Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro – UNIRIO
Escola de Medicina e Cirurgia – EMC
Disciplina de Genética II
Doença Policística
Renal
Filipe Teixeira Duarte (20071130122)
Introdução
• A doença policística renal está entre os distúrbios
hereditários potencialmente fatais mais comuns do
mundo
• A doença renal policística autossômica dominante
(DRPAD) é normalmente identificada em adultos –
mais comum
• A doença renal policística autossômica recessiva
(DRPAR) surge já na infância
Doença Autossômica Dominante
Epidemiologia
• Dentre as doenças policísticas, é a mais comum
• Prevalência
• 1:400 – 1:1000
• 600.000 pessoas nos Estados Unidos
• Taxas de prevalência proporcionais em todos os
grupos étnicos
• 4% dos casos de doença renal terminal (DRT)
nos EUA
Etiologia
• Dois genes são conhecidos
• PKD-1
• Braço curto do cromossomo 16
• Codifica policistina-1: possui região extracelular longa e
cauda intracelular curta; parece funcionar como receptor,
apesar do ligante não ter sido identificado
• PKD-2
• Braço longo do cromossomo 4
• Codifica policistina-2: possui um porção extracelular,
um fração transmembrana e uma subunidade que
funciona como um canal ao Ca+2, participando da
regulação de sua concentração intracelular
Etiologia
• Policistina 1 e 2 estão localizadas ao longo dos segmentos
do néfron - na superfície luminar das células tubulares dos
cílios primários, na superfície basal dos complexos de
aderência e superfície lateral das junções aderentes
• Também expressas no epitélio de outros órgãos, tecido
conjuntivo, músculo liso, esquelético e cardíaco - miócitos
e miofibroblastos valvulares
• As duas proteínas formam um complexo que pode
desempenhar um papel na detecção de fluxo do fluido no
túbulo renal - flexão dos cílios e ativação do ‘sensor de
fluxo policistina’ - influxo de Ca+2 na célula
• Além disso regulam a transcrição genética, apoptose,
diferenciação e as interações entre as células adultas e a
matriz extracelular
Patogenia
• Mutações em PKD-1 e 2  inativação dos alelos e
perda da produção de policistina; por um mecanismo
conforme a ‘lei dos dois eventos’
• Alteração da homeostase de Ca+2 que pode ser
associada com várias alterações celulares –
proliferação e apoptose desreguladas, alteração de
polaridade e exacerbação das propriedades secretoras
• Foram identificadas inúmeras mutações do tipo
missense nos alelos
• Estudos evidenciam que a proteína é fragmentada em
várias partes associação do fenótipo com a região
do gene que sofreu mutação, com perda específica de
um produto da clivagem da policistina
Clínica
• Penetrância – praticamente todos os afetados desenvolvem múltiplos
cistos renais bilaterais
• Variabilidade na severidade das manifestações renais e extra-renais
1) Manifestações renais
• Desenvolvimentos dos cistos e aumento dos rins
*contribuição da vasopressina
anormalidades funcionais no órgão
• Distorção da arquitetura, interferência no processo de
contracorrente, depleção dos níveis de amônia na medula
Clínica
• Hipertensão – ↓ fluxo sanguíneo e ↑ resistência vascular renal
– Aumenta risco de proteinúria, hematúria, declínio na função
renal, doenças cardiovasculares (já presentes na doença) e
complicações na gestação
• Dor renal
• Desconforto pelo aumento e distorção renal pelo cisto;
também por hemorragia do cisto, litíase, infecção dos cistos
e, raramente, tumor
• Nefrolitíase (20%)
• Maioria por ác. úrico e oxalato de cálcio
• Devido à ↓ da secreção de amônia, baixo pH urinário e
baixa concentração de citrato
Clínica
• Infecção urinária e infecção do cisto
• Principalmente por E. coli
• Aparecimento de febre e dor é sugestivo
• Carcinoma de células renais
• Não é mais frequente na doença do que no resto da população
• Porém quando presente aparece mais cedo, com sintomas
constitucionais mais evidentes e maior proporção de câncer
sarcomatóide, bilateralidade e metástase
• Suspeita – massa sólida na US, calcificações espiculadas na TC
• Falência renal
• Em 50% ocorre por volta de 60 anos
• Por compressão do parênquima, esclerose vascular, inflamação
intersticial e fibrose, além de apoptose tubular
• Preditores: tamanho do rim, volume dos cistos, fluxo sanguíneo
renal
Clínica
2) Manifestações extra-renais
• Doença hepática policística
• Raro nas crianças, mais comum em mulheres do que homens
(possível papel do estrogênio) – 58% a 96%, de acordo com idade
• Usualmente assintomáticos sem causar falência hepática
• Efeito de massa – compressão da v. cava, vv. Hepáticas e trato biliar
• Complicações – hemorragia, infecção e ruptura do cisto
• TC é útil no diagnóstico
• Pâncreas – cistos (8%), com possível pancreatite, tumor
intraductal papilar mucinoso
• Cistos na vesícula seminal (40%), membrana aracnóide
Clínica
• Manifestações cardiovasculares
• Alterações do tecido conjuntivo, perda da organização
mioelástica da parede do vasos e da constituição normal das
válvulas
• Aneurismas intracranianos e de outras artérias, dilatação da
raiz da aorta, dissecção da aorta torácica e vasos cervicais e
cefálicos, aumento da espessura das carótidas
• Prolapso de válvula mitral, insuficiência aórtica
• Hipertrofia do ventrículo esquerdo com disfunção diastólica
• Efusão pericárdica
• Hérnia de parede abdominal
Clínica
• Rim policístico
Clínica
• Cálculo Renal
Clínica
• Aneurismas
Correlação genótipo-fenótipo
• Mutações em PKD-1 estão associadas a doença mais precoce, e
doença renal terminal de surgimento 20 anos mais cedo do que
em PKD-2
• Mutações em PKD-2 – progressão é mais rápida nas mulheres
do que nos homens
• Outros fatores envolvidos na progressão da doença –
dislipidemia, dieta rica em proteínas, traço falciforme, controle
da hipertensão
• Manifestações extra-renais presentes na mutação em ambos os
genes
• A posição da mutação no gene parece estar envolvida na
gravidade da doença
• Homozigose no feto – incompatível com a vida
Diagnóstico Diferencial
• Doença policística renal autossômica recessiva
• Esclerose tuberosa
• S. Von Hippel-Lindau
• S. oral-facial-digital tipo 1
• Diabetes mellitus tipo 5
• Doença renal glomeruloesclrerótica
• Doença hepática policística autossômica dominante
Diagnóstico
• Basicamente clínico
• Critérios clínicos baseados na ultra-sonografia – para
indivíduos com 50% de risco para DRPAD:
• Ao menos 2 cistos uni ou bilaterais em menores de 30 anos;
• 2 cistos em cada rim – 30 aos 59 anos
• 4 cistos em cada rim – maiores de 60 anos
*Sensibilidade próxima de 100% nos indivíduos com 30 anos ou
mais, ou mais jovens com mutação em PKD-1
Ou
• Rins ecogênicos aumentados sem cisto macroscopicamente
evidente na criança com 50% de risco pra DRPAD
• Testes genéticos
- Solicitados quando exames de imagem são inconclusivos ou
quando há necessidade de diagnóstico definitivo em adulto jovem
Diagnóstico
• Estratégia de diagnóstico
• Métodos de imagem como ultra-sonografia, TC e RM devem ser
considerados primeiro
• Teste genético para análise das seqüências são úteis quando o
diagnóstico clínico é inconclusivo ou quando diagnóstico definitivo
é necessário no adulto jovem
• Quando a mutação PKD-1 e 2 são negativas, pode-se investigar
deleção ou duplicação no gene PKD-2
• O diagnóstico pré-sintomático pode ser feito quando se conhece a
mutação específica em determinada família
Manejo
• Estabelecer quadro do paciente diagnosticado
• Ultra-sonografia renal, ou TC para menores de 30 anos com
mutação em PKD-2
• TC de abdome com e sem contraste – extensão da doença renal e
hepática
• Monitoramente da pressão arterial em 24 horas
• Verificar lipidograma
• Análise de urina – proteinúria, hematúria, etc
• Ecocardiograma
• AngioTC – investigação de aneurismas
Manejo
• Tratamento da hipertensão – inibidores de ECA e antagonistas
dos receptores de angiotensina II
• Dor renal
- Não-opióides > antidepressivos tricíclicos > bloqueio do
nervo com anestésico
- Se não for suficiente – aspiração dos cistos guiada por US
ou uso de agentes esclerosantes, ou manuseio cirúrgico
• Se houver hemorragia do cisto e hematúria maciça – descanso,
analgésicos e hidratação adequada
• Nefrolitíase
- Diagnóstico - US
- Ingesta de líquido, citrato de potássio; alcalinização da
urina e alopurinol se o cálculo for de ác. úrico
- Litotripsia, nefrolitotomia percutânea
Manejo
• Infecção do cisto
- Antibioticoterapia (SMT-TMP e fluoroquinolonas)
- Se ineficaz, drenagem cirúrgica do cisto
• Monitoramento de carcinoma de células renais – se alto grau de
suspeição
• Doença renal terminal
- Prevenção por controle de hipertensão, hiperlipidemia, dieta pobre
em proteínas, controle da acidose e hiperpotassemia
- Diálise peritoneal ou hemodiálise
- Transplante de rim
• Doença hepática – maioria assintomáticos
Manejo
• Aneurismas
• Ruptura – intervenção cirúrgica
• Assintomáticos
• < 5.0mm – seguidos anualmente
• 6.0 – 9.0mm – controverso
• > 10.0mm – Intervenção cirúrgica
• Dissecção da aorta – intervenção cirúrgica
• Administração de agentes nefrotóxicos por longa data
• Evitar
• Cafeína – aumento do cistos
• Uso de estrogênio – fígado policístico
• Fumo
Aconselhamento genético
- Doença é de herança autossômica dominante
• Pais do indivíduo afetado
- A maioria tem um dos pais com DRPAD
- A incidência de mutações de novo está em torno de 10%
• Irmãos do indivíduo
- Se um dos pais do indivíduo estão afetados, os irmãos tem risco de
50% de herdar um alelo mutado
- Quando os testes de imagem e/ou genéticos não identificam a
doença nos pais, a mutação do indivíduo é considerada de novo, e
o risco para os irmãos é muito baixo
• Prole do indivíduo
- Os filhos do indivíduo com a doença tem 50% de chance de herdar a
mutação
- Lembrar: fenômeno dos dois ventos – necessitam de mutação somática
para desenvolver as alterações
Aconselhamento genético
• Teste pré-natal
- Teste genético: para grávidas com gestação de alto risco, a análise
do DNA pode ser feita por células obtidas na amniocentese ou do vilo
coriônico
• Em geral, o teste não é feito antes do paciente atingir os 18
anos, uma vez que a doença não afeta drasticamente o
desenvolvimento do indivíduo e possui tratamento disponível
Doença autossômica recessiva
Genética
• Mutações no gene PKHD1 – doença hepática e renal policística tipo 1
• Localizado no braço curto do cromossomo 6
• Codifica a fibrocistina
• Encontrada nos ductos coletores corticais e medulares e no
segmento ascendente da alça de Henle, epitélio dos ductos biliares
e hepáticos
• Parece funcionar como receptor - envolvida nas interações
intercelulares e com a matriz
• Várias mutações identificadas, particulares em cada família
• RN que sobrevivem geralmente tem no mínimo uma mutação do tipo
missense
• Mutações encontradas em 30% das crianças com fiborse hepática
congênita (S. de Caroli) sem comprometimento renal evidente
Clínica
• Apresentação muito variável
• Até 50% dos RN morrem por hipoplasia pulmonar em virtude de
oligoidrâmnio secundário à doença renal intra-uterina grave
• 80% dos bebês que sobrevivem ao período neonatal conseguem viver
por mais de dez anos; contudo 33% desenvolvem doença renal
terminal
• Os rins aumentados podem ser palpados logo após o nascimento
como massas abdominais bilaterais
• Deterioração da função tubular – acidose metabólica e redução da
concentração urinária
• Hipertensão nos primeiros anos de vida
• Deterioração da função renal entre infância e primeiros anos de vida
adulta
• Sobreviventes a longo prazo – hipertensão portal, varizes esofágicas e
hiperesplenismo secundário à fibrose periportal
Diagnóstico
• US – rins ecogênicos e volumosos
• Casos graves – diagnóstico in utero depois da 24ª semana de
gestação
• Se os pais não tem cistos – indício de doença recessiva
• Grande número de mutações diferentes e as grandes dimensões
desse gene complicam o diagnóstico molecular
• Diagnóstico pré-natal – análise das ligações gênicas em famílias
que tem um filho com doença renal policística autossômica
recessiva
Manejo
• Não há tratamento específico
• Avanços na ventilação mecânica, suporte neonatal, controle de
pressão arterial, diálise e transplante – sobrevivência em
condições satisfatórias
• Fibrose hepática – pode necessitar transplante de fígado
Aconselhamento genético
• Pais do indivíduo com DRPAR
• São obrigatoriamente heterozigotos, e são assintomáticos
• Importante ultra-sonografia nos pais para confirmar
• Irmãos do indivíduo
• 25% de chance de herdar dois alelos mutados – DRPAR
• 50% de herdar apenas um alelo – sem doença
• 25% de chance de não herdar nenhum alelo
• Os irmãos não afetados tem 2/3 de chances de serem portadores do gene
• Prole do indivíduo
• Os filhos do indivíduo com DRPAR são necessariamente portadores do
alelo
• O risco para os filhos depende do parceiro (se é heterozigoto ou não
possui nenhum alelo mutado)
Referências Bibliográficas
• http://www.lume.ufrgs.br/bitstream/handle/10183/4933/000462008.pd
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• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bookshelf/br.fcgi?book=gene&part=pkdad
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• http://www.pro-renal.org.br/renal_035.php
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• http://www.clinicacocuzza.com.br/Ultrassom/ultrassom_rins_policistico
s_02_g.jpg
• http://www.clinicacocuzza.com.br/Ultrassom/ultrassom_calculo_renal_
04_g.jpg
• I. Fauci, Anthony S. et al. Harrison Medicina Interna. McGraw-Hill
Interamericana do Brasil, 2008