. nº 1.1861.0119.002-5. VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA. Fabricado e Embalado por: Ativus Farmacêutica Ltda. Rua Fonte Mécia, 2050 - Valinhos - SP - Cep.: 13270- 000. SAC: 0800 55 1767. Indústria Brasileira. Para maiores informações, vide bula do produto. CLASSIFICAÇÃO: MEDICAMENTO. A PERSISTIREM OS SINTOMAS, O MÉDICO DEVERÁ SER CONSULTADO anúncio nalle 21 21,0 0 x 27 27,5.indd 5 indd 1 Femina_Julho.indb 430 17/4/2008 16:35:40 17.09.08 09:41:19