Faculdade de Medicina
Universidade de Coimbra
Seminário Orientado 9
Mariana Mina
Mariana Pinto
Medicina - 1.º ano
Bioquímica I
Mariana Loureiro
Mariana Alves
Mariana Belo
Mariana Silva
Mariana Lemos
Marília Freixo
Toxicidade do
Marina Santos
MONÓXIDO DE CARBONO
OBJECTIVOS
• Identificar os mecanismos bioquímicos/moleculares envolvidos
na toxicidade do monóxido de carbono
• Descrever sumariamente as repercussões clínicas da intoxicação
com o monóxido de carbono
• Descrever as fontes endógenas do monóxido de carbono
• Analisar o papel do monóxido de carbono na sinalização celular
• Fins terapêuticos
Toxicidade do monóxido de carbono
Mecanismos bioquímicos
A hemoglobina é um tretâmero (dois pares de cadeias peptídicas ligadas por ligações não covalentes)
Cada cadeia está ligada covalentemente a um grupo heme.
Pela reacção:
Hb + O2  HbO2
A ligação do oxigénio à
Hb é feita através do
ião Fe2+ do grupo
heme.
O oxigénio liga-se cooperativamente à Hb, havendo maior eficiência no
transporte de O2.
MAS…
A afinidade da hemoglobina ao CO é cerca de 240x maior
que para o O2.
Toxicidade do monóxido de carbono
Mecanismos bioquímicos
O monóxido de carbono combina-se com a ferro-hemoglobina, bloqueando o transporte
de oxigénio:
Hb + CO  HbCO (carboxihemoglobina)
HbO2(aq) + CO (g) ⇄ HbCO (aq) + O2 (g)
• Alteração da conformação da estrutura em
tretâmero
• Ligação reversível mas mais estável
• Velocidade de dissociação 1500x mais lenta
• Alteração da curva de dissociação para
hipérbole (desvio para a esquerda)
• A histidina distal faz com que a ligação ao ferro tenha de ser angular e não
linear
dificulta a ligação de CO ao heme.
• Ainda assim, pequenas quantidades de CO reduzem dramaticamente a
capacidade de transporte de oxigénio.
• A afinidade do CO para a mioglobina é ainda maior do que para a
hemoglobina.
• O cérebro e o coração são os órgãos mais afectados; Acarreta elevados riscos
para o feto.
Toxicidade do monóxido de carbono
Sintomas
Concentração
de CO no meio ambiente
Saturação de CO
no sangue
Sintomas
<0,0035% ou 35 ppm
(fumo de tabaco)
0 - 10%
Nenhum ou ligeira cefaleia
0,005%
(50 ppm)
10 - 20%
Cefaleia moderada,
Dispneia nos exercícios
vigorosos
0,01%
(100 ppm)
20 - 30%
Cefaleia pulsante,
Dispneia com exercício
moderado
0,02%
(200 ppm)
30 - 40%
Cefaleia severa,
irritabilidade, fadiga,
redução da visão
0,03-0,05%
(300-500 ppm)
40 - 50%
0,08-0,12%
(800-1200 ppm)
0,19%
(1900 ppm)
50 - 70%
70 - 80%
Cefaleias, taquicardia,
Confusão, letargia, colapso
Convulsões Intermitentes,
«Cheyne Stokes»,
Depressão cardíaca e
respiratória, Coma
Respiração lenta, pulso
fraco. Rapidamente fatal.
Toxicidade do monóxido de carbono
Fontes endógenas
Peroxidação
não
enzimática
dos lípidos da
membrana
Acção das
isoenzimas
heme
oxigenases
Toxicidade do monóxido de carbono
Fontes endógenas
ACÇÃO DAS ISOENZIMAS HEME - OXIGENASES
ISOENZIMAS
Enzimas que diferem entre si na sequência de aminoácidos, embora catalisem a mesma reacção.
Converte o grupo heme
em quantidades
equimolares de:
- biliverdina
- Fe 3+
- CO
Função no organismo:
Regulação dos níveis de
hemeproteínas
Protecção das
células da
agressão
oxidativa do
grupo heme
livre
Toxicidade do monóxido de carbono
Fontes endógenas
Enzima heme oxigenase
degrada
grupo heme
Reduzido
com
NADPH
Para
libertar
Fe3+, CO e
biliverdina
Toxicidade do monóxido de carbono
Sinalização Celular
Gerado na degradação
de heme
MONÓXIDO DE
CARBONO
Heme Oxigenase (HO)
Formação de CO no trato gastrointestinal
Isoforma constitutiva HO-2
Presente nos neurónios entéricos
SINALIZAÇÃO CELULAR:
Trato gastrointestinal
músculo liso circular do
intestino delgado
músculo liso
vascular
Cérebro
Modula uma
corrente de K+
lenta
hiperpolariza e
relaxa as células
activa um canal de K+ de alta condutância dependente de Ca2+
Activa os
canais K+ Ca2+
Dilatação de
artérias
Contribui para a
regulação do
fluxo sanguíneo
cerebral
Toxicidade do monóxido de carbono
Fins terapêuticos
•
•
O monóxido de carbono
está presente naturalmente
no organismo humano e
tem propriedades
vasodilatadoras e
anti-inflamatórias, entre
outras.
As terapias com monóxido
de carbono são tanto mais
eficazes quanto mais
directamente forem
aplicadas nos tecidos.
Doença de
Alzheimer
Asma
CO
AJUDA A
COMBATE
R
Artrite
reumatóide
Esclerose
múltipla
Toxicidade do monóxido de carbono
Fins terapêuticos
Esclerose Múltipla
O CO evita o desenvolvimento de esclerose múltipla.
Os mecanismos de protecção que previnem lesões de
tecidos podem ser usados para travar o desenvolvimento
desta doença.
As células que expressam o gene heme-oxygenase-1,
que codifica uma proteína produtora de CO, estão
protegidas contra lesões provocadas pelo sistema
imunitário.
Um estudo demonstrou que a indução farmacológica
da proteína heme-oxygenase-1 ou a exposição a níveis
baixos de CO por inalação pararam a progressão da
esclerose múltipla em ratinhos.
A modulação dessa proteína ou a exposição a CO (a níveis moderados)
poderão ser usadas de forma terapêutica no combate à esclerose
múltipla, e no tratamento de outras doenças auto-imunes.
Toxicidade do monóxido de carbono
Bibliografia
o http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16567227?ordinalpos=1&itool=PPMCLayout.PPMCAppController.PPMCArticlePage.PPMCPubmedRA&linkpos
o http://www.en.wikipedia.org/wiki/Carbon_monoxide
ohttp://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10711042?ordinalpos=1&itool=PPMCLayout.PPMCAppController.PPMCArticlePage.PPMCPubmedRA&linkpos
o http://www.actamedicaportuguesa.com/pdf/2009-22/4/323-334.pdf
o http://www.biocristalografia.df.ibilce.unesp.br/xtal/texto_hb.php
o http://www.ltc.nutes.ufrj.br/toxicologia/mIX.gas.htm
o http://www.coladaweb.com/quimica/quimica-ambiental/a-toxicidade-do-monoxido-de-carbono#
o http://www.br.answers.yahoo.com/question/index?qid=20061019051144AAvadgG
o http://bionline.blogspot.com/2006/02/tratamento-de-doenas-atravs-de-monxido.html
o http://www.tdtonline.org/viewtopic.php?f=27&t=879
ohttp://preview.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19691819?itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum&ordinalpo
s=15http://preview.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19691819?itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum&ordina
lpos
ohttp://preview.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19401990?itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum&ordinalpo
s=46
ohttp://preview.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19416624?itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum&ordinalpo
s=44
ohttp://preview.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19615844?itool=EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_RVDocSum&ordinalpo
s=23
o http://users.med.up.pt/ruifonte/PDFs/2008-2009/2G12_heme_bilirrubina.pdf
o http://b200.nce.ufrj.br/~revista/artigos/v1n1/artigo06_v1n1.pdf
o http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17198384
ohttp://209.85.229.132/search?q=cache:5sYRrqewEBEJ:nebm.ist.utl.pt/repositorio/download/620/18+diversos+%C3%B3rg%C3%A3os,+incluindo+o
+f%C3%ADgado,+eo+rim,+o+c%C3%A9rebro+e+linf%C3%B3citos,+as+quais+desempenham+um+papel+fundamental+na+destoxifica%C3%A7%C3%A3o&
cd=1&hl=pt-PT&ct=clnk&gl=pt
o http://www.linde-gas.com.br/international/web/lg/br/likelgbr.nsf/repositorybyalias/pdf_msds_c/$file/Carbon%20Monoxide.pdf
o http://www.geocities.com/jorgereis1/monoxcarbon.html
o http://www.teses.usp.br/teses/disponiveis/42/42136/tde-02022007-123501/
o http://www.unifesp.br/dneuro/nexp/riboflavina.d.htm
o http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2707118/
o http://emedicine.medscape.com/article/819987-overview
o EALICK, Steven et al. Crystal Structure and Mechanism of Tryptophan 2,3-Dioxygenase, a Heme Enzyme Involved in Tryptophan Catabolism and
in Quinolinate Biosynthesis, Biochemistry 2007, consultado a 28 de Outubro de 2009
o STRYER, L: Bioquímica, 4ª edição, editora Guanabara-Koogan, Rio de Janeiro, 1996