Controle de Qualidade
Microbiológico de Produtos
Farmacêuticos Estéreis
• QUESTÕES DE PROVAS;
• CONTEÚDO DAS PRÓXIMAS AULAS;
• HORÁRIO DE ATENDIMENTO ON-LINE;
blog do professor:
http://chitoteixeira.wordpress.com
Página EAD:
http://www.aedmoodle.ufpa.br/moodle
Esterilidade
Ausência absoluta de formas
viáveis capazes de reprodução;
Com o conhecimento
atual estatístico
envolvendo a morte
microbiana, há
questionamentos
quanto à afirmação
absoluta da
esterilidade dos
produtos;
Esterilidade
É verdade que o processo esterilizante de
inativação microbiana segue efetivamente critério
de redução logarítmica, embora não se possa
dizer o mesmo para o processo de remoção;
Ainda assim, todo o esforço é feito no sentido de
assegurar carga inicial extremamente baixa, de
maneira que na sequência dos tempos
crescentes do processo inativante, níveis de
potenciais negativos elevados correspondam à
condição de probabilidade ínfima quanto à
presença microbiana;
Esterilidade
Pode-se confundir essa condição, para efeitos
práticos, com a de ausência total de
microrganismos, não factível matematicamente,
porém permitindo pressupor condição de
esterilidade do produto;
Esterilidade
Segundo as farmacopéias, a condição de
esterilidade de um produto deve ser considerada
com base no fato que o mesmo tenha sido
processado em condições ótimas e que o
resultado de uma amostra representativa,
submetida ao teste, indique ausência de viáveis;
A metodologia não abrange condições que
permitam o crescimento de vírus, entretanto
quando da ausência de bactérias e fungos
extrapola-se o resultado negativo também a estes
organismos;
Aspectos Estatísticos
Tratando-se de teste do tipo destrutivo, evidente
que não pode ser aplicado a todo o lote;
O teste baseia-se portanto em método
essencialmente estatístico de amostragem.
Assim, os resultados são determinados tanto
pelo número de amostras tomado como pela
incidência de contaminação no lote;
O número de unidades a ser testado depende em
certo nível, do tamanho do lote e do tipo de
produto;
Aspectos Estatísticos
As tabelas a seguir sumarizam as amostragens
recomendadas conforme a British Pharmacopeia
e European Pharmacopoeia (tabela 1), além da
USP XXV (tabela 2);
É evidente que a probabilidade de aprovar um
lote contaminado é reduzida com o aumento do
tamanho da amostra;
Para produtos parenterais abaixo de 1 mL, o
conteúdo total deve ser inoculado; para aqueles
contendo acima de 20 mL, somente 10% do
conteúdo é exigido;
Aspectos Microbiológicos
Há uma variedade de problemas inerentes ao
próprio teste no que diz respeito a vislumbrar a
característica de esterilidade do produto;
Uma vez que a identidade de todos os potenciais
contaminantes é desconhecida, é difícil escolher
o meio de cultura a ser utilizado;
Na prática apenas dois meios, caldo caseína-soja
e caldo tioglicolato são recomendados, embora
se saiba ser o fluido tioglicolato tóxico a células
flagilizadas;
Aspectos Microbiológicos
A natureza do produto sob teste pode também
ser um problema quanto à amostragem;
No caso de produtos
oleosos, tais como
pomadas oftálmicas;
As células microbianas
podem estar na matriz
do produto;
Tornando
Ou
propiciar
necessária
o contato
a extração
do contaminante
com um solvente
com
fatores nutricionais
adequado,
por exemplo
do meio
miristato
de cultura;
de isopropila;
Aspectos Microbiológicos
De outro lado o produto pode apresentar na composição
componentes que apresentem atividade antimicrobiana,
inclusive os conservantes;
Estes devem ser inativados por técnica de diluição ou
pela adição de inativador específico ao meio de cultura;
Aspectos Microbiológicos
Uma terceira possibilidade consiste na separação física
de células microbianas dos compostos antimicrobianos
mediante técnica de filtração em membrana;
Esta metodologia é vantajosa por permitir volumes
elevados na amostragem e pela acuidade;
Uma membrana filtrante de
bordas hidrófobas é usada para
esta finalidade, sendo lavada
com diluente estéril, por exemplo
solução salina ou peptonada;
Aspectos Microbiológicos
Células microbianas expostas aos efeitos de compostos
antimicrobianos são agredidas de forma sub-letal, assim
como, aquelas submetidas a processos de aquecimento;
O teste de esterilidade falha em não incorporar algum
mecanismo de recuperação para estas células, porém
permite tempo para sua restauração, diferentemente dos
métodos rápidos, que encontram restrição na aplicação;
Contaminação acidental do material-teste poderá ocorrer
e um reteste, ou mesmo um segundo reteste são
considerados;
Portanto, uma preocupação inerente ao teste é no sentido
de evitar contaminação da amostra sob teste;
Processos de obtenção de
produtos estéreis
Pode-se subdividir a produção dos estéreis em
dois grandes grupos:
Os de manipulação asséptica
Submetidos à esterilização
após o envase
Processos de obtenção de
produtos estéreis
Processos Esterilizantes:
Probabilidade
Para tratar desta matéria é importante definir o
conceito de morte associado ao microrganismo:
Um microrganismo é definido como morto
quando não mais prolifera em meios de cultura
onde usualmente isto ocorria;
Esterilidade é um estado absoluto que não pode
ser garantido. Ainda que cuidadoso planejamento
do processo esterilizante seja desenvolvido;
Processos de obtenção de
produtos estéreis
Processos Esterilizantes:
Esterilização Térmica
Esterilização por Irradiação
Processos de obtenção de
produtos estéreis
Processos Esterilizantes:
Esterilização Gasosa
Esterilização por Filtração
Validação de Processos
Esterilizantes
Considerando a validação de processo esterilizante, há
vários aspectos de similaridade que independem do
processo específico adotado, sendo fundamental a sua:
DOCUMENTAÇÃO
Sem protocolos completos, incluindo relatórios
de validação, com dados acurados e acessíveis,
é virtualmente impossível substanciar que um
processo tenha sido adequadamente validado;
Validação de Processos
Esterilizantes
Calibração:
A condução de qualquer estudo de validação depende da
exatidão e precisão das medidas. Uma representação do
processo só é aceitável com um efetivo programa de
calibração;
Qualificação do Equipamento:
Deve ser desenvolvida antes. A qualificação serve como
uma fonte de informação de linha-base relativa à
operação do equipamento, seu desempenho e
manutenção;
Validação de Processos
Esterilizantes
Controle de Alteração do Equipamento:
Esse sistema tem por finalidade proteger a validação de
cancelamento inadvertido, resultante de modificação
planejada ou reparo emergencial em parte do
equipamento;
Controle de Alteração do Processo:
De maneira análoga àquela empregada para equipamento,
o impacto de alteração planejada ou inesperada no
processo sobre a validação é avaliado. Este sistema
estará no geral definindo procedimentos de operação;
Validação de Processos
Esterilizantes
Documentação do Processo:
Um elemento fundamental do controle do processo
consiste em assegurar disponibilidade de documentação
suficiente, que permite instruções operacionais.
Informação detalhada do processo é fundamental;
Desenvolvimento do Processo:
A documentação de um processo deve ser suportada por
estudos de desenvolvimento, os quais estabelecem as
faixas de operação aceitáveis pela produção. A validação
de processos esterilizantes é hoje exigência absoluta;
Simulação do Processo para
Produtos Assepticamente
Envasados (“Media Fill”)
Para uma nova planta ou processo de produção,
a simulação do processo é efetuada como parte
da validação;
Geralmente,
três são
simulações
consecutivas
do
Os testes iniciais
conduzidos
após ter sido
processo
são efetuadas
para qualificar
nova
feita a qualificação
do equipamento
e uma
validação
planta
ou linha de
de enchimento;
do processo
esterilização, treinamento do
pessoal e após a monitoração ambiental
evidenciar condições adequadas;
Simulação do Processo para
Produtos Assepticamente
Envasados (“Media Fill”)
Uma das mais prevalentes técnicas usadas na
validação de processos farmacêuticos adota o
cenário de “worst case”, ou pior caso;
Estas situações visam proporcionar o maior
desafio ao processo, sistema ou equipamento
sob validação;
Se, sob tais circunstâncias forem obtidos
resultados satisfatórios:
Simulação do Processo para
Produtos Assepticamente
Envasados (“Media Fill”)
Pode existir elevado nível de confiabilidade no
sistema sob condições normais;
Mecanismos de conduzir a situações de pior
caso incluem:
Emprego de materiais e componentes que
tenham permanecido na área de processamento
asséptico por períodos extensos;
Simulação do Processo para
Produtos Assepticamente
Envasados (“Media Fill”)
Aumentar o tempo de enchimento acima daquele
necessário;
Em uma determinada linha, encher as menores
unidades a velocidade maior (dificuldade de
manuseio) e as maiores unidades a uma
velocidade menor (maximizando a exposição);
Empregar na simulação do processo um meio
com capacidade promotora de crescimento;
OBRIGADO