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TESTES DE ESTABILIDADE DE PRODUTOS FARMACÊUTICOS EM USO DO PONTO DE
VISTA MICROBIOLÓGICO
Por Cláudio K. Hirai
As indústrias farmacêuticas têm recebido por partes das autoridades regulatórias
solicitações quanto a estabilidade dos produtos de uso múltiplo após o inicio do uso
por parte dos consumidores.
Estes estudos devem comprovar a estabilidade físico-química e microbiológica dos
produtos de uso múltiplo. A autoridade regulatória tem solicitado que os estudos de
estabilidade dos produtos em uso sejam realizados após a retirada de alíquotas do
produto como, por exemplo, a retirada de alíquotas de pomadas, cremes, loções,
medidas de xaropes, suspensões , gotas de colírios, etc.
Em algumas situações que envolvam produtos uso múltiplo de pequeno volume, o
volume restante dificulta a realização dos ensaios físico-químicos e microbiológicos
devido à pequena quantidade residual do produto no container.
Como ilustração, podemos citar o caso de bisnagas de pomadas e frascos de colírios
com pequeno volume embalados em frascos de polietileno de baixa densidade.
Neste caso existem 4 diferentes aspectos do problema a se considerar:
1. Tipo da embalagem: (parâmetro crítico) se o frasco estiver cheio por completo
e impermeável ao oxigênio não haverá oportunidade para a degradação do
produto.
2. Sensibilidade ao oxigênio: se o produto ou os excipientes forem voláteis ou
suscetíveis ao oxigênio deve-se tomar cuidados especiais quanto aos efeitos do
uso múltiplo.
3. Período de utilização do produto: se o período de validade de uso do produto
for além de 30 dias, neste caso o ensaio farmacopéico do desafio de
conservantes de 28 dias não fornecerá um nível satisfatório de garantia de
adequação do sistema conservante.
4. Como realizar o teste de estabilidade “em uso”: existem problemas técnicos e
práticos relacionados ao protocolo do teste de estabilidade “em uso de um
produto”.
 Tipo da embalagem e sensibilidade ao oxigênio: o guia EMEA/CVMP/127/95
indica que podem ser necessários testes adicionais a produtos multidose ou
produtos de aplicação tópica, após a abertura do frasco ou bisnaga . Como
exemplo, um produto cujo princípio ativo sofre uma degradação oxidativa e foi
embalado em uma embalagem impermeável ao oxigênio. Um frasco de vidro
onde o vidro fornece uma barreira impermeável ao oxigênio de maneira que o
estresse oxidativo não ocorre durante o período normal de estabilidade. Com o
uso a exposição repetida do produto ao ambiente pode provocar a degradação
oxidativa do mesmo.
Período de utilização do produto: um frasco de vidro contendo comprimidos pode ser
utilizado durante meses, enquanto que colírios têm um período de vida útil de 28 dias
ou menos, sendo comprovado pelo ensaio de desafio de conservantes realizado de
acordo com os textos compendiais. Agora, o frasco de vidro que pode ser utilizado
durante meses necessita de testes que atestem a estabilidade físico-química e
microbiológica do produto .
Os produtos como os colírios com utilização prevista para 28 dias, que tenham sido
aprovados pelo teste do desafio microbiano, têm a estabilidade microbiológica
garantida pelo teste compendial. Bem como a estabilidade de longa duração cobre o
período de validade do produto.
O número de Unidades Formadoras de colônias utilizados no teste de desafio
microbiano de conservantes (da ordem de 106 por mL) excede em muito o número de
microrganismos que se encontra em produtos em situação de uso normal. De maneira
que se o produto testado atender os requisitos do teste do desafio microbiano o
produto tem a proteção adequada frente a uma possível contaminação microbiana
decorrente do uso ou proliferação de microrganismos devido à utilização repetida .
A Agência Europeia emitiu uma nota em 2001( Note for Guidance on in use stability
testing of human medicinal products) onde preconiza que produtos para uso múltiplo
que devido a forma farmacêutica e composição química , devido a repetidas operações
de abertura e fechamento possam constituir risco em relação a contaminação
microbiológica, proliferação ou degradação físico-química após a quebra do selo
devam ser testados quanto a sua estabilidade.
O desenho do teste deve simular a utilização do produto levando em conta o volume
de enchimento, e qualquer diluição/reconstituição antes do uso. Em intervalos
comparáveis a aqueles utilizados pelo paciente/consumidor quantidades apropriadas
devem ser removidos de acordo com as instruções da bula, levando-se em conta as
condições ambientais normais.
As características físico-químicas e microbiológicas do produto devem ser
estabelecidas durante o ensaio de estabilidade de longa duração.
O ensaio de estabilidade em uso deve ser realizado com o objetivo de se determinar a
validade do produto após o início da utilização ou a necessidade de algum cuidado
especial.
Referencias bibliográficas
1. Asean Guideline on Stability of Drug Product version 6.0 May 2013
2. Note for Gudiancce on IN-USE STABILITYM TESTING OF HUMAN MEDICINAL
PRODUCTS – The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products –
Sept 2001.
3. In-use stability testing: what data are required and when ? Scott Sutton, Brian
Matthes and Danny Dunn. – The Regulatory Affairs Journal , cot . 1998
Contato:
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