Perguntas e Respostas sobre o Registro de Produtos Biológicos
7. Estudos de Estabilidade
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Qual a justificativa da ANVISA para considerar que alguns pós registros somente serão
aceitos com a metade do prazo de validade?
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Antes da edição da RDC 50/2011, eram aceitos e aprovados pós registros
contemplando 6 meses de estudo acelerado + longa duração. Entretanto, com a RDC
50/2011, somente serão aceitos estudos com metade do prazo de validade. Então se
um produto tem prazo de validade de 36 meses, teria que esperar 18 meses para
poder submeter o pedido de pós registro e ainda aguardar mais o prazo para análise
da ANVISA?
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Existe a possibilidade de alterar essa regra e voltar à mesma condição que a RE
01/05?
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Quanto ao número de estudos de estabilidade para produtos com muitas
apresentações. Nestes casos o número de análises é muito grande se considerarmos
um estudo para cada concentração e volume de envase torna-se inviável
economicamente. Pode se propor um plano de estudos de estabilidade reduzido,
utilizando matrização, considerando a concentração maior e menor apenas? Ou seja,
utilizando um agrupamento de amostras dos extremos de volume e de concentração?
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Considerando o Capítulo IV da RDC 50/2011 sobre Estudos de Fotoestabildiade, em
qual momento a empresa deverá apresentar o estudo de fotoestabilidade para um
produto já registrado?
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A RDC 50/2011, no Capítulo IV sobre Estudos de Fotoestabilidade não trata de
produtos biológicos de cadeia fria submetidos a condição de armazenamento à -20°C.
Pode-se entender que um produto biológico em sua embalagem secundária,
armazenado a -20°C em container fechado (freezer ou refrigerador validados), não
expostos à luz, podem ser considerados isentos de apresentação de estudo de
fotoestabilidade uma vez que os dados de estabilidade a longo prazo têm demonstrado
que a estabilidade do produto é assegurada durante todo o prazo de validade nestas
condições de armazenamento?
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Serão aceitos estudos de estabilidade de longo prazo realizados a uma temperatura de
-18°C, ou seja, uma temperatura de armazenamento mais crítica do que -20°C
(temperatura preconizada na RDC 50/2011) para produtos de cadeia congelada e uso
restrito a hospitais? Dessa forma as condições de armazenamento declaradas pelo
fabricante em rotulagem e bula poderão ser de armazenamento à -18°C?
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Caso a empresa já tenha realizado um estudo de estresse com seu produto que é
conservado, por exemplo, de 2°C a 8°C, e comprove a manutenção das características
por 6 meses a uma temperatura de 25°C. A empresa pode utilizar uma temperatura de
transporte diferente da temperatura de armazenamento?
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Em alterações pós-registro para ativo, é necessário também realizar estudo de
estabilidade no produto acabado? Se sim, quantos lotes são necessários?
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A RDC 50/2011 (biológicos) prevê na Seção IX, art. 70 que deverão ser apresentados
estudos de estabilidade de longa duração completo. Esse estudo de longa duração
refere-se ao produto terminado ou ao produto intermediário? Ou seja, se pretendo
alterar o período de estocagem de 20 para 60 dias, o estudo de longa duração é para o
período de 60 dias?
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Quanto aos critérios estabelecidos pela ANVISA para alteração do período de
estocagem de produto intermediário, a alteração do período de estocagem é
considerada uma alteração do prazo de validade do produto intermediário?
Qual a justificativa da ANVISA para considerar que alguns pós registros somente serão aceitos
com a metade do prazo de validade?
R1: Todos os pós-registros devem ser apresentados de acordo com o solicitado pela RDC
50/2011. Para a maioria dos casos, devem ser apresentados dados de, pelo menos, metade do
prazo de validade aprovado no registro. Anteriormente, o prazo de validade de um produto
biológico era estabelecido pelo estudo de estabilidade de longa duração. Hoje outras agências
aceitam a metade do prazo de validade para registro. Desta forma, adotou-se o mesmo
racional para pós-registro. Sabe-se também, que existem situações nas quais poderão ser
aceitos estudos de longa duração parciais acompanhados dos resultados dos estudos de
estabilidade acelerada. Dependendo desse resultado, faz-se uma comparação entre os
resultados novos com os antigos e apresenta-se à ANVISA com uma análise de tendência
entre os dois resultados.
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Antes da edição da RDC 50/2011, eram aceitos e aprovados pós registros contemplando 6
meses de estudo acelerado + longa duração. Entretanto, com a RDC 50/2011, somente serão
aceitos estudos com metade do prazo de validade. Então se um produto tem prazo de validade
de 36 meses, teria que esperar 18 meses para poder submeter o pedido de pós registro e
ainda aguardar mais o prazo para análise da ANVISA?
R2: Os dados de estabilidade devem ser apresentados em conformidade com o determinado
pela RDC 50/2011. Caso seja necessária a apresentação de dados de metade do prazo de
validade, a empresa deverá encaminhar esses dados no protocolo do pós-registro em questão.
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Existe a possibilidade de alterar essa regra e voltar à mesma condição que a RE 01/05?
R3: Não existe intenção de revisão da RDC n° 50/2011 no momento. Com a publicação da
RDC 50/2011, o Brasil avançou em relação aos produtos biológicos, sendo um dos únicos
países, na América do Sul, que possui uma legislação específica para estabilidade dessa
categoria de medicamento.
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Quanto ao número de estudos de estabilidade para produtos com muitas apresentações.
Nestes casos o número de análises é muito grande se considerarmos um estudo para cada
concentração e volume de envase torna-se inviável economicamente. Pode se propor um plano
de estudos de estabilidade reduzido, utilizando matrização, considerando a concentração maior
e menor apenas? Ou seja, utilizando um agrupamento de amostras dos extremos de volume e
de concentração?
R4: Planos reduzidos poderão ser aceitos. Um dos planos a ser apresentado pode ser o
bracketing (agrupamento – extremos são testados), no qual extremos de concentração, de
tamanho de embalagem ou volume são testados. Por exemplo, concentrações de 50, 75 e 100
mg, no protocolo do estudo de estabilidade de uma empresa, deve-se avaliar os extremos de
50 e 100 mg e nos volumes mínimo e máximo. Os testes serão conduzidos de acordo com o
estabelecido no protocolo do estudo, até o final do prazo de validade.
O outro plano de estudo de estabilidade reduzido é a matrização (matrixing), onde o número
total das amostras para todos os fatores de combinação são testados em tempos determinados
e alternados. Ao final do estudo de estabilidade, todas as amostras foram testadas nos seus
respectivos tamanhos e lotes. Dependerá do protocolo do estudo de estabilidade desenvolvido
pela empresa. Não é exigido testar todas as amostras em todos os momentos.
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Considerando o Capítulo IV da RDC 50/2011 sobre Estudos de Fotoestabildiade, em qual
momento a empresa deverá apresentar o estudo de fotoestabilidade para um produto já
registrado?
R5: Deve ser enviado no HMP. No próximo envio do HMP, a empresa deve acrescentar nas
informações adicionais o resultado ou o relatório do estudo de fotoestabilidade.
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A RDC 50/2011, no Capítulo IV sobre Estudos de Fotoestabilidade não trata de produtos
biológicos de cadeia fria submetidos a condição de armazenamento à -20°C. Pode-se entender
que um produto biológico em sua embalagem secundária, armazenado a -20°C em container
fechado (freezer ou refrigerador validados), não expostos à luz, podem ser considerados
isentos de apresentação de estudo de fotoestabilidade uma vez que os dados de estabilidade a
longo prazo têm demonstrado que a estabilidade do produto é assegurada durante todo o
prazo de validade nestas condições de armazenamento?
R6: O estudo de fotoestabilidade tem o propósito de identificar se o produto é sensível ou não
à luz. Não significa que por estar em um container fechado não exposto a luz, está isento da
fotoestabilidade uma vez que o produto em algum momento será exposto à luz, mesmo que
somente no momento do preparo e o comportamento do produto na presença de luz deve ser
estudado.
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Serão aceitos estudos de estabilidade de longo prazo realizados a uma temperatura de -18°C,
ou seja, uma temperatura de armazenamento mais crítica do que -20°C (temperatura
preconizada na RDC 50/2011) para produtos de cadeia congelada e uso restrito a hospitais?
Dessa forma as condições de armazenamento declaradas pelo fabricante em rotulagem e bula
poderão ser de armazenamento à -18°C?
R7: As faixas de temperatura ideais conhecidas no mundo todo para conservação do produto
são: 2°C-8°C ou 15°C-30°C. Na Europa, existe outra zona climática de até 25°C e, se o
produto for de cadeia congelada, será de -20°C ou -70°C. Desta forma, não há referência para
esta temperatura de -18ºC na rotulagem do produto ou para condução dos estudos de
estabilidade.
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Caso a empresa já tenha realizado um estudo de estresse com seu produto que é conservado,
por exemplo, de 2°C a 8°C, e comprove a manutenção das características por 6 meses a uma
temperatura de 25°C. A empresa pode utilizar uma temperatura de transporte diferente da
temperatura de armazenamento?
R8: Sim, existem casos excepcionais nos quais poderá ser aceita uma temperatura de
transporte diferente da temperatura de conservação, de acordo com a justificativa apresentada
pela empresa e com os dados de estabilidade do produto. É necessário avaliar caso a caso,
mas, poderia ser aceito se existirem estudos de estabilidade que acompanharam o produto até
o final do prazo de validade com a definição clara do tempo da exposição à temperatura de
estresse. É importante esclarecer que somente estudos de estebilidade acelerada não dão
suporte para esta solicitação.
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Em alterações pós-registro para ativo, é necessário também realizar estudo de estabilidade no
produto acabado? Se sim, quantos lotes são necessários?
R9: Depende. Em alterações pós-registro para o princípio ativo, via de regra, a GPBIO irá
solicitar somente o estudo de estabilidade para o componente que sofreu a alteração, ou seja,
nesse caso somente para o princípio ativo. Se houve alteração em determinada etapa de
fabricação, será solicitado estudo de estabilidade para a etapa específica que foi alterada ou
para a etapa subsequente para a qual é realizada estudos de estabilidade e que consiga
avaliar qualquer modificação no perfil de estabilidade do produto. Em relação ao número, a
RDC 50/2011 prevê a necessidade de, pelo menos, 3 lotes.
Caso seja verificado que a alteração modificou o perfil de estabilidade do princípio ativo,
deverão ser enviados dados de estabilidade de 3 lotes do produto acabado, avaliando o
impacto da alteração para a estabilidade do produto final.
Além disso, anualmente, a empresa conduzirá os estudos de estabilidade de acompanhamento
e observará o comportamento do produto. Se houver impacto no produto acabado, haverá a
necessidade de apresentar dados adicionais à GPBIO.
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A RDC 50/2011 (biológicos) prevê na Seção IX, art. 70 que deverão ser apresentados estudos
de estabilidade de longa duração completo. Esse estudo de longa duração refere-se ao produto
terminado ou ao produto intermediário? Ou seja, se pretendo alterar o período de estocagem
de 20 para 60 dias, o estudo de longa duração é para o período de 60 dias?
R10: Não é necessário um estudo de estabilidade para essas alterações no período de
estocagem (holding time), mas a empresa deve demonstrar a manutenção da qualidade do
produto após esse período de armazenagem.
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Quanto aos critérios estabelecidos pela ANVISA para alteração do período de estocagem de
produto intermediário, a alteração do período de estocagem é considerada uma alteração do
prazo de validade do produto intermediário?
R11: Não, existe uma confusão entre prazo de validade e período de estocagem (holding time).
Estas são situações distintas. No momento do registro, é necessário apresentar todas as
informações ou todos os períodos de estocagem do produto e seus intermediários. As
informações deverão estar presentes, de forma detalhada, no relatório técnico. Será analisado
o tempo necessário para a produção do medicamento e se o produto estocado, por
determinado tempo, mantém sua qualidade, segurança e eficácia. Caso seja necessário
conduzir um estudo de estabilidade para dar suporte à alteração pretendida, deverá ser
solicitada uma alteração de prazo de validade.
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