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PROTEINAS DE FASE AGUDA
Esse artigo objetiva realizar uma síntese sobre a cascata da resposta inflamatória aguda realizando
também uma clara abordagem sobre as principais proteinas plasmáticas envolvidas nesse processo.
A reação de fase aguda é constituida por uma uma
cascata complexa de alterações fisiológicas e metabólicas (resposta inflamatória) que se inicia imediatamente
após uma injúria tecidual, decorrente de uma infecção,
reação alérgica ou imunológica, trauma mecânico ou
térmico, neoplasia, isquemia ou procedimento cirúrgico.
A resposta inflamatória (inflamação) ocorre com o
intuito de promover proteção aos tecidos, restringindo os
danos no local da infecção/injúria ou podendo ter efeitos
deletérios quando ocorrer de forma exacerbada. O dano
tecidual ou endotelial promove uma resposta local,
desencadeando vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular, com extravasamento de leucócitos para
os sitios inflamados (inicialmente neutrófilos e em fases
mais tardias monócitos e linfócitos). Vários mediadores
participam ativamente da resposta inflamatória:
Citocinas: são proteínas de baixo peso molecular
produzidas por diferentes tipos celulares do sistema
imune, cuja produção é desencadeada quando as
células são ativadas por diferentes estímulos como agentes infecciosos, tumores ou estresse. Elas atuam na
comunicação entre as células, promovendo a indução ou
regulação da resposta imune. As Citocinas romovem
efeitos locais, tais como indução da expressão de moléculas de adesão e de quimiocinas, facilitando a migração
de leucócitos e de efeitos sistêmicos como a indução de
proteínas de fase aguda, levando a presença de febre,
uma resposta para promover um meio ótimo de funcionamento de enzimas e a estabilização de membranas
celulares. Há indisposição e sonolência – processos que
reduzem o consumo energético do organismo.
Quimiocinas: realizam quimiotaxia de leucócitos. As
quimiocinas são pequenos polipeptídeos que fazem
parte de um subgrupo de citocinas. Elas controlam a
adesão, quimiotaxia e ativação de vários tipos de leucócitos e desempenham papel fundamental na resposta
inflamatória, recrutando células inflamatórias para o local
da lesão. Também controlam e atuam em diversos
processos biológicos como hematopoiese, angiogênese
e metástase de tumores.
Enzimas plasmáticas: como bradicinina e fibrinopeptídeos, aumentam a permeabilidade vascular.
Plasminina: degrada coágulos em produtos quimiotáticos e ativa proteínas do sistema complemento e seus
derivados, como anafilotoxinas, que induzem a degranu-
lação de mastócitos e conseqüente liberação de histamina, e opsoninas que induzem a opsonização de microrganismos, facilitando a fagocitose.
Mediadores lipídicos: como tromboxanos, prostaglandinas e leucotrienos que participam do processo de
vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular.
Em alguns casos, o processo inflamatório agudo não
é completamente resolvido, levando à inflamação crônica, como é o caso de doenças auto-imunes ou infecções
causadas por microrganismos que conseguem evadir da
resposta imune. Esse tipo de inflamação acontece
quando macrófagos e células T são constantemente
ativados, levando ao seu acúmulo nos sítios da lesão e
significativo dano tecidual. As citocinas liberadas pelos
macrófagos cronicamente ativados, estimulam a proliferação de fibroblastos, levando ao aumento da produção
de colágeno que culmina na fibrose, característica das
inflamações crônicas.
Entre as inúmeras manifestações sistêmicas da
reação de fase aguda está a alteração nas concentrações de várias proteínas plasmáticas, que são denominadas de "proteínas de fase aguda". Elas são definidas
como proteínas de produção hepática que aumentam ou
diminuem a sua concentração em pelo menos ��% nos
primeiros � dias após o dano tecidual. As proteínas que
apresentam elevação de seus valores séricos, como a
proteína C reativa, substância amilóide A, haptoglobina e
o fibrinogênio, são denominadas de proteínas de fase
aguda positivas, enquanto as que apresentam redução
destes valores, como a albumina, transferrina e a TTR
(pré-albumina), são denominadas de proteínas de fase
aguda negativas. A produção destas proteínas está sob
a regulação de um grande número de citocinas : Interleu-
cinas (IL-6, IL-1, IL-11), TNFα, TGFβ, γ-interferon, Fator de
Crescimento Epidermal e Fator Inibidor de Leucemia (LIF).
A ocorrência de diferentes condições fisiopatológicas
pode implicar em diferentes perfis de liberação de citocinas, com conseqüente diferentes padrões de elevação
de proteínas de fase aguda. O reconhecimento destes
diferentes padrões pode proporcionar aos clínicos uma
importante ferramenta para auxiliar o diagnóstico e o
acompanhamento das enfermidades inflamatórias.
As dosagens séricas das proteínas de fase aguda,
denominadas também de "provas de atividade inflamató-
*Este material tem caráter meramente informativo. Não deve ser utilizado para realizar autodiagnóstico ou automedicação.
Em caso de dúvidas, consulte seu médico.
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PROTEÍNAS DE FASE AGUDA
ria", têm sido empregadas amplamente para o diagnóstico e acompanhamento de condições clínicas inflamatórias, como infecções e doenças auto-imunes. Esta utilização foi incrementada nas últimas décadas com a evolução metodológica e hoje técnicas quantitativas, como a
nefelometria e a turbidimetria, apresentam um ganho
significativo na sensibilidade, substituíndo as técnicas de
aglutinação, que apresentavam resultados apenas de
forma qualitativa ou semi-quantitativa.
Classicamente as proteínas de fase aguda, têm sido
utilizadas com as seguintes finalidades:
Discriminar entre enfermidades inflamatórias e não
inflamatórias.
Discriminar condições clínicas de natureza inflamatória que costumam apresentar distintos perfis de
alterações de provas de fase aguda, e cuja distinção
clínica comumente não é fácil: infecção viral x infecção bacteriana; infecção x atividade de doença auto-imune; infecção x rejeição de transplante.
Avaliar a extensão e atividade da inflamação e monitorizar o curso da doença e a resposta a intervenções
terapêuticas.
Além destas finalidades clássicas, nas últimas décadas, com a disponibilidade de metodologias mais sensíveis e o reconhecimento do papel fisiopatogênico do
processo inflamatório em algumas outras condições,
estas proteínas de fase aguda tem sido utilizadas com
outras finalidades como na avaliação de risco cardiovascular e no diagnóstico precoce de disfunção renal. Em
seguida será realizada uma abordagem dos principais
biomarcadores de atividade inflamatória que apresentam
as maiores relevâncias na clínica médica.
PCR- PROTEINA C REATIVA
A PCR é uma proteina sintetizada pelo fígado, constituida por � cadeias polipeptidicas identicas e peso molecular de ��� KD sendo um dos marcadores de fase
aguda mais sensíveis e utilizados para a inflamação. Sua
função é ligar-se a patógenos e células lesadas e/ou
apoptóticas e iniciar sua eliminação por meio da ativação
do sistema complemento e de fagócitos (C 1q e Fcγ). Essas
ligações e atrações celulares permitem considerá-la
como uma opsonina. Também atua regulando a extensão
e a intensidade da reação inflamatória. A PCR é um constituinte normal do soro humano, onde em condições
normais, mantém concentrações inferiores a � mg/L.
Na vigência de um estímulo inflamatório apresenta
uma rápida elevação dos seus níveis, já observados a
partir de � horas, atingindo um pico após �� horas, que
pode chegar a ���� vezes os valores basais. A meia vida
é curta (� a � horas), o que a faz aproximar-se do conceito de uma prova de fase aguda "ideal", e a torna muito
atraente para o acompanhamento de processos inflamatórios agudos.
Pelo fato de apresentar elevações mais significativas
nas infecções bacterianas (atingindo comumente valores
superiores a ��� mg/L) do que nas infecções virais, este
teste tem sido amplamente utilizado na prática clínica
com a finalidade de decidir-se sobre o início de uma
antibioticoterapia em um quadro infeccioso (se bacteriana ou viral) ainda não totalmente esclarecida. A literatura
mostra inúmeros estudos da dosagem de PCR por métodos quantitativos na distinção de meningite bacteriana x
meningite viral, pneumonia bacteriana x pneumonia viral
e artrite séptica x artrite reativa, com resultados que
confirmam a sua eficácia. A PCR é considerada também
um bom indicador de infecção bacteriana em pacientes
de risco, nos quais a avaliação clínica de uma infecção é
difícil de ser feita, como em recém nascidos e pacientes
com LES (Lupus Eritematoso Sistêmico) em atividade,
entre outros.
Nos pós-operatórios a persistência de níveis elevados
de PCR ou a sua elevação secundária pode ser um
indicador de complicações. Na clínica obstétrica a
presença de níveis elevados de PCR em uma rotura de
membrana amniótica, sugere infecção incipiente e
constitui-se em indicação de antibióticoterapia.
Valores discretamente elevados de PCR são observados na obesidade, tabagismo, diabetes, uremia, hipertensão arterial, inatividade física, uso de anticoncepcionais orais, distúrbios do sono, álcool, fadiga crônica,
depressão, envelhecimento, doença periodontal, entre
outras situações.
A PCR possui papel importante na aterogênese por
ser um marcador de ativação endotelial e indutor de
lesão vascular relacionada à inflamação, em especial em
placas de ateroma. Pode ser utilizada como preditor de
coronariopatias (angina e infarto do miocárdio) e AVC –
Acidente Vascular Cerebral, por acelerar o processo de
aterosclerose. A denominação de PCR hipersensível, ou
ultrassensível, diz respeito a métodos que podem detectar valores mais baixos do que os limites dos métodos
usuais, ou seja, exames mais sensíveis, que já identifiquem alterações inflamatórias em pacientes aparentemente saudáveis ou com fatores de risco conhecidos,
permitindo estimar o risco cardiovascular.
*Este material tem caráter meramente informativo. Não deve ser utilizado para realizar autodiagnóstico ou automedicação.
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PROTEÍNAS DE FASE AGUDA
ALFA � GLICOPROTEINA ÁCIDA
A α� glicoproteina ácida (oromucóide) é a principal
constituinte do grupo das mucoproteínas, sendo
composta por uma cadeia polipeptídica contendo ���
aminoácidos, peso molecular de ��KD, possuindo alta
porcentagem de carboidratos e resíduos de ácido
siálico, com elevada carga negativa e solubilidade em
água. É sintetizada no fígado, porém granulócitos e
monócitos podem contribuir para sua elevação no
plasma em condições de sepsis.
Durante a fase aguda inflamatória, ela sofre mudança
do padrão de glicosilação, o que altera sua função biológica. Ela tem atividade tanto pró como anti-inflamatória.
Dentre suas funções estão a inibição da resposta quimiotática e da produção de superóxidos por neutrófilos, a
inibição da agregação plaquetária e a indução da liberação de citocinas de monócitos (IL-1β, IL-6, IL-12, TNF-α,
IL-1Ra e receptor de TNF-α solúvel).
A α� glicoproteina ácida possui um perfil cinético
intermediário entre o fibrinogênio e a PCR, elevando-se
�� horas após a injúria e permanecendo por � a � dias,
com um aumento de � a � vezes os seus níveis séricos na
vigência de um estímulo inflamatório. A dosagem da α�
glicoproteína é utilizada principalmente no diagnóstico e
acompanhamento clínico de doenças inflamatórias,
como febre reumática (onde para alguns autores seria o
melhor marcador para acompanhar a atividade de uma
endocardite), artrite reumatóide, espondiloartropatias,
LES, Polimiosite/Dermatomiosite. Níveis diminuidos
podem ocorrer na desnutrição, síndrome nefrótica,
terapia com estrógenos e na enteropatia perdedora de
proteinas.Atualmente é indicada a substituição da dosagem da mucoproteina pela α� glicoproteina ácida devido
à maior especificidade e reprodutilibildade.
VHS- VELOCIDADE DE HEMOSSEDIMENTAÇÃO
A VHS não representa a dosagem de uma substância
específica. Ela é o resultado das alterações nas concentrações de várias proteínas plasmáticas, que devido a
sua assimetria interferem na constante dielétrica do
plasma, dissipando as cargas das superfícies das hemácias, favorecendo a formação de "rouleaux" destas
células e aumentando a sua velocidade de sedimentação. A proteína mais importante neste processo é o
fibrinogênio, uma proteína de fase aguda, cuja concentração aumenta em até � a � vezes nos processos
inflamatórios agudos. As imunoglobulinas são outras
proteínas que interferem neste fenômeno, tendo importância nos processos inflamatórios crônicos.
Por ser uma medida indireta, a determinação da VHS
apresenta muitos interferentes: outras proteínas e substâncias não relacionadas à inflamação, o tamanho,
número e forma das hemácias e também nas características das próprias proteínas de fase aguda responsáveis
pelo fenômeno. O fato de terem uma meia vida relativamente longa, e que essas proteínas podem ser "consumidas" durante o processo patológico, afasta este método
do conceito de "prova de atividade inflamatória ideal" e o
torna pouco útil para o acompanhamento de enfermidades agudas, como sepsis, pneumonia ou meningite
bacteriana.
FIBRINOGÊNIO
O fibrinogênio é uma das proteínas predominantes no
plasma que desempenha papel fundamental na hemostasia sendo um dos componentes que mais afeta o VHS.
Nas reações inflamatórias, tem provável papel no reparo
tecidual e na cicatrização.Trata-se de uma glicoproteina
sintetizada no fígado, peso molecular ��� KD, meia vida
de � a � dias, precursora do coágulo de fibrina. Uma vez
formada a fibrina, estimula a adesão, a dispersão e a
proliferação de células endoteliais.
Valores aumentados ocorrem em processos inflamatórios agudos ou crônicos, síndrome nefrótica, traumas,
pós-operatórios, stress, neoplasias, gravidez, uso de
contraceptivos orais, terapia com estrógenos e
andrógenos.Cronicamente, o aumento do fibrinogênio
tem sido reconhecido como um fator de risco para o
desenvolvimento de tromboembolismo arterial.
Valores diminuidos ocorrem na afibrinogenemia/
hipofibrinogenemia hereditária, coagulação intravascular
e doenças hepáticas.
HAPTOGLOBINA
A haptoglobina é sintetizada nos hepatócitos e células
do sistema retículo endotelial e sua função é servir de
ligante para a hemoglobina livre- esse complexo é removido do plasma pelos macrófagos, sendo a hemoglobina
catabolisada pelo sistema monocítico fagocitário.
Quando a capacidade de ligação da hemoglobina à
haptoglobina exceder, ocorrerá a hemoglonúria, devido à
passagem da hemoglobina pelos glomérulos renais.É o
marcador mais sensível de hemólise cujos níveis estão
diminuidos nas hemoglobinopatias, anemia megaloblástica e anemia induzida por drogas.
Aumento da concentração de haptoglobina ocorre
como uma reação de fase aguda (como queimaduras e
síndrome nefrótica). Frequentemente, a haptoglobina
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PROTEÍNAS DE FASE AGUDA
está aumentada em processos inflamatórios e de destruição tissular e em neoplasias. Em tumores renais, também
pode atingir níveis muito elevados Uma resposta de fase
aguda pode ser confirmada e monitorizada através de
outros ensaios, como a proteína C-reativa.
SORO AMILÓIDE - A (SSA)
A SAA é também uma pentraxina como a PCR e
possui três isoformas, porém somente duas delas são
proteínas de fase aguda (SAA aguda) e a outra é constitutiva. O maior local de produção é o fígado possuindo
meia vida curta e características muito semelhantes às
da PCR: baixos níveis basais, rápida resposta e grande
elevação (até ���� vezes) como resposta a processos
inflamatórios infecciosos e não infecciosos.
Tem função de defesa, atuando na quimiotaxia de
neutrófilos, monócitos e linfócitos T; catalisa atividade da
fosfolipase A� secretória, facilitando a ação da PCR; tem
função reparadora tecidual, induzindo a formação de
metaloproteinases, colagenase e estromelisina. Como a
PCR, também atua na opsonização de células apoptóticas, ligando-se especificamente à fosfatidiletanolamina e
ativando a via clássica do complemento. Os ligantes das
pentraxinas incluem lipídeos e polissacarídeos microbianos, componentes de matriz e antígenos nucleares
expostos durante a morte celular. As principais citocinas
envolvidas na indução da SAA aguda são a IL-�, o TNF-α
e a IL-�. É o marcador mais sensível da inflamação aguda
e correlaciona-se bem com atividade clínica em AR
(Artrite Reumatóide). A estimulação crônica de sua
produção pode desempenhar papel relevante na
progressão da AR, principalmente pela indução de
enzimas que degradam a matriz extracelular. O controle
da resposta de fase aguda e a resolução da inflamação,
não só no que tange a função da SAA, requerem inibição
de fatores de transcrição e transdução, formação de
antagonistas ou falsos receptores, liberação de citocinas
anti-inflamatórias e de glicocorticóides pelo organismo,
para que se mantenha a homeostase. Infecções bacterianas ou virais induzem uma elevação por vezes dramática
da síntese de SAA e se a infecção se atenua ou o
tratamento terapêutico oferece bons resultadps, isso logo
se manifesta numa rápida diminuição na concentração
dessa proteina. Já na inflamação crônica, a produção
aumentada de SAA, associada à menor degradação,
gera depósito tecidual e pode evoluir para amiloidose
sistêmica do subtipo AA.
INTERLEUCINA – � (IL-�)
A Interleucina-� (IL-�) é uma proteina que atua como
uma citocina pró-inflamatória e uma miocina
anti-inflamatória sendo produzida pelas células do
sistema imune (células T e macrófagos) para estimular a
resposta imune durante a infecção e depois do trauma,
especialmente em queimaduras ou outros danos aos
tecidos.Ela possui ação multifuncional e pleiotrópica tais
como: proliferação e diferenciação de células – B para
produção de anticorpos, atua em conjunto com o IL-�
para induzir a proliferação de precursores hematopoiéticos, possui papel importante ao nível do hipotálamo na
regulação da temperatura corporal, atua sobre as células
endoteliais induzindo a secreção de IL-� e TNFα. A
dosagem da IL-� é útil na avaliação de indivíduos com
condições inflamatórias, tais como, lupus e outras desordens auto-imunes, artrite reumatóide, leucemias (alguns
tipos), septcemia, diabetes e doenças cardiovasculares.
PROCALCITONINA:
A Pró-Calcitonina (ProCT) é um pro-peptídeo
(hormonalmente inativo), peso molecular de ��,� KD,
precursor da calcitonina, produzido no fígado e em
monócitos (local de síntese em condições de resposta
inflamatória sistêmica). Após a injúria tecidual apresenta
uma rápida elevação (início com � a � horas), atingindo
um plateau após �� horas. Em indivíduos normais é
encontrado em níveis baixos (< �,� ng/mL). Em infecções
virais apresenta pequenas elevações geralmente, em
torno de �,� ng/mL. No entanto em infecções bacterianas
invasivas pode atingir valores até superiores a ����
ng/mL. Esta disparidade tem levado alguns autores a
considerar esta proteína de fase aguda um "marcador
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PROTEÍNAS DE FASE AGUDA
ideal" para sepsis bacteriana. Vários estudos têm evidenciado a utilidade deste marcador para a distinção entre
infecções bacterianas e virais em programas de urgência
como marcador de prognóstico em quadros septicêmicos. Em suma a dosagem da ProCT é utl nas seguintes
condições:
Diagnóstico de bacteremia e septicemia em adultos e
crianças (incluindo recém-nascidos);
Diagnóstico de comprometimento renal na infecção
do trato urinário em crianças;
Diagnóstico de infecção bacteriana em doentes
neutropénicos;
Diagnóstico, estratificação de risco e monitoramento
de choque séptico;
Diagnóstico da infecção sistêmica secundária
pós-cirurgia, e em ferimentos graves, queimaduras e
falência múltipla de órgãos;
Diagnóstico diferencial da meningite bacteriana x
viral;
Diagnóstico diferencial da pneumonia bacteriana x
viral;
Monitoramento da resposta terapêutica à terapia
antibacteriana.
FERRITINA
A ferritina é uma macromolécula de elevado peso
molecular (aproximadamente ��� KD) encontrada em
todas as células, especialmente nas envolvidas na síntese e no metabolismo do ferro, onde atua como uma reserva (hepatócitos e células reticuloendoteliais). A ferritina
também está presente no soro em quantidades diminutas, refletindo as reservas de ferro em indivíduos
normais.
Uma única molécula pode abrigar até ���� átomos
de ferro, sendo que em condições normais, isso pode
representar ��% do ferro total encontrado no corpo. Além
disso, ela pode ser encontrada sob a forma de vários
isômeros. A molécula não ligada ao ferro é denominada
apoferritina.
Sua concentração aumenta em resposta a infecções,
traumatismos e inflamações agudas. A elevação ocorre
nas �� a �� horas iniciais, com um pico no terceiro dia, e
se mantém por algumas semanas.Atualmente, além da
sua importância na avaliação da cinética do ferro, a ferritina tem sido utilizada com preditor de parto prematuro, de
gravidade da síndrome do estresse respiratório agudo,
trauma cranioencefálico e preditor de doenças cardiovasculares, assim como a PCR. Pode estar elevada em
casos de leucemias agudas e crônicas, neuroblastoma,
melanoma maligno, tumores de linhagem germinativa,
necrose hepática aguda e hemocromatose. Entretanto,
nessas condições, raramente seus níveis se encontram
acima de �.��� µg/L.
NGAL
A NGAL (neutrophil gelatinase-associated lipocalin) é
um biomarcador precoce de insuficiência renal aguda
(IRA). Esta proteína, de �� KD é ligada covalentemente à
uma gelatinase em neutrófilos, e se encontra expressa
em baixas concentrações em tecidos de indivíduos
normais (rins, traquéia, pulmões, estômago e colo). Ela é
tipicamente pequena e caracterizada por sua habilidade
de ligar-se a moléculas hidrofóbicas, podendo exercer
atividade bacteriostática.
A expressão renal de NGAL eleva-se drasticamente
quando há lesão das células tubulares renais devido a
uma variedade de etiologias, sendo liberada tanto na
urina quanto no plasma. Sua concentração aumenta em
um curto intervalo de tempo (cerca de duas horas do
evento causador da lesão ou �� a �� horas antes das
alterações nos níveis séricos de creatinina), o que coloca
esse marcador como o mais precoce e sensível para
lesões renais agudas.
Estes achados motivaram a realização de diversos
estudos clínicos para determinar o papel do NGAL como
biomarcador de IRA em diferentes condições. Nestes
estudos, os níveis de NGAL tanto na urina, como no
plasma, se mostraram como marcadores preditivos
precoces de IRA em diferentes condições: transplante
renal, bypass cardiopulmonar, síndrome hemolítico-urêmica e nefrite lúpica.
Dr. Cláudio Maciel
Coordenador do Departamento de Bioquímica
Referências:
BILATE, A. M.; Temas de Reumatologia Clínica. Curso Básico Atualizado de
Imunologia para o Reumatologista: inflamação, citocinas, proteínas de fase
aguda e implicações terapêutica. ����; � ed. v.�.
A. Myron Johnson. Aminoacids, Peptides and Proteins. , M.D. Pag ���-���.
TIETZ Textbook of CLINICAL CHEMISTRY and MOLECULAR DIAGNOSTICS.
Burtis, Ashwood, Bruns Fourth Edition ����.
FONSECA, A. S. Provas de Atividade Inflamatória: como solicitar e como
interpretar. Disponível em: <http://www.centrodepatologia.com.br>. Acesso
em �� de dez. de ����.
http://www.mayomedicallaboratories.com. Acesso em �� de dez. de ����.
http://www.fleury.com.br. Acesso em �� de dez. de ����.
http://labtestsonline.org/. Acesso em �� de dez. de ����.
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