Furosemida e lesão renal aguda em
recém-nascidos
Furosemide and acute kidney injury in neonates
N E Moghal1, M Shenoy2
1 Royal Victoria Infirmary, Newcastle upon Tyne, UK
2 Royal Manchester Children’s Hospital, Manchester, UK
Correspondence to:
Dr N E Moghal, Royal Victoria Infirmary, Queen Victoria Road, Newcastle
upon Tyne NE1 4LP, UK; [email protected]
Archives of Disease in Childhood - Fetal and Neonatal Edition
2008;93:F313-F316
Hospital Regional da Asa Sul
Escola Superior em Ciências da Saúde
Internato em Pediatria
Fabiana de Sousa Borges
Gabriela F. Lins de Albuquerque
Marcelo R. Alves
Coordenação; Paulo R. Margotto
www.paulomargotto.com.br
12/8/2008
Introdução
A lesão renal aguda é caracterizada por perda
da função renal em um período de horas ou
dias, resultando em falha na excreção das
escórias nitrogenados e na manutenção do
equilíbrio hidroeletrolítico.
Definição funcional:
• acúmulo de elementos que normalmente
ocupam o espaço intracelular (potássio, fosfato)
• elevação dos níveis de uréia
Introdução
• reabsorção tubular inadequada de sódio e
bicarbonato e inadequada excreção de água
Classificação segundo o débito urinário:
• anúrica
• oligúrica (débito ‹ 0,5ml/kg/h)
• não-oligúrica
A incidência de lesão renal aguda é de 3-8% em
recém-nascidos patológicos admitidos em
centros de terapia intensiva, podendo chegar a
79% em recém-natos‹1500g.
Introdução
 Etiologia da lesão renal aguda
a) Pré-renal (85%)
• Volume intravascular inadequado:
desidratação
perda excessiva de fluidos gastrintestinais
hemorragia
perdas para o terceiro espaço
Introdução
• Falha de bomba ou pressão de perfusão
inadequada:
hipóxia ou isquemia
hipotensão
sepse
ducto arterial patente
Introdução
b) Renal ou intrínseca (11%)
• Necrose tubular aguda
•
hipóxia ou isquemia
drogas (ex: gentamicina)
toxinas (ex: mioglobina)
Vascular
trombose de veia renal
trombose de aorta ou artéria renal
Introdução
• Alterações congênitas do parênquima
c)
•
doença renal multicística
doença renal policística
Pós-renal (3%)
Obstrução renal
bilateral
obstrução ureteral bilateral
alterações da bexiga (ex:bexiga neurogênica)
obstrução ureteral (válvula uretral posterior)
Introdução
Conduta inicial na lesão renal aguda:
• avaliar a volemia do paciente
• manter a pressão arterial adequada para a idade
• corrigir acidose
• uso da Furosemida
• eliminar fatores que possam piorar o
comprometimento renal (aminoglicosídeos e
indometacina)
Introdução
Fatores predisponentes para lesão renal aguda
•
•
•
•
•
em neonatos:
prematuridade
sepse, hipóxia, hipotensão
persistência do ducto arterioso
acidose, catabolismo
ventilação mecânica
Introdução
O principal evento fisiopatológico na doença é a
intensa vasoconstrição nas arteríolas aferente e
eferente, resultando em diminuição da taxa de
filtração glomerular.
Mecanismos de ação da
Furosemida
É um diurético de alça que age no ramo
ascendente espesso da alça de Henle (98% da droga
está ligada a albumina e somente pequena quantidade da droga é filtrada)
Uma vez no lúmen tubular, a droga se liga
reversivelmente ao cotransportador Na/K/2Cl
inibindo a reabsorção desses íons. O acúmulo
dos mesmos leva a uma alteração da carga de
membrana inibindo também a reabsorção
passiva de potássio, cálcio e magnésio.
Furosemida reduz a reabsorção de sódio e
cloreto nos túbulos proximal e distal por
mecanismos ainda não conhecidos, mas que
provavelmente envolvem a inibição da anidrase
carbônica.
Mecanismos de ação da
Furosemida
A redução na reabsorção de NaCl aumenta a
osmolaridade
intraluminal
e
diminui
a
osmolaridade da medula intersticial levando a
maior excreção de sódio e água.
Ao inibir o cotransportador Na/K/2Cl a
furosemida protege as células tubulares.
O fluxo sanguíneo renal aumenta com a
administração da droga.
O aumento do débito urinário causado pela
Furosemida “lava” os túbulos renais de debris
celulares, diminuindo a obstrução dos mesmos.
Mecanismos de ação da
Furosemida
Mecanismos de ação da
Furosemida
Base clínica para o uso da
furosemida na lesão renal aguda
• É razoável concluir que o uso de
furosemida pode ser considerado em
neonatos que estão em curso de
desenvolver lesão renal aguda e tornamse oligúricos, depois de uma análise e
correção dos fatores contribuintes.
Base clínica do uso da
furosemida na lesão renal aguda
• POR QUÊ?
-
Embora não haja indícios em adultos que furosemida
em altas doses melhore a sobrevida ou altere o curso da
lesão renal aguda, se administrada na hora certa, pode
converter lesão renal aguda oligúrica em não-origúrica
em casos onde seu estabelecimento parecia inevitável.
- Lesão renal não-oligúrica está associada a melhores
resultados e sugere-se que pacientes que responderam a
furosemida poderiam ter tido lesão renal aguda menos
severa primeiramente.
Base clínica do uso da
furosemida na lesão renal aguda
• QUANDO?
- Antes de tratar lesão renal aguda oligúrica,
deve-se dar uma atenção à correção da
hipotensão e acidose.
- Importante controlar o balanço hídrico.
- Pode ser necessário sondagem uretral, para
melhor controle do débito urinário.
- A medição do sódio urinário e o cálculo da
fração de excreção do sódio pode ajudar na
avaliação da reposição volêmica.
- É necessário reavaliar clinicamente após cada
intervenção.
Base clínica do uso da
furosemida na lesão renal aguda
• VIA:
- Embora a biodisponibilidade oral da furosemida
-
seja boa, ela pode variar de 10 a 100%.
Como na lesão renal aguda uma ação rápida é
desejável, a melhor via de administração é a
intravenosa (IV).
Resposta inicial pode ser observada em 2-5
minutos após a infusão IV, com pico de ação em
30 minutos, quando a função renal está
preservada, e duração de 2-4 horas.
Base clínica do uso da
furosemida na lesão renal aguda
• DOSE:
- Tradicionalmente a dose em bolus de 0,5-
1mg/kg é recomendado, mas não será suficiente
em um neonato doente.
Com diminuição da perfusão renal, há uma
redução da distribuição renal da droga.
RN com Insuficiência renal aguda (IRA), os
ácidos orgânicos retidos competem com a
furosemide para a secreção tubular proximal
(SOMENTE 10-20% DA DROGA É SECRETADA PARA O LUMEN
TUBULAR)
- Assim, as doses na são maiores: 2-5mg/kg em
bolus, com taxa máxima de 4mg/kg/min.
Base clínica do uso da
furosemida na lesão renal aguda
• Bebês a termo podem receber furosemida a
•
•
•
cada 6 horas.
Bebês pré-termo com idade gestacional (IG)
≥32 semanas, a doga deve ser administrada a
cada 12h.
Bebês pré-termo com IG<32 semanas, dose a
cada 24 horas, em vista da longa meia-vida.
O risco de acúmulo e ototoxicidade é uma
complicação evitável.
Base clínica do uso da
furosemida na lesão renal aguda
• BOLUS x CONTÍNUO
-Estudos em neonatos submetidos a cirurgia cardíaca
demonstraram que, quando comparado com a dose em
bolus de 1mg/kg /dia a cada 4 horas, a dose contínua de
0,1mg/kg/h produz comparável débito urinário com
menor dose de furosemida e menor flutuação no débito
urinário (consultem na referência Sing NC et al e
Luciani GB et al)
- Na lesão renal aguda não há papel do uso de infusão
contínua de furosemide A MENOS que bom débito
urinário após uma dose em bolus.
-Na IRA a dose em bolus é mais comumente usada
Base clínica do uso da
furosemida na lesão renal aguda
•
-
Efeitos adversos:
Hiponatremia e hipocalemia.
Instabilidade hemodinâmica.
O uso regular pode causar alcalose metabólica
hipoclorêmica e hipercalciúria levando a
nefrocalcinose.
Ototoxicidade(pode ser prevenível evitando: acúmulo da droga, rápida administração em
bolus e uso concomitante com aminoglicosídeos)
Alteração no ritmo cardíaco.
Alterações dermatológicas, como eritema
multiforme.
Determinação do volume intravascular em
neonatos
1. Peso: medidas seriadas podem fornecer proveitosos dados.
2. Índice cardíaco: taquicardia pode ser indicador de hipovolemia.
3. Pressão sanguínea: baixa pressão indica hipovolemia grave.
4. Uréia sérica: aumento desproporcional da concentração de uréia
comparada com a concentração de creatinina pode refletir hipovolemia.
5. Sódio urinário: valores <20mmol/l em lesão pré-renal aguda, mas
neonatos <30 semanas de IG têm perdas maiores na primeira semana
de vida.
6. Excreção parcial do sódio: <1% reflete hipovolemia em bebês a
termo; em neonatos <32 semanas IG pode ser acima de 2,5%.
7. Osmolalidade urinária: não é muito utilizado, como a osmolalidade
urinária máxima em neonatos <30 semanas de IG é apenas
300mosmol/kg.
Interações Medicamentosas
• Indometacina:
- Administração simultânea de furosemida e indometacina
-
para o fechamento de ducto patente foi sugerido para
prevenir a toxicidade renal da indometacina, embora
uma revisão sistemática não achou conclusões evidentes
para apoiar essa prática: pode ocorrer inclusive aumento
do risco de falha do fechamento do ducto arterioso
(consultem Brion LP et al)
O uso de antiinflamatórios não-esteróides em casos de
desidratação leve pode contribuir para a lesão renal
aguda pela inibição da produção de prostaglandina, que
se torna crítica na manutenção da taxa de filtração
glomerular no estado de desidratação
Interações Medicamentosas
• Antibióticos:
- Ocorre redução do clearance renal de gentamicina após
-
administração de furosemida, podendo justificar o
aumento da nefrotoxicidade
Em crianças com insuficiência renal crônica, a
administração de furosemida e aminoglicosídeos foi
associado com a incidência de surdez neurossensorial
Um estudo neonatal recente reportou que a
administração simultânea de diuréticos com
aminoglicosídeos e vancomicina encontra-se relacionada
com a perda auditiva neurossensorial (consultem
Robertson CM e t al)
Interações Medicamentosas
• IECA: Inibidores da enzima conversora de
angiotensina
- O sistema renina-angiotensina tem um papel importante
-
-
na manutenção da taxa de filtração glomerular em
neonatos doentes, portanto os IECA devem ser usados
com extrema cautela nestes pacientes
Tratamento concomitante de captopril com furosemida
pode resultar em efeito hipotensivo adicional
O uso de IECA deve ser evitado em caso de lesão renal
aguda pela redução da pressão intraglomerular e
retenção de potássio
Estudos Futuros
• Considerando a importância do problema e a complexa
dinâmica de neonatos doentes, resultados significativos
dependerão de estudos multicêntricos com padronização
de definições e tratamentos
• Uma alternativa é usar o modelo industrial e definir
cuidados padronizados universais e relatar dados para
ajudar a análise de riscos de lesões renais agudas,
atuando precocemente aos primeiros sinais de alerta e
elaborando uma resposta adequada às variáveis,
incluindo a introdução da furosemida a tempo de
prevenir o desenvolvimento de lesão renal aguda grave
diálise-dependente
• A introdução de novas estratégias de tratamento e
terapias permitiria análises estatísticas mais
significantes.
Conclusões
• Lesão renal aguda é um problema comum na
•
•
unidade intensiva neonatal e é predominantemente
resultante de etiologias pré-renais como hipóxia,
hipovolemia e hipotensão
Furosemida é um potente diurético de alça que atua
inibindo a reabsorção ativa de sódio, potássio e cloro
Pela ação mediada por prostaglandina, a furosemida
pode reverter potencialmente nefropatia vasomotora,
aumentar o fluxo sanguíneo renal, principalmente a
administração em bolus
Conclusões
• Embora faltem dados de estudos controlados,
•
furosemida tem sido utilizada em neonatos com
lesão renal aguda na esperança de que esta
possa prevenir a progressão para insuficiência
renal
Em neonatos com lesão renal aguda, a
conversão de lesão oligúrica para não-oligúrica
facilita o controle clínico
Conclusões
• No caso se ausência de resposta a uma
•
dose em bolus de furosemida, não há
motivo de administração de novas doses,
já que estas podem estar associadas a
efeitos adversos severos tal como
ototoxicidade
Administração de furosemida com outras drogas
tais como aminoglicosídeos, indometacina e
IECA deve ser realizada com cautela
Conclusões
• Embora faltem dados de estudos controlados, o
•
uso de furosemida deve ser considerado em
neonatos que evoluem com lesão renal aguda
Seu uso deve ser imediato e em doses
adequadas para manter testar e manter seu
efeito
Referências do artigo:
• Thadhani R, Pascual M, Bonventre JV Acute renal failure. N Engl J
Med 1996; 334: 1448–60.[Free Full Text]
• Moghal NE, Embleton ND Management of acute renal failure in the
•
•
•
•
•
newborn. Semin Fetal Neonatal Med 2006; 11: 207–
13.[CrossRef][Medline]
Agras PI, Tarcan A, Baskin E, et al. Acute renal failure in the
neonatal period. Ren Fail 2004; 26: 305–9.[CrossRef][Medline]
Stapleton FB, Jones DP, Green RS Acute renal failure in neonates:
incidence, etiology and outcome. Pediatr Nephrol 1987; 1: 314–
20.[CrossRef][Medline]
Cataldi L, Leone R, Moretti U, et al. Potential risk factors for the
development of acute renal failure in preterm newborn infants: a
case-control study. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005; 90:
F514–19.[Abstract/Free Full Text]
Hentschel R, Lodige B, Bulla M Renal insufficiency in the neonatal
period. Clin Nephrol 1996; 46: 54–8.[Medline]
Andreoli SP Acute renal failure in the newborn. Semin Perinatol
2004: 2: 112–23.
• Moghal NE, Brocklebank JT, Meadow SR A review of acute renal failure in
•
•
•
•
•
•
•
children: incidence, etiology and outcome. Clin Nephrol 1998; 48: 91–5.
Wilkins HW Renal function in sick very low birthweight infants. 1. Glomerular
filtration rate. Arch Dis Child 1992; 67: 1140–5.[Abstract]
Coulthard MG Maturation of glomerular filtration in preterm and mature
babies. Early Hum Dev 1985; 11: 281–92.[CrossRef][Medline]
Vanpee M, Ergander U, Herin P, et al. Renal function in sick, very low-birthweight infants. Acta Paediatr 1993; 82: 714–18.[Medline]
Toth-Heyn P, Drukker A, Guignard JP The stressed neonatal kidney: from
pathophysiology to clinical management of neonatal vasomotor
nephropathy. Pediatr Nephrol 2000; 14: 227–39.[CrossRef][Medline]
Gaudio KM, Ardito TA, Reilly HF, et al. Accelerated cellular recoveryafter an
ischemic renal injury. Am J Pathol 1983; 112: 338–46.[Abstract]
Siegel NJ, Van Why SK, Devarajan P Pathogenesis of acute renal failure. In:
Avner E D, Harmon W E, Niaudet P, ed, eds. Textbook of pediatric
nephrology 5th edn. Lippincott: Williams & Wilkins, 2003: 1223–32.
Brater DC Clinical pharmacology of loop diuretics. Drugs 1991; 41 (Suppl 3):
14–22.[Medline]
• Gerber JG, Nies AS Furosemide induced vasodilatation: importance of state
•
•
•
•
•
•
•
of hydration and filtration. Kidney Int 1980; 18: 454–
9.[CrossRef][Medline]
Fujimura A, Ebihara A Role of angiotensin II in renal prostaglandin E2
production after furosemide administration. Hypertension 1988; 11: 491–
4.[Abstract/Free Full Text]
Shilliday IR, Quinn KJ, Allison ME Loop diuretics in the management of
acute renal failure: a prospective, double-blind, placebo-controlled,
randomized study. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 2592–
6.[Abstract/Free Full Text]
Cantarovich F, Rangoonwala B, Lorenz H High-dose furosemide for
established ARF: a prospective, randomized, double-blind, placebocontrolled, multicenter trial. Am J Kid Dis 2004; 44: 402–9.[Medline]
Ho KM, Sheridan DJ Meta-analysis of furosemide to prevent or treat acute
renal failure. BMJ 2006; 333: 420.[Abstract/Free Full Text]
Wilkins BH Renal function in sick very low birthweight infants. 2. Urea and
creatinine excretion. Arch Dis Child 1992; 67: 1146–53.[Abstract]
Giapros VI, Papaloukas AL, Andronikou AK Urinary mineral excretion
inpreterm neonates during first month of life. Neonatology 2007; 91: 180–
5.[CrossRef][Medline]
Knoben JE, Anderson PO Knoben JE, et al. Handbook of clinical drug data.
6th edn. Hamilton, IL: Drug Intelligence Publications, 1988
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
British National Formulary for children . London: BMJ Publishing Group, 2006.
Brater DC In: van Boxtel CJ, Holford NHG, Danhof M, eds. Diuretic pharmacokinetics and
pharmacodynamics Amsterdam: Elsevier, 1992: 253–75.
Prandota J High doses of furosemide in children with acute renal failure. A preliminary
retrospective study. Int Urol Nephrol 1991; 23: 383–92.[CrossRef][Medline]
Mirochnick MH, Miceli JJ, Kramer PA, et al. Furosemide pharmacokinetics in very low birth
weight infants. J Pediatr 1988; 112: 653–7.[CrossRef][Medline]
Singh NC, Kissoon N, al Mofada S, et al. Comparison of continuous versus intermittent
furosemide administration in post-operative pediatric cardiac patients. Crit Care Med 1992;
20: 17–21.[Medline]
Luciani GB, Nichani S, Chang AC, et al. Continuous versus intermittent furosemide infusion
incritically ill infants after open heart operations. Ann Thorac Surg 1997; 64: 1133–
9.[Abstract/Free Full Text]
Narendra A, White MP, Rolton HA, et al. Nephrocalcinosis in preterm babies. Arch Dis Child
Fetal Neonatal Ed 2001; 85: F207–13.[Abstract/Free Full Text]
Rybak LP Pathophysiology of furosemide ototoxicity. J Otolaryngol 1982; 11: 127–
33.[Medline]
Brion LP, Campbell DE Furosemide in indomethacin-treated infants: systematic review and
meta-analysis. Pediatr Nephrol 1999; 13: 212–18.[CrossRef][Medline]
Moghal NE, Hegde S, Eastham KM Ibuprofen and acute renal failure in a toddler. Arch Dis
Child 2004; 89: 276–7.[Free Full Text]
Lawson DH, Tilstone WJ, Gray JM, et al. Effect of furosemide on the pharmacokinetics of
gentamicin in patients. J Clin Pharmacol 1982; 22: 254–8.[Abstract]
Mancini ML, Dello Strologo L, Bianchi PM, et al. Sensorineural hearing loss in patients
reaching chronic renal failure in childhood. Pediatr Nephrol 1996; 10: 38–
40.[CrossRef][Medline]
Robertson CM, Tyebkhan JM, Peliowski A, et al. Ototoxic drugs and sensorineural hearing
loss following severe neonatal respiratory failure. Acta Paediatr 2006; 95: 214–
23.[CrossRef][Medline]
Consultem:
Insuficiência renal aguda no recém-nascido
Autor(es): Maria Letícia Cascelli de Azevedo Reis
Monografia apresentada como Trabalho de
Conclusão do Programa de Residência Médica
em Neonatologia do Hospital Regional da Asa
Sul / Secretaria de Saúde do Distrito Federal:
Insuficiência renal aguda neonatal
(Apresentação)
Autor(es): Virgínia Lira da Conceição
Monografia apresentada como Trabalho de
Conclusão do Programa de Residência Médica em
Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sul /
Secretaria de Saúde do Distrito Federal:
Insuficiência renal aguda neonatal
Autor(es): Virginia Lira da Conceição
Obrigado!
Dr. Paulo R. Margotto; Ddos Fabiana, Marcelo e Gabriela