Curso - Psicologia
Disciplina: Psicofarmacologia
Resumo Aula 11: Psicofármacos e Insônia
Introdução
 Os transtornos do sono - Importantes, prevalentes e ocorrem em tantas condições
psiquiátricas que a eliminação desses sintomas – qualquer que seja o transtorno
psiquiátrico presente - Cada vez mais reconhecida como necessária para se obter a
remissão sintomática integral do paciente
Neurobiologia do sono e da Vigília
 Muitos especialistas abordam a insônia e sonolência como transtornos separados
 Muitos psicofarmacologistas abordam a insônia e a sonolência diurna excessiva
como sintomas importantes que ocorrem em muitas condições e ao longo de um
espectro: Ativação deficiente e Ativação excessiva
 Uma pessoa vígil, lúcida, criativa e com capacidade de resolução de problemas
apresenta equilíbrio correto entre a ativação cerebral de mais e de menos
 Quando a ativação aumenta além do normal durante o dia: hipervigilância

Quando a ativação ocorre à noite: insônia (Transtorno de excesso de ativação
noturna)
 Por outro lado quando a ativação diminui: Sintomas podem ser desde a simples
desatenção até formas mais graves de distúrbio cognitivo - Paciente apresente
sonolência diurna excessiva com ataques de sono - Perspectiva terapêutica, isso
pode ser considerado um transtorno envolvendo deficiência de ativação diurna
 O espectro de ativação está ligado - As ações de cinco neurotransmissores
(histamina, dopamina, noradrenalina, serotonina, e acetilcolina) - Esse
sistema neurotransmissor é bloqueado em vários pontos por muitas drogas
que causam sedação- Que drogas causam sedação? R: Antipsicóticos
 Circuitos cerebrais que regulam a ativação (situação normal) - As alças
corticoestriado-talâmico-corticais (CSTC) regulam a ativação por controlarem
o tamanho do filtro talâmico - Pois filtram os estímulos sensoriais,
permitindo o sono normal ou que os impulsos sensoriais cheguem até o
córtex na vigília normal
 Os transtornos de sono/vigília podem ser considerados um problema dos
filtros talâmicos nas alças CSTC
 Causam insônia quando não filtram os estímulos sensoriais para o córtex à
noite: O tratamento da insônia é concebido como um reforço do filtro
talâmico pelas drogas potencializadoras do GABA
 Ou sonolência diurna quando filtram, excessivamente, os estímulos
sensoriais para o córtex durante o dia: Tratamento da sonolência é
concebido como redução do filtro talâmico por drogas dopaminérgicas
 O excesso de ativação pode ir além da insônia!!!
 Pânico, pelas alucinações, chegar à psicose (extrema direita do espectro) - No
caso da psicose, a ativação extrema pode estar ligada a um filtro talâmico
muito ineficaz - Decorre da hiperatividade dopaminérgica e da hipoatividade
glutamatérgica
Interruptor do sono/vigília
 Conjunto de circuitos no hipotálamo: Regula o sono e vigília de forma descontínua :
Interruptor liga-desliga
 Estado de vigília:
 Estado de sono:
Histamina
 Reguladores da vigília e é alvo final de muitas drogas promotoras de vigília Liberadores de histamina e de sono (anti-histamina)
Insônia e Hipnóticos
 A insônia primária pode ser um condição com excesso de ativação tanto à noite
quanto durante o dia!
 Pois é uma forma de insônia na qual o paciente não fica sonolento durante o dia
apesar de ter dormido mal à noite!
 A insônia primária também é um sintoma que pode evoluir para o primeiro episódio
depressivo maior;
Tratamento crônico da insônia crônica
 Consenso recém-obtido de que a insônia pode ser crônica e que pode ser tratada
cronicamente
 Contrasta com a posição mantida por muitos especialistas em sono antigamente
 Não administrando tratamento crônico com hipnótico
 Recomendações antigas recomendavam uso de hipnóticos na insônia por período
curto decorrente de preocupações com a segurança em relação hipnóticos
(barbitúricos e benzodiazepínicos)
 Outros problemas associados ao uso prolongado dos hipnóticos têm a ver com
utilização de drogas cuja meia-vida faz com que não sejam ideais para este fim!
1) Muitas drogas têm meia-vida muito longa: Isso pode causar o acúmulo da droga e
fraturas do quadril, por quedas (idosos), caso seja usado todas as noites
2) A meia-vida longa também pode produzir efeito residual (carry-over) e sedação no
dia seguinte: Problemas de memória decorrentes de níveis residuais diurnos da
droga
3) Outras drogas usadas como hipnótico têm meia-vida demasiado curta, podendo
seu efeito se dissipar antes da hora de despertar: Mantendo sono insuficiente e
despertares noturnos!
4)Mais recentemente, hipnóticos mais administrados em uso crônico são aqueles
com meia-vida otimizada: Com início rápido de ação e níveis plasmáticos da droga
acima da concentração mínima eficaz - Porém só até a hora de despertar!!
 Talvez nenhuma área terapêutica da psicofarmacologia seja tão criticamente
dependente dos níveis plasmáticos da droga! - Fato relacionado à natureza do
sistema de ativação e do interruptor de sono/vigília
 Outras razões para restrições é uso por períodos curtos dos hipnóticos
benzodiazepínicos - Perda eficácia com o tempo (tolerância e efeitos da
abstinência) como insônia de rebote, piores que a insônia original
 Investigações recentes mostraram que alguns hipnóticos não benzodiazepínicos
podem não apresentar esses problemas: Isso inclui moduladores alostéricos
positivos (MAP-aumento da velocidade da reação) de GABAa conhecidos como
drogas “Z” (zaleplon, zolpidem, zopiclone)
 Disponível: Droga melatoninérgica ramelteon, antidepressivo sedativo ( trazodona) e
antipsicótico atípico sedativo (queatipina) - Nenhum dos quais tem restrições quanto
ao uso crônico - Por essas razões reconhe-se agora que a insônia crônica pode
necessitar de tratamento crônico com alguns hipnóticos
Hipnóticos Benzodiazepínicos
 Diversos benzodiazepínicos foram desenvolvidos para tratamento transtornos
ansiosos frequentemente usados no tratamento da insônia;
 Como benzodiazepínicos não têm meia-vida ideal para muitos pacientes - Pode
acarretar problemas com uso prolongado e são usados como drogas de segunda
linha - Porém quando drogas de primeira linha não funcionam, os benzodiazepínicos
ainda têm lugar no tratamento da insônia
Moduladores Alostéricos positivos (MAP) de GABA-A como hipnóticos
 Estes hipnóticos agem nos receptores GABA-A intensificando a ação do GABA ao se
ligarem em outro lugar que não aquele no qual o próprio GABA se liga ao receptor ;
 Benzodiazepínicos e barbitúricos também são um tipo de MAP do GABA-A não têm
meia-vida ideal para muitos pacientes - Mas não são iguais pois eles se ligam ao
receptor de GABA-A de forma diferente - Zaleplon (Sonata) , zolpidem (Ambien),
zolpiclone(Stillnox) parecem se ligar ao receptor de GABA-A sem provocar grau
elevado de tolerância, dependência ou abstinência à suspensão do tratamento
prolongado
Benzodiazepínicos X Drogas Z
Insônia Psiquiátrica e os (MAP) de GABA-A
 A introdução de drogas Z sem incidência elevada de tolerância ou dependência abriu
caminho para tratamento crônico da insônia
 Entretanto, a maioria dos estudos é em insônia primária e não está associada a
transtornos crônico da insônia!
 Atualmente o tratamento com hipnóticos de uso prolongado mostraram melhorar a
frequência de remissão tanto de pacientes portadores de depressão maior com
insônia quanto de portadores de transtorno de ansiedade generalizada!
Hipnóticos Melatoninérgicos
 A melatonina é o neurotransmissor secretado pela glândula pineal no núcleo
supraquiasmático regulando ciclos circadianos!
 Sabe-se também que a melatonina é um hipnótico eficaz no desencadeamento do
sono
 Está disponível sem receita médica em doses nem sempre confiáveis!
 Age em três locais diferentes: receptor de melatonina 1 (MT1), receptor de
melatonina 2 (MT2) e receptor de melatonina (MT3)
 A inibição de neurônios do núcleo supraquiasmático (SCN) mediada pela melatonina
pode ajudar a promover o sono - um hipnótico com dose estabelecida eficaz é o
agonista MT1/MT2 ramelteon - Melhora o início do sono, às vezes melhor quando
usada de forma contínua por alguns dias!
 Antidepressivos: uma nova droga (agomelatina): Age nos receptores 5HT2C, mas
também nos MT1 e MT2
Hipnóticos Serotoninérgicos
 Um dos hipnóticos mais populares entre os psicofarmacologistas é o antidepressivo
trazodona
 Altamente eficaz como hipnótico quando administrado em dose inferior àquela
usada como antidepressivo e por sua administração apenas uma vez ao dia, à noite!
 Trazodona nunca foi aprovada como hipnótico, mas é responsável por metade de
todas as prescrições de hipnóticos!
 Como a trazodona funciona?
 Sua dose deve ser alta o suficiente para recrutar não apenas sua propriedades
antagonistas (5HT2A) - Também com propriedades anti-histamínicas H1
Antagonistas de Histamina H1 como hipnóticos
 Sabe-se que os anti-histamínicos são sedativos - Especialmente, aqueles que
contêm difenidramina ou doxilamina (anti-alérgico)
 A difenidramina são antagonistas potentes dos receptores muscarínicos
Sonolência diurna excessiva (hipersonia) e drogas promotoras de vigília
 Sonolência é um termo usado como sinônimo de “hipersonia”- Tratamento com três
drogas principais: cafeína, modafinila e estimulantes
 A causa mais comum de sonolênica é a privação de sono e não com drogas!
 Transtornos psiquiátricos, medicações e transtornos médicos;
 Sonolência diurna excessiva não é benigna e pode ser letal!
Quão intensa é a sonolência?
 Medidas objetivas da sonolência na população geral mostram que cerca de 30% das
pessoas apresentam sonolência moderada
 Aproximadamente 8%, sonolência excessiva, principalmente por privação de sono
O que há de errado em fica sonolento?
 Os pacientes com sonolência diurna excessiva têm problemas no funcionamento
cognitivo
 Melhora pode ocorrer da otimização e do aumento das ações da dopamina nos
circuitos cerebrais do DLPFC (córtex pré-frontal dorsolateral)
 Os pacientes sonolentos têm o DLPFC fora de sintonia e os neurônios nesta área
apresentam deficiência do processamento de informações - Sintomas cognitivos
como desatenção, dificuldade de concentração e fadiga mental
 Dopamina em excesso, liberada de maneira demasiada pode produzir surtos fásicos
súbitos de dopamina - Desencadeiam reforço, recompensa e finalmente abuso de
estimulantes - Por essa razão, estimulantes como modafinila e cafeína que
melhoram vigília, mas não causam abuso - Assim, administração oral de
estimulantes com início de ação lento e ação prolongada é preferível à administração
de doses altas e de início rápido
 Devido ao potencial de abuso dos estimulantes, muitos psicofarmacologistas
hesitam em prescrevê-los nos casos de sonolência - Que pessoas com distúrbios do
ritmo circadiano conseguem fazer uso de drogas promotoras de vigília? Trabalhadores de turno, como policiais, bombeiros e enfermeiras? - Estima-se que
1/3 dos trabalhadores de turno tenham o transtorno do sono do trabalho
 Devem os executivos com jet lag em viagens internacionais usar drogas promotoras
de vigília? E os cirurgiões que operam a noite inteira? Pacientes deprimidos de
hipersonia, fadiga e dificuldade de concentração? - Todas essas situações tornam
necessárias avaliação prudente de riscos e benefícios da prescrição de drogas
promotoras de vigília
Mecanismos de ação das drogas promotoras de vigília
 Modafilina (modafinil, stavigile) - Mecanismo de ação ainda não foi elucidado - Sabese que ativa de maneira seletiva os neurônios TMN promotor da vigília e do
hipotálamo lateral (liberação de histamina e orexina) - Ativação do hipotálamo e a
liberação de orexina não são necessárias para ação da droga - Porque pacientes com
perda de neurônios hipotalâmicos ainda tem vigília sob ação da modafilina!!
 Modafilina (modafinil, stavigile) - O lugar mais provável de ligação da modafilina é o
transportador de dopamina
 Estimulantes: Dois principais são o metilfenidato e anfetamina (d-anfetamina)
 Anfetamina: Age como inibidor competitivo e substrato do DAT (transportador de
dopamina) e também como liberador de dopamina e transportador vesicular de
monoaminas
 Metilfenidato: Inibidor de DAT ( age de forma semelhante aos inibidores da
recaptação de noradrenalina e dopamina - Basicamente os estimulantes aumentam
a disponibilidade sináptica de dopamina e de noradrenalina e melhoram o estado de
vigília!
 Cafeína
 Neurotransmissor: adenosina
 Parece acumular com aumento do impulso durante o dia e diminuem à noite, além
de diminuir o efeito da dopamina - A cafeína foi reconhecida como antagonista da
adenosina - Explica sua capacidade de promover vigília!