DAA e interações medicamentosas com
os antirretrovirais. O que devemos saber?
Thor Dantas
Universidade Federal do Acre – UFAC
Secretaria de Estado de Saúde do Acre - SESACRE
Conflito de interesses
• Pesquisa clínica
– BMS
• Palestrante
– Bayer, Biolab
• Apoio para eventos científicos
– Roche, MSD, Janssen
• Assessoria técnica e treinamento
– Ministério da Saúde
Interação medicamentosa
• Polifarmácia
–
–
–
–
Geriatria
Cardiologia
Oncologia
Infectologia
• Das principais causas de efeitos adversos a drogas
• 0,05% das consultas de emergência:74.000/ano
• 0,6% das internações: 195.000/ano
NCHS, 2012, Becker et.al., 2007
Tipos de interações medicamentosas
Físico-químicas
ou
farmacotécnicas
Interação não
terapêutica, da forma
farmacêutica, fora do
paciente
C+Fe2+),
Oxi-redução (vit
precipitação (cátions/anions),
adsorção (carvão ativado)
Terapêuticas
Dentro do paciente, somente após
administração
Farmacocinéticas
Alteração da
concentração no sítio
de ação
Farmacodinâmicas
Alteração da ação
sem alteração da
concentração
Absorção (ph, insolubilidade)
Distribuição (lig. albumina)
Biotransformação (citocromo)
Excreção (reabsorção/secreção
tubular, alcali/acidi urina)
Efeitos aditivios/opostos
Ação direta em receptor
Interferência em processos
fiosiológicos de controle
Citocromo P 450 (CYP)
• Família de enzimas com papel central na
biotransformação de inúmeras substâncias
– fígado (sistema microssomal e não-microssomal), enterócitos,
estômago, rim, pulmão, sangue
• Ampla variedade de drogas biotransformadas
• Grande número de interações clinicamente significativas
• Seis isoformas principalmente envolvidas no metabolismo
hepático de drogas
– 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4
• 3A: responsável pelo metabolismo de 60% das drogas
Palleria et al., 2013
Citocromo P 450 (CYP)
• Inibição enzimática
– ↑ a concentração do fármaco e seu efeito
– Respondem pela maior parte das interações
– Inibidores frequentemente são substratos (inibição competitiva)
• Indução enzimática
– ↓ a concentração do fármaco e seu efeito
– Menos comuns, mas igualmente importantes
– Rifampicina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, isoniazida,
alcool e tabaco, erva de são joão
– Pode aumentar a toxicidade: ↑ produção de metabólito tóxico
• Ex: alcool/barbituricos com paracetamol
Palleria et al., 2013
P-glicoproteina 120 (P-gp)
• Proteina transmembrana de ampla distribuição
no organismo capaz de interferir na difusão de
drogas
• Papel regulador da absorção, excreção e
distribuição tecidual
• Muitas drogas transportadas por P-gp também
são metabolizadas por CYP 3A4, confundindo a
interpretação das interações
Wynn et al., 2007; Thummel & Wilkinson, 1998; Palleria et al., 2013
• Efeito clinicamente relevante em interações
medicamentosas depende de drogas com:
– Baixo índice terapêutico
– Longa meia vida
– Alta ligação a proteínas plasmáticas
• A previsão das mudanças farmacocinéticas
baseada no conhecimento prévio sobre as drogas,
nem sempre é precisa
– Mecanismos complexos de indução e inibição
concomitantes de diferentes isoformas do CYP, bem
como de transportadores de membrana
– Diferenças individuais
• Polimorfismo genético
Interação desejada no HIV
• Inibidores de protease
–
–
–
–
Quase exclusivamente metabolizados pelo CYP 3A
Inibidores em graus variados
Baixa biodisponibilidade sistêmica
Ritonavir
• Dos IPs mais mal tolerados em doses terapêuticas
• 100mg/dia: bloqueio >80% da atividade enzimática
• Aumento da AUC de 5 a 80x dependendo do IP
– Cobicistat
• Inibição da CYP 3A sem efeito antirretroviral
– Ritonavir como adjuvante de DAAs
Interações não desejadas no HIV
• Inibidores de protease
– Estatinas
• Sinvastatina: ↑ AUC 30x
– Corticóide inalável
• Fluticasona: ↑ AUC 350x
• Rifampicina
– ↓ grandemente exposição a IPs
• Azois antifungicos e macrolídeos (Inibidores da
CYP 3A4
– ↑ mutuo de toxicidade
Outros ARV
• ITRNN
– Metabolizados, em menor grau, pelo CYP 3A4
– Podem agir como indutores ou indutores/inibidores de
diferentes enzimas do sistema
– Potencial variável de interação
• ITRN e raltegravir
– Não são metabolizados via CYP 450
– Baixo potencial de interação
TARV e terapia dupla
• Menor resposta e mais efeito adverso
– Perda ponderal, anemia, leucopenia
• Interação farmacodinânimca com ITRN
– AZT: anemia
– ddI, d4T: acidose lática, tox. mitocondrial, pancreatite
– Seguros: 3TC, TDF
• Monitorar hepatotoxicidade com:
– EFV e RAL
• Muita cautela em hepatopatas com:
– NVP e maraviroc
DAAs para hepatite C
• BOC e TPV
– Substratos e inibidores do CYP 3A
• ↑ a toxicidade de drogas metabolizadas pelo CYP 3A
• Tem seu efeito diminuído por drogas que induzem CYP 3A
• Interagem com IPs e ITRNN
• TPV
– Metabolização quase exclusiva pelo CYP 3A4
– Substrato e inibidor de P-gp
– Fraco indutor de CYP 2C, 1A
• BOC
– Utiliza outras vias de metabolização
• Aldo-ceto-redutase, CYP 3A4/5
– Substrato e inibidor de P-gp
Kiser et al., 2012; Wilby et al., 2012
DAAs e interação com TARV
• TPV + EFV
– Niveis reduzidos de TPV:↑ dose do TPV
• TPV + ETV
– Discreta ↓ TPV - sem repercussão (?)
• TPV + IPs
– Interação significativa com FPV/r, DRV/r, LPV/r
• TPV + RAL
– Interação não significativa (metabolização nao CYP)
– ↑ AUC do RAL (por inibição do P-gp)
– Sem repercussão clínica -↑ índice terapêutico do RAL
Van Heeswijk et a., 2011a; Van Heeswijk et al., 2011b; Kakuda et al., 2012, Rodrı́guez-Torres, 2013
DAAs e interação com TARV
• BOC + EFV
– ↓ concentração de vale do BOC em 44%
• BOC + ETV
– ↑ BOC
– ↓ ETV
• BOC + IPs
– BOC ↓ IPs em cerca de 40%
– LPV e DRV ↓ BOC em até 45%
– ATV não afeta BOC
• BOC + RAL
– Interação não significativa (metabolização nao CYP)
Kasserra et al., 2011; Hulskotte et al., 2012; De Kanter et al., 2012; Hammond et al., 2012, Rodrıǵ uez-Torres, 2013
DAAs e interação com TARV
• Novos DAAs
• Asunaprevir
– Efeito bem mais modesto no CYP 3A4 do que BOC e TPV
• Daclatasvir
– Ausência de interação significativa com EFV e ATV
• Sofosbuvir
– Ausência de inbição significativa do CYP
– Promissor no tratamento concomitante com TARV
Bifano et al., 2012; McPhee et al., 2012; Eley et al., 2011
Em resumo...
• O potencial de interação entre DAAs e TARV é complexo
e ainda incompletamente caracterizado
• É difícil prever precisamente todas as interações quando
as drogas envolvidas são substratos, inibidores e indutores
de diferentes enzimas e transportadores de membrana
• Em princípio
– TPV e BOC podem ser usados em pcts com elevada contagem
CD4 sem uso de TARV
– BOC pode ser usado com RAL e dois ITRN
– TPV pode ser usado com ATV, RAL e EFV (com ajuste de dose
do TPV)
– As novas ondas de DAAs prometem um cenário mais fácil para
a coinfecção
E como eu decoro tudo isso?