UNIVERSIDADE FEDERAL DO TRIÂNGULO MINEIRO
CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE
SÍLVIA MARIA PERRONE CAMILO
ALTERAÇÕES ENDOSCÓPICAS E HISTOPATOLÓGICAS GÁSTRICAS EM
PACIENTES USADORES CRÔNICOS DE INIBIDORES DE BOMBA DE PRÓTONS
UBERABA-MG
2014
1
SÍLVIA MARIA PERRONE CAMILO
ALTERAÇÕES ENDOSCÓPICAS E HISTOPATOLÓGICAS GÁSTRICAS EM
PACIENTES USADORES CRÔNICOS DE INIBIDORES DE BOMBA DE PRÓTONS
Dissertação apresentada ao Curso de
Pós-Graduação em Ciências da Saúde,
área de concentração Patologia Humana,
da Universidade Federal do Triângulo
Mineiro, como requisito parcial para a
obtenção do Título de Mestre.
Orientadora:
Profa.
Margarida Etchebehere.
UBERABA-MG
2014
Dra.
Renata
2
Dados Internacionais de Catalogação na Publicação – CIP (Brasil)
Catalogação na Fonte
C183a
Camilo, Sílvia Maria Perrone
Alterações endoscópicas e histopatológicas gástricas em pacientes
usadores crônicos de inibidores de bomba de prótons / Sílvia Maria
Perrone Camilo. -- 2014
50 f.: fig.:tab.
Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde) – Universidade Federal
do Triângulo Mineiro, Uberaba, MG, 2014.
Orientadora: Profa. Dra. Renata Margarida Etchebehere
1. Endoscopia digestiva. 2. Inibidores da Bomba de Prótons. 3.
Gastrina. 4. Chagas, Doença de. 5. Gastrite. I. Etchebehere, Renata
Margarida. II. Universidade Federal do Triângulo Mineiro. III. Título.
CDU 616.3-072
3
SÍLVIA MARIA PERRONE CAMILO
ALTERAÇÕES ENDOSCÓPICAS E HISTOPATOLÓGICAS GÁSTRICAS EM
PACIENTES USADORES CRÔNICOS DE INIBIDORES DE BOMBA DE PRÓTONS
Dissertação apresentada ao Curso de
Pós-Graduação em Ciências da Saúde,
área de concentração Patologia Humana,
da Universidade Federal do Triângulo
Mineiro, como requisito parcial para a
obtenção do Título de Mestre.
BANCA EXAMINADORA
Aprovada em 15 de setembro de 2014.
_______________________________________
Profa. Dra. Renata Margarida Etchebehere
Universidade Federal do Triângulo Mineiro
Orientadora
_______________________________________
Prof. Dr. Luiz Carlos Marques de Oliveira
Universidade Federal de Uberlândia
_______________________________________
Dra. Adriana Cartafina Perez-Boscollo
Universidade Federal do Triângulo Mineiro
4
Aos meus pais,
Hamilton Perrone (in memorian) e Sidney Nazareth Gonçalves Perrone agradeço a
Deus por tê-los tido como pais, exemplos em minha vida. Vocês estiveram sempre
ao meu lado, me encorajando em todos os momentos de dificuldade e vibrando a
cada conquista. Agradeço também, por me darem dois irmãos queridos: Elizabeth
Regina Perrone e Hamilton Antônio Perrone.
Ao meu esposo,
Luiz Humberto Camilo, pela sua presença em minha vida, me apoiando sempre, e
com sua sabedoria inata, me ajudando a realizar os nossos projetos. Agradeço-o
muito mais porque juntos estamos construindo a nossa família, minha obra prima.
Aos meus filhos,
Luana Perrone Camilo e Lucas Perrone Camilo, meus amados filhos, por me darem
a oportunidade de conhecer o maior amor do mundo: o de ser mãe. Por eles, me
esforço a cada dia para me tornar uma pessoa melhor e ser um exemplo em suas
vidas. Vocês são motivo de orgulho de toda nossa família.
5
AGRADECIMENTOS
À Deus pela saúde, força e coragem para concretizar meus planos. Agradeço
pela fé que dá sentido a tudo e vontade de continuar sempre lutando para melhorar.
À minha orientadora Dra. Renata Margarida Etchebehere, pela amizade,
paciência e sabedoria. Agradeço pela confiança e por ter acreditado que com sua
orientação e auxílio faríamos um bom trabalho. Fica aqui toda a minha gratidão e
admiração pela sua competência profissional e postura ética.
À pós-graduanda Elia Cláudia de Souza Almeida, pela fundamental
colaboração na realização da estatística e preparo do artigo científico.
Aos colaboradores do serviço de Endoscopia Digestiva Alta Prof. Dr.
Daurin Narciso da Fonseca, Dra. Iracema Saldanha Junqueira, Dra. Rosemary
Simões Nomelini Rodrigues, Dra. Jussara Gonçalves, à querida secretaria Ana
Cristina dos Santos e em especial à enfermeira Stephania Ferreira Borges Marcacini
Lopes pela colaboração, essencial para a realização deste trabalho.
Aos técnicos do Laboratório e funcionários do Serviço de Patologia
Cirúrgica pela preparação das lâminas e acesso aos relatórios dos exames
anátomo-patológicos.
Ao biomédico Anderson de Oliveira Vieira, que recebeu e encaminhou os
exames do Laboratório de Patologia Clínica, sempre com competência e dedicação.
À bibliotecária Márcia Maria Palhares pela colaboração na formatação da
dissertação.
Aos pacientes que participaram do estudo, tornando possível a realização
desta tese.
Ao meu mestre Dr. Renato de Jesus Patto, grande exemplo na minha
carreira profissional e de pessoa ética, dedicada e competente. Gastroenterologista
clínico com o qual tenho orgulho por ter convivido.
À Universidade Federal do Triângulo Mineiro (UFTM) por me acolher
desde a minha graduação, residência médica e agora me dando oportunidade de
realizar mais este projeto. A Universidade é como meu segundo lar, tornando meu
trabalho motivo de prazer e satisfação.
A todos aqueles que de uma forma ou de outra colaboraram durante a
realização desta tese e que não foram citados anteriormente.
6
RESUMO
CAMILO, Sílvia Maria Perrone. Alterações endoscópicas e histopatológicas
gástricas em pacientes usadores crônicos de inibidores de bomba de prótons.
2014. 50f. Dissertação (Mestrado em Ciências da Saúde) – Universidade Federal do
Triângulo Mineiro, Uberaba (MG), 2014.
Os inibidores de bomba de prótons têm sido usados há pelo menos duas
décadas e estão entre as drogas mais vendidas no mundo. Contudo, ainda existem
controvérsias sobre as indicações e as consequências de seu uso prolongado.
Objetivos: Avaliar e comparar as alterações endoscópicas e histopatológicas
gástricas em usadores crônicos de inibidores da bomba de prótons com controles.
Material e métodos: Estudo prospectivo realizado em Hospital Público terciário com
105 pacientes submetidos à Endoscopia Digestiva Alta, 81 usadores da bomba de
prótons e 24 controles. Biópsias das mucosas do tipo antral, da transição antrofúndica e fúndica foram avaliadas segundo a Classificação de Sidney. A presença de
erosão ou úlcera, folículo linfático, gastropatia reativa, pólipo e hiperplasia epitelial
eram também avaliadas. Níveis séricos de gastrina foram realizados. Resultados:
Foram encontrados dois pólipos, um em cada grupo, ambos negativos para
Helicobacter pylori e dois casos de hiperplasia de célula parietal nos usadores de
inibidores da bomba de prótons. A gastrina estava aumentada em 28 usadores de
inibidores da bomba de prótons e em quatro do grupo controle. Não foram
encontradas diferenças estatisticamente significantes nos achados endoscópicos ou
histopatológicos dos dois grupos. Conclusão: Uso crônico de inibidores da bomba
de prótons no período examinado não se associou com alterações gástricas
significantes. Um achado interessante foi que quatro usadores crônicos de inibidores
da bomba de prótons que apresentavam níveis de gastrina sérica superiores a 500
pg/ml também tiveram sorologias positivas para Doença de Chagas.
Palavras-chave: Endoscopia digestiva. Inibidores da Bomba de Prótons. Gastrina.
Chagas, Doença de. Gastrite.
7
ABSTRACT
CAMILO, Sílvia Maria Perrone. Endoscopic and histopathological changes in
gastric patients chronic users of Proton pump inhibitors. 2014. 50f. Dissertation
(Master in Health Sciences) - Triângulo Mineiro Federal University, Uberaba (MG),
2014.
Context: Proton-pump inhibitors have been used for at least two decades and
they are among the most commonly sold drugs in the world. However, some
controversy remains about the indications for their use and the consequences of their
prolonged use. Objectives: To evaluate and compare the endoscopic and
histopathologic gastric changes in chronic users of proton-pump inhibitors to changes
in non-users. Material and methods: A prospective study performed at a tertiary
public hospital involving 105 patients undergoing upper-gastrointestinal endoscopy,
81 proton-pump inhibitor users and 24 controls. Biopsies of the antral-type mucosa,
the antral-fundic transition, and the fundus were evaluated by the Sydney System.
The presence of erosion or ulceration, lymphatic follicles, reactive gastropathy,
polyps and epithelial hyperplasia was also determined. Serum levels of gastrin were
measured. Results: We found two polyps, one in each group, both of which were
negative for Helicobacter pylori and two cases of parietal cell hyperplasia in users of
proton-pump inhibitors. Gastrin was elevated in 28 users of proton-pump inhibitors
and in 4 members of the control group. Were did not found statistically significant
differences in the endoscopic or histopathologic findings between the two groups.
Conclusion: Chronic use of proton-pump inhibitors for the duration examined was
not associated with significant gastric changes. An interesting finding was that the 4
chronic users of proton-pump inhibitors who had serum gastrin levels above 500
pg/ml also had positive serology for Chagas’ disease.
Key words: Digestive endoscopy. Proton-pump Inhibitors. Gastrin. Chagas, Disease.
Gastritis.
8
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS
AMP
Adenosina 3',5'- monofosfato
ATPase
Adenosina trifosfatase
Células D
Células produtoras de Somatostatina
Células G
Células produtoras de Gastrina
CYP
Citocromo P- 450
CYP2C19
Citocromo P- 450 2C19
CYP3A4
Citocromo P- 450 3A4
DRGE
Doença do Refluxo Gastroesofágico
ECL
Enterocromaphin Cell Like
EDA
Endoscopia Digestiva Alta
FAP
Polipose Adenomatosa Familiar
FDA
Food and Drug Administration
HC
Hospital de Clínicas
HE
Hematoxilina-eosina
IBP
Inibidores da Bomba de Prótons
PGF
Pólipo de Glândulas Fúndicas
TAF
Transição Antro-Fúndica
UFTM
Universidade Federal do Triângulo Mineiro
WS
Whartin-Starry
9
LISTA DE SÍMBOLOS
%
Porcentagem
h
hora
H+
íon hidrogênio
H2
2 hidrogênios
K+
íon potássio
ml
mililitro
pg/ml
picograma por mililitro
pH
potencial hidrogeniônico
2
X
qui-quadrado
10
LISTA DE FIGURAS
Figura 1
Corte histológico de mucosa gástrica do tipo antral com
atrofia leve (A) caracterizada por diminuição do número de
corpos glandulares em usador crônico de inibidor de bomba.
Em B, observa-se pólipo de glândulas fúndicas de usador de
bomba de prótons em visão panorâmica, buscando destacar
a dilatação das criptas. Em C, o pólipo de glândulas fúndicas
em maior aumento, mostrando cripta dilatada revestida por
mucosa do tipo fúndica. Em D, presentes numerosas
bactérias espiraladas coradas em negro na superfície do
epitélio e no interior da cripta de usador crônico de inibidor,
compatíveis com Helicobacter pylori (A e C - Hematoxilinaeosina, 400X; B – Hematoxilina – Eosina 100X, D – WartinStarry, 400X).............................................................................
32
11
LISTA DE TABELAS
Tabela 1
Tabela 2
Tabela 3
Tabela 4
Tabela 5
Tabela 6
Tabela 7
Tabela 8
Idade, sexo, cor e dosagem sérica da gastrina em pacientes
usadores crônicos de inibidor de bomba de prótons e
controles encaminhados para a realização de Endoscopia
Digestiva Alta...........................................................................
26
Achados macroscópicos da Endoscopia Digestiva Alta nos
grupos de usadores crônicos de inibidores de bomba de
prótons e controles encaminhados para a realização de
Endoscopia Digestiva Alta.......................................................
27
Achados histopatológicos na mucosa gástrica tipo antral dos
pacientes usadores crônicos de inibidores de bomba de
prótons e do grupo controle biopsiados....................................
28
Achados histopatológicos na mucosa gástrica do tipo TAF de
pacientes usadores crônicos de inibidores de bomba de
prótons e do grupo controle......................................................
29
Achados histopatológicos na mucosa gástrica do tipo fúndica
de pacientes usadores crônicos de inibidores de bomba de
prótons e do grupo controle......................................................
29
Achados histopatológicos na mucosa gástrica do tipo antral
de pacientes usadores crônicos de inibidores de bomba de
prótons comparados com a dosagem sérica da gastrina.........
30
Achados histopatológicos na mucosa gástrica tipo antrofúndica de pacientes usadores crônicos de inibidores de
bomba de prótons comparados com a dosagem sérica da
gastrina.....................................................................................
31
Achados histopatológicos na mucosa gástrica tipo fúndica de
pacientes usadores crônicos de inibidores de bomba de
prótons comparados com os níveis séricos de gastrina...........
31
12
SUMÁRIO
1
INTRODUCÃO..............................................................................
13
2
JUSTIFICATIVA E HIPÓTESE.....................................................
22
3
OBJETIVOS..................................................................................
23
3.1
OBJETIVOS GERAIS ...................................................................
23
3.2
OBJETIVOS ESPECÍFICOS.........................................................
23
4
MATERIAL E MÉTODOS..............................................................
24
5
RESULTADOS..............................................................................
26
6
DISCUSSÃO.................................................................................
33
7
CONCLUSÕES.............................................................................
40
7.1
CONCLUSÕES GERAIS.............................................................
40
7.2
CONCLUSÕES ESPECÍFICAS...................................................
40
REFERÊNCIAS.............................................................................
42
APÊNDICES..................................................................................
47
APÊNDICE A – DECLARAÇÃO DE APROVAÇÃO PELO
COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA DA UFTM ...........................
47
APÊNDICE B – TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E
ESCLARECIDO ............................................................................
48
APÊNDICE C – QUESTIONÁRIO.................................................
49
ANEXOS........................................................................................
50
ANEXO A – CLASSIFICAÇÃO DE SIDNEY..................................
50
13
1 INTRODUÇÃO
Os inibidores da bomba de prótons (IBP) são drogas altamente efetivas e que
revolucionaram o seguimento das desordens ácido-pépticas nas duas últimas
décadas (RAUGHUNATH; MORAIN; MCLOUGHLIN, 2005).
O omeprazol foi introduzido pela primeira vez para uso clínico como IBP em
1988. Desde então, o número de vendas de IBP tem aumentado substancialmente,
com vendas estimadas num total de mais de 10 bilhões de dólares, e, ainda continua
aumentando. Mais de 720 milhões de prescrições para os IBP foram feitas em todo
o mundo, principalmente para o uso por longo prazo (FREEMAN, 2008).
As vendas de IBP estão em segundo lugar entre os medicamentos, perdendo
somente para as estatinas (RAUGHUNATH; MORAIN; MCLOUGHLIN, 2005).
A maior parte dos pacientes usa os IBP sem indicação médica, gerando a
suspeita de uso inapropriado. Além disso, frequentemente ocorre continuação
depois de uma indicação de curto prazo (hospitalização, por exemplo), uma crença
no benefício com poucos danos e uma propaganda agressiva para pacientes e
médicos (ROTMAN; BISHOP, 2013).
Como os IBP estão diretamente relacionados com a secreção ácida do
estômago, torna-se fundamental conhecer a fisiologia da secreção para se entender
as consequências da sua inibição.
O alimento é o estímulo fisiológico mais potente para desencadear os
mecanismos ativadores da produção ácida e funciona também como tampão muito
eficaz para a elevação do pH (PETROIANU; MELO; CASTRO, 1988).
A consequente acidificação do antro gástrico após a alimentação induz a
diminuição da secreção da gastrina por meio das células G e estimula a secreção da
somatostatina pelas células D, que exerce uma retroalimentação negativa parácrina
sobre as células G antrais (SANABRIA et al., 2007).
A histamina produzida nas células enterocromafin cell like (ECL), a gastrina
nas células G e a acetilcolina no nervo vago são os primeiros mensageiros químicos
que ativam as células parietais. A ligação dessas aos receptores específicos na
membrana da célula parietal ativa o segundo mensageiro (AMP-cíclico ou canais de
cálcio), culminando na produção da ATPase K+ ativada no canalículo secretor,
considerada a via final para a produção do ácido clorídrico (FERREIRA; EISIG,
2011).
14
O ácido clorídrico favorece, por meio da diminuição do pH gástrico, a
conversão do pepsinogênio em pepsina, que atua sobre as proteínas e, pela sua
concentração, destrói as bactérias que penetram com o alimento no estômago
(PETROIANU; MELO; CASTRO, 1988).
O pH limita a atividade da célula G. Nos indivíduos normais, com o pH
gástrico em torno de 2,5, a liberação da gastrina é bloqueada e consequentemente a
atividade secretora da célula parietal diminui. A presença de H+ no antro estimula a
produção de somatostatina e esse hormônio é um eficiente inibidor da secreção
ácida. Esta ação se faz por dois mecanismos: um indireto, pelo bloqueio da célula G,
e outro direto, agindo na célula parietal, possivelmente em um receptor específico.
Um dos possíveis mecanismos envolvidos na ação da somatostatina seria a
liberação de prostaglandina, limitando a produção de ácido clorídrico. É possível que
a prostaglandina module a atividade dos sistemas adenilciclase e cálciocalmodulina, limitando a produção de ácido clorídrico (ZATERKA; MASUDA; EISIG,
1988).
Os supressores mais potentes da secreção do ácido gástrico são os
inibidores da H+, K+ - ATPase gástrica (bomba de prótons). Nas doses habituais,
esses fármacos diminuem a produção diária de ácido (basal e estimulada) em 80 a
95%. Dispõe-se de seis inibidores da bomba de prótons para uso clínico: o
omeprazol e seu S-isômero, o esomeprazol e seu enantiômero-R, o dexlansoprazol,
o rabeprazol e o pantoprazol. Esses fármacos apresentam diferentes substituições
nos grupos piridina e/ou benzimidazol, porém, são notavelmente semelhantes em
suas propriedades farmacológicas (WALLACE; SHARKEY, 2012).
Não foram descritas diferenças clinicamente significativas entre os IBP, e os
disponíveis são considerados de eficácia semelhante na prática clínica (SACHS;
SHIN; HOWDEN, 2006).
Os IBP são pró-fármacos que exigem ativação em ambiente ácido. Após a
sua absorção na circulação sistêmica, o pró-fármaco difunde-se nas células parietais
do estômago e acumula-se nos canalículos secretores ácidos, onde é ativado pela
formação de uma sulfenamida tetracíclica catalisada por prótons, retendo o fármaco
de modo que ele não pode difundir-se, novamente, por meio da membrana
canalicular. A seguir, a forma ativada liga-se de modo covalente ao grupo sulfidrila
de cisteínas na H+- K+ - ATPase inativando irreversivelmente a molécula da bomba.
A secreção de ácido só retorna após a síntese de novas moléculas de bomba e sua
15
inserção na membrana luminal, proporcionando, assim, uma supressão prolongada
da secreção ácida (de até 24 a 48 h), apesar da meia-vida plasmática muito mais
curta do composto original (0,5 a 2 h). Como bloqueiam a etapa final da produção de
ácido, os IBP são eficazes na supressão ácida, independentemente de outros
fatores estimuladores (WALLACE; SHARKEY, 2012).
Como nem todas as bombas de prótons nem todas as células parietais estão
simultaneamente ativas, a supressão máxima da secreção ácida requer várias doses
de IBP. Assim, podem ser necessários dois a cinco dias de tratamento com uma
dose única diária para que a supressão ácida seja máxima (PRADOS, 2010).
Por causa da necessidade de um pH ácido nos canalículos ácidos das células
parietais para a ativação dos fármacos, e, como o alimento estimula a produção de
ácido, a conduta ideal é a administração desses fármacos 30 minutos antes das
refeições. A administração concomitante de alimento pode reduzir ligeiramente a
taxa de absorção dos IBP, porém, não se acredita que esse efeito seja clinicamente
significativo. O uso concomitante de outros fármacos que inibam a secreção ácida,
como os antagonistas dos receptores H2, pode previsivelmente reduzir a eficiência
dos IBP (WALLACE; SHARKEY, 2012).
Uma vez no intestino delgado, os IBP sofrem rápida absorção, ligam-se
altamente às proteínas e são extensamente biotransformados pelas isoenzimas do
citocromo P-450 (CYP) hepáticas, particularmente CYP2C19 e CYP3A4 (WALLACE;
SHARKEY, 2012).
A superfamília CYP compreende importantes enzimas metabolizadoras de
drogas. Acima de 90% da oxidação de drogas em humanos pode ser atribuída à
CYP1A2, 2A6, 2C19, 2E1, 2D6 e 3A4. Diferenças determinadas geneticamente na
atividade enzimática podem levar à ampla variedade individual nas respostas a
drogas, resultando em alterações na eficácia ou toxicidade. A subfamília CYP2C
humana tem sido largamente estudada e consiste em quatro membros: CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C18 e CYP2C19 (HIROTA; EGUCHI; IEIRI, 2013).
A contribuição da via CYP2C19 varia no metabolismo dos IBP: omeprazol,
lansoprazol, esomeprazol e pantoprazol são metabolizados no fígado através do
CYP2C19 e o rabeprazol metabolizado principalmente por uma via não enzimática
em rabeprazol-tioéter e em menor grau pelas isoenzimas CYP2C19 e CYP3A4.
Assim, o genótipo CYP2C19 pode influenciar na farmacodinâmica dos IBP por estar
envolvido em seu catabolismo (PACE et al., 2007).
16
Estudos quanto ao polimorfismo no genótipo da isoenzima CYP2C19 a
classificaram em três grupos: um grupo de metabolizadores rápidos, outro de
metabolizadores intermediários e um terceiro de pobres metabolizadores (FURUTA
et al., 2005).
Os asiáticos têm mais tendência que os brancos ou os negros a
apresentarem o genótipo CYP2C19, que se relaciona com um metabolismo mais
lento dos IBP, o que pode contribuir para a maior eficácia e/ou toxicidade destes
fármacos nesse grupo étnico (WALLACE; SHARKEY, 2012).
Os IBP têm várias indicações, sendo as principais úlceras pépticas
gastroduodenais, doença do refluxo gastroesofágico (DRGE) e Síndrome de
Zollinger-Ellison (DIAS; DANI; LIMA, 2011).
Existe uma preocupação nos últimos anos quanto à prescrição excessiva dos
IBP na prática clínica, os possíveis efeitos negativos e custos evitáveis. Ao longo de
mais de uma década tem sido demonstrado que médicos de atenção primária e de
especialidades
podem
estar
prescrevendo
de
maneira
excessiva
esses
medicamentos sem que os pacientes estejam sendo reavaliados para indicação
clínica persistente (HEIDEELBAUGH; METZ; YANG, 2012b).
Heideelbaugh et al. (2012a) avaliando as indicações dos IBP, concluíram que
somente 35% das prescrições tinham um apropriado e documentado diagnóstico do
sistema gastrointenstinal alto, 10% recebiam o tratamento empiricamente baseado
em sintomas extraesofágicos, 18% para gastroproteção e 36% não tinham nenhuma
indicação apropriada.
A utilização aumentada dos IBP pode também ser resultado de uma maior
disponibilidade como medicação sem necessidade de receitas, o longo tempo no
mercado e disponibilidade em formulações genéricas (ROTMAN; BISHOP, 2013).
As evidências de associação do uso indevido de IBP com reações adversas
têm aumentado, porém, eles permanecem como medicamentos eficazes quando
adequadamente indicados. Entretanto, mais pesquisas são necessárias para
compreender plenamente as consequências do uso excessivo (RAUGHUNATH;
MORAIN; MCLOUGHLIN, 2005; ROTMAN; BISHOP, 2013).
Ainda não há consenso sobre a prescrição por longo tempo. A maioria
considera uso crônico a prescrição repetida por mais de 12 meses contínuos e
outros por um período variando entre quatro a 12 meses (RAUGHUNATH; MORAIN;
MCLOUGHLIN, 2005).
17
Estudos clínicos encorajam o uso de IBP em baixas doses de manutenção ou
tratamento intermitente em pacientes que necessitem usar por longo prazo
(HEIDEELBAUGH; METZ; YANG, 2012b).
O uso de IBP por longo prazo vem sendo acompanhado e já foi reportada a
colonização e supercrescimento bacteriano no estômago, jejuno e intestino delgado
como resultado da inibição da secreção ácida (WILLIAMS; MCCOLL, 2006).
Há estudo sobre a incidência de infecções respiratórias adquiridas na
comunidade em usadores de IBP sugerindo que, mesmo que uma verdadeira
associação exista, parece ter relevância clínica limitada, exceto, possivelmente, nos
pacientes mais vulneráveis (SULTAN; NAZARENO; GREGOR, 2008).
Além disso, existem pesquisas relacionando uso crônico de IBP e infecção
por Helicobacter pylori, destacando os benefícios da erradicação desta bactéria
nestes
pacientes
(WATANABE
et
al.,
2002;
RAUGHUNATH;
MORAIN;
MCLOUGHLIN, 2005; FREEMAN, 2008; ALQUTUB; MASOODI, 2010; THOMSON et
al., 2010).
Menegassi et al. (2010) relacionaram o uso destas drogas com alterações
proliferativas da mucosa do fundo e do corpo gástrico. Porém, o tempo de
tratamento com IBP necessário para provocar alterações proliferativas gástricas
ainda não foi determinado. Dentre as alterações microscópicas descritas estão a
hiperplasia de células parietais, protrusão de células parietais no lúmen de glândulas
oxínticas e formações císticas glandulares. As alterações macroscópicas mais
comumente descritas são os pólipos fúndicos esporádicos, que apenas raramente
apresentam displasia.
Os pólipos de glândulas fúndicas gástricos (PGF) tornaram-se cada vez mais
detectados em doentes tratados por longo prazo com IBP. Esses pólipos são muitas
vezes múltiplos e localizados no corpo e fundo gástrico. Nenhuma predileção por
sexo foi definida e parece haver semelhança histológica e genética com os
desenvolvidos sem o uso de IBP (WATANABE et al., 2002; FREEMAN, 2008).
Há relato muito pouco frequente de pólipos glandulares no antro em pacientes
usadores de IBP e sem evidência de infecção por H. pylori (ALQUTUB; MASOODI;
2010).
Em um estudo em pacientes usadores de IBP com DRGE observou-se que a
protrusão de células parietais ocorre, na maioria dos pacientes, nos primeiros meses
de tratamento com omeprazol e está relacionada ao aumento dos níveis de gastrina.
18
Glândulas fúndicas císticas parecem desenvolver-se mais gradualmente, e sua
formação parece depender da ausência do H. pylori (CATS et al., 2000).
Tem sido definida uma relação entre o tempo de uso, especialmente maior
que 12 meses, e aumento do risco de pólipos. Além disso, a maioria dos pacientes
com PGF e usuários de IBP são H. pylori negativos. Existe ainda relato de regressão
de PGF após a aquisição da infecção por H. pylori nestes pacientes (FREEMAN,
2008).
Outros autores tem descrito a regressão de múltiplos PGF após aquisição de
infecção por H. pylori, com concomitante aparecimento de gastrite no corpo gástrico,
indicando uma ação inibitória da infecção no desenvolvimento de pólipos.
Reforçando esta impressão, a prevalência da infecção por H. pylori parece ser muito
baixa em pacientes com PGF. Também foi avaliado o papel da mutação do gene
beta-catenina e da infecção por H. pylori no curso clínico dos PGF. Entretanto, os
autores indicaram a necessidade de estudos com um número maior de pacientes
(WATANABE et al., 2002).
Freeman (2008) sugeriu que, com o aumento da utilização de IBP por longo
prazo, um aumento de PGF poderia ser definido e que novos estudos seriam
necessários para determinar a necessidade de acompanhamento destes pacientes.
A Food and Drug Administration (FDA) Gastrointestinal Drug Advisory
Committee dos Estados Unidos não considera tratamento com IBP por longo prazo
risco de câncer gástrico. Contudo, a despeito de argumentos em favor de que o
tratamento por longo prazo não acelera ou promove atrofia gástrica na presença de
infecção por H. pylori, alguns autores tem defendido a estratégia “testar e tratar“
antes de iniciar o tratamento por longo prazo com IBP, ou, em pacientes já em
tratamento. A razão para isto é a evidência de alteração no modelo da gastrite do
antro para o corpo gástrico em pacientes infectados por H. pylori em uso de IBP por
longo prazo, que gastrite no corpo por si está associada com aumentado risco de
câncer gástrico e que a erradicação do H. pylori nestas circunstâncias pode regredir
e
resolver
a
gastrite
predominante
no
corpo
(RAUGHUNATH;
MORAIN;
MCLOUGHLIN, 2005).
O uso de IBP por longo prazo não é considerado causa ou acelerador da
progressão de gastrite crônica preexistente, de atrofia do corpo gástrico ou
metaplasia intestinal na ausência de infecção de H. pylori (THOMSON et al., 2010).
19
Além das alterações descritas com o uso crônico de IBP, hipersecreção ácida
rebote após a interrupção do uso por longo prazo em pacientes H. pylori negativos,
tem consequência clínica incerta. Tem sido sugerido que isto cause o retorno dos
sintomas de refluxo e dispépticos vistos na prática clínica (HEIDEELBAUGH; METZ;
YANG, 2012b).
Assim, tem sido recomendada uma redução gradual desses fármacos ou a
substituição por agentes alternativos (antiácidos) nos pacientes de risco (WALLACE;
SHARKEY, 2012).
Para o entendimento e quantificação das alterações histopatológicas gástricas
é importante citar a Classificação de Sidney, que surgiu com a necessidade de se
uniformizar a terminologia das alterações gástricas. Em 1990, no IX Congresso
Mundial de Gastroenterologia, em Sidney (Austrália), foi constituído um grupo de
estudo para elaborar uma nova classificação, que foi posteriormente revisada em
1996 (EISIG; FERREIRA, 2009).
Nessa ocasião, foram introduzidos vários critérios morfológicos, topográficos
e etiológicos na tentativa de fornecer uma classificação que tivesse uma
reprodutibilidade diagnóstica e utilidade clínica. Esta classificação, que também
inclui protocolo para o diagnóstico endoscópico e definição de locais de biópsias,
passou a ser usada pelos gastroenterologistas, endoscopistas e patologistas. A
Classificação de Sidney (ANEXO A), buscando uniformidade diagnóstica, introduziu
cinco variáveis morfológicas: quantidade de H. pylori, inflamação crônica, atividade
inflamatória, metaplasia intestinal e atrofia glandular, diagnosticadas como ausentes
ou presentes, e, nesse último caso, graduada em leve, moderada ou intensa (DIXON
et al., 1996).
Esta classificação foi feita em um momento importante, quando o H. pylori
passou a ser considerado o agente etiológico da maioria das gastrites crônicas e de
outras condições (MACIEL, 2010).
A pesquisa desta bactéria no estômago é muito importante, particularmente
em pacientes usadores crônicos de IBP. O primeiro relato conhecido da presença de
bactérias espiraladas no estômago de animais deve-se a Krienitz, em 1906.
Entretanto, nessa época acreditava-se que estas fossem apenas comensais.
Somente após os trabalhos de Warren e Marshall, em 1983, chamando a atenção
para a frequente associação entre o H. pylori, gastrite crônica e úlcera péptica, é que
20
foi postulada a participação deste microrganismo na gênese destas afecções
(FERREIRA et al., 2001).
O H. pylori infecta 50% da população mundial, determina gastrite aguda que
dura cerca de duas semanas e geralmente não é diagnosticada e evolui para
gastrite crônica ativa (CHEHTER et al., 2007). Geralmente a infecção é adquirida
precocemente na infância. Na população brasileira urbana e rural com baixas
condições socioeconômicas, mais da metade das crianças já estão colonizadas nos
dois a três primeiros anos de vida, com aumento dos números até o quinto ano de
vida, quando o risco de adquirir a infecção diminui. Na população com maior
condição socioeconômica, o risco de adquirir a bactéria também é precoce, porém
com taxas mais baixas que aquelas vistas na população com menores condições
socioeconômicas. Aquisição da infecção durante a infância parece ser decisiva para
a morbidade e mortalidade associada à infecção crônica na população adulta
(COELHO et al., 2013).
Induzindo uma pangastrite, o H. pylori leva a alterações metaplásicas que
transformam a mucosa secretora em não secretora. A bactéria, ao reduzir a camada
de mucina que recobre o epitélio gástrico, também contribui para a redução dos
mecanismos de defesa da mucosa.
Sabe-se que o H. pylori lesa mais frequentemente o duodeno que o próprio
estômago. A infecção gástrica é responsável por mais de 95% dos casos de úlcera
duodenal e é vista em 80% dos portadores de úlcera gástrica. A infecção no antro
gástrico induz uma hipersecreção ácida por meio da inibição das células produtoras
de somatostatina e consequente aumento na produção de ácido e aumento da carga
ácida ofertada ao duodeno (COELHO, 2006).
A metaplasia gástrica no bulbo duodenal é considerada uma resposta ao
estímulo adverso, como um aumento da carga ácida oferecida ao duodeno, não
sendo encontrada em pacientes com hipocloridria, como por exemplo, nos
portadores de anemia perniciosa. A metaplasia gástrica é considerada um prérequisito para a colonização por H. pylori no duodeno. A infecção pelo
microrganismo promoverá inflamação da mucosa metaplásica, a qual, por sua vez,
induzirá um aumento da área metaplásica, proporcionando uma maior densidade da
colonização pelo microrganismo. Esse círculo vicioso tornará o epitélio metaplásico
duodenal mais vulnerável e sujeito à ulceração (COELHO, 2006).
21
Quanto às alterações na absorção de vitaminas relacionadas com o uso
crônico de IBP, tem sido citada deficiência de vitamina B12 em pacientes idosos, os
quais devem ter gastrite atrófica, possivelmente pela infecção por H. pylori e em
pacientes com Síndrome de Zollinger Ellison, em uso de altas doses de IBP
(THOMSON et al., 2010).
A vitamina B12 proveniente da dieta penetra no estômago e combina-se com
o fator intrínseco, uma mucoproteína produzida pelas células parietais do estômago.
Esse composto, vitamina B12-fator intrínseco, percorre o tubo digestivo sem sofrer a
ação dos sucos intestinais, até atingir o íleo, onde ocorre sua absorção
(PETROIANU; MELO; CASTRO, 1988).
Apesar de serem secretados pela mesma célula parietal, o ácido clorídrico e o
fator intrínseco são produzidos separadamente.
As gastrites intensas, a gastrite atrófica, as neoplasias e as ressecções
gástricas são responsáveis pela diminuição ou desaparecimento da produção do
fator intrínseco. A ausência desta mucoproteína impede a absorção da vitamina B12,
resultando em anemia perniciosa. Esse quadro, que é grave, tem uma instalação
lenta graças à capacidade do organismo de armazenar a vitamina B12
(PETROIANU; MELO; CASTRO, 1988).
22
2 JUSTIFICATIVA E HIPÓTESE
Após revisão da literatura, observa-se que ainda existem controvérsias sobre
as consequências do uso crônico de IBP, particularmente sobre as alterações
endoscópicas e histopatológicas decorrentes deste uso. Assim, foi proposto o
presente
estudo.
Acredita-se
que
existam
diferenças
endoscópicas
histopatológicas gástricas entre os usadores crônicos de IBP e os controles.
e
23
3 OBJETIVOS
3.1 OBJETIVOS GERAIS
Avaliar a frequência e o tipo de alterações endoscópicas e histopatológicas
gástricas em pacientes usadores crônicos de IBP, por meio de Endoscopia Digestiva
Alta (EDA) e biópsias em pacientes atendidos no Ambulatório de Gastroenterologia,
Serviço de EDA e de Patologia Cirúrgica do Hospital de Clínicas (HC) da
Universidade Federal do Triângulo Mineiro e comparar com o grupo controle.
3.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS
a) Avaliar a idade e o sexo dos usadores crônicos de IBP, os medicamentos
mais usados, o tempo e a dose;
b) dosar a gastrina sérica e buscar outras causas de hipergastrinemia no
grupo de usadores crônicos de IBP e controles;
c) avaliar as alterações macroscópicas descritas durante a EDA de pacientes
usadores crônicos de IBP e comparar com os controles;
d) avaliar as alterações histopatológicas encontradas nas biópsias coletadas
nas mucosas antral, da transição antro-fúndica (TAF) e fúndica dos
usadores crônicos de IBP e comparar com os controles;
e) avaliar a presença de bactérias morfologicamente compatíveis com H.
pylori nos usadores crônicos de IBP e comparar com os controles.
24
4 MATERIAL E MÉTODOS
Trata-se de estudo prospectivo realizado em pacientes atendidos em
ambulatórios de várias especialidades do Hospital de Clínicas da UFTM, um hospital
público terciário, encaminhados para a realização de Endoscopia Digestiva Alta no
período de maio de 2012 a junho de 2013, sendo 81 deles usadores crônicos de IBP
e 24 não usadores (grupo controle). O presente estudo foi aprovado pelo Comitê de
Ética em Pesquisa da UFTM (APÊNDICE A).
Os pacientes foram esclarecidos sobre o estudo e, aqueles que concordaram
em participar, assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (APÊNDICE
B). Posteriormente, responderam a um questionário com informações clínicas antes
da realização da EDA, contendo idade, sexo, uso de IBP, tempo de uso e dose
(APÊNDICE C). O critério de seleção foi o uso crônico ou não de IBP. Foram
excluídos os que não responderam ao questionário, os que usavam inibidores da
bomba de prótons de modo irregular e os que haviam realizado alguma cirurgia
gástrica prévia.
Todos os pacientes tinham indicação para a realização da EDA e estas foram
realizadas utilizando-se aparelho de videogastroscópio Olympus (GIF-Q150 e GIF2T160) com processadora Exera-CLV-160.
Considerou-se uso crônico de IBP quando era feito por tempo superior a seis
meses e de modo contínuo (RAUGHUNATH; MORAIN; MCLOUGHLIN, 2005).
Antes da realização da EDA foram coletados 4 ml de sangue para dosagem
de gastrina. O método usado foi a quimioluminescência, o resultado expresso em
pg/ml e o valor de referência (normal) entre 13 a 115 pg/ml. Todos os pacientes com
aumento dos níveis séricos de gastrina e que utilizavam IBP foram orientados a
suspender o uso e repetir a dosagem após duas semanas (SANABRIA et al., 2007).
Entre os que não utilizavam IBP, outras causas de hipergastrinemia foram
pesquisadas. Todos os pacientes que persistiram com a dosagem sérica da gastrina
superior a 500 pg/ml foram encaminhados para investigação complementar
(SANABRIA et al., 2007).
Quando havia indicação, eram coletadas biópsias das mucosas das regiões
do antro, incisura angularis e corpo gástrico. As biópsias foram imediatamente
fixadas em formol tamponado a 4%, posteriormente processadas, incluídas em
parafina, submetidas à microtomia e confeccionadas lâminas coradas segundo as
25
técnicas de Hematoxilina-eosina (HE) para avaliação geral e de Warthin-Starry (WS)
para a pesquisa de bactérias morfologicamente compatíveis com H. pylori (OWEN,
2012).
Para avaliação e quantificação das principais alterações histopatológicas
encontradas nas biópsias gástricas foram empregados os critérios sugeridos pelo
Consenso de Sidney de 1996: inflamação crônica, atividade inflamatória, metaplasia
intestinal, atrofia glandular e quantidade de H. pylori. As variáveis foram
categorizadas como ausentes ou presentes e, quando aplicável, graduadas em
leves, moderadas ou intensas (EISIG; FERREIRA, 2009). Além disso, buscou-se
avaliar a presença de erosão ou úlcera, cicatriz, folículo linfático, gastropatia reativa,
hiperplasia epitelial e pólipo (ANEXO A).
As biópsias obtidas das diferentes regiões do estômago foram classificadas
de acordo com o tipo de mucosa encontrada em antral, da transição antro-fúndica e
fúndica. A mucosa do tipo TAF é a mais frequentemente encontrada na região
denominada incisura angular gástrica e a tipo fúndica no corpo (OWEN, 2012).
Todas foram avaliadas por um único médico patologista.
Os resultados obtidos foram lançados em um banco de dados para a análise
estatística através do Microsoft Access 2000® e utilizado o programa BIOSTAT®,
versão 5.0 para realização dos cálculos. Foram aplicados os testes exato de Fisher,
X2 de partição e Mann-Whitney. Os testes foram considerados significativos quando
a probabilidade de rejeição de hipótese de nulidade foi menor que 5% (p<0,05).
26
5 RESULTADOS
Entre os 105 pacientes que participaram do estudo, 81 eram usadores
crônicos de IBP e 24 não usadores (controles).
Dos 81 pacientes usadores crônicos de IBP, 79 usavam omeprazol (97,5%),
dos quais 53 na dose de 20 mg/dia (67,1 %), 23 na dose de 40 mg/dia (29,1%) e três
na dose de 60 mg/dia (3,8%). Os dois pacientes restantes (2,5%) usavam
pantoprazol na dose de 40 mg/dia. Quanto ao tempo de uso, nove pacientes (11,1%)
utilizaram por seis a 12 meses e 72 pacientes (88,9%) por mais de 12 meses.
A tabela 1 ilustra as características gerais da amostra: idade, sexo, cor e
dosagem da gastrina.
Tabela 1 - Idade, sexo, cor e dosagem sérica da gastrina em pacientes usadores
crônicos de inibidor de bomba de prótons e controles encaminhados para a
realização de Endoscopia Digestiva Alta, no período de maio de 2012 a junho de
2013.
Controles (%)
Usadores crônicos (%)
(n=24)
(n=81)
Idade (anos)
45,9 (17-72)
55,9 (23-79)
Sexo
70,8% feminino
84,0% feminino
29,2% masculino
16,0% masculino
Branca
66,7%
76,5%
Não Branca
33,3%
23,5%
Gastrina aumentada*
16,7%
34,6%
Fonte: Dados coletados pela autora (2012-2013). * dosagem sérica
da gastrina > 115 pg/ml
Ao se analisar os dados da tabela 1, a mediana da idade dos pacientes do
grupo de usadores crônicos de IBP foi de 55,9 anos e do grupo controle de 45,9
anos. Houve predomínio do sexo feminino nos dois grupos. Todos os pacientes com
gastrina superior a 115 pg/ml eram do sexo feminino. Não houve diferença
estatística significante entre os grupos quando avaliou-se a cor.
O valor da gastrina nas quatro pacientes do grupo controle com aumento da
dosagem foi de 154 pg/ml, 169 pg/ml, 282 pg/ml e 967 pg/ml. Um dos pacientes
tinha sorologia positiva para doença de Chagas e os quatro infecção por H. pylori. A
dosagem superior a 500 pg/ml foi repetida, persistiu aumentada e esta foi
encaminhada para investigação de outras causas de hipergastrinemia.
27
No grupo de pacientes usadores crônicos de IBP, 28 (34,6 %) tiveram
gastrina aumentada, com valores que variaram entre 119 pg/ml e 1080 pg/ml. Foi
orientada a suspensão do uso do IBP e repetição da dosagem após duas semanas
(SANABRIA et al., 2007). A maioria apresentou novas dosagens normais. Quatro
pacientes apresentavam a dosagem inicial da gastrina acima de 500 pg/ml (578
pg/ml, 907 pg/ml, 1020 pg/ml e 1080 pg/ml). Após a interrupção do uso de IBP,
houve queda dos valores (abaixo de 500 pg/ml) em três pacientes e apenas aquela
que apresentava gastrina de 1020 pg/ml manteve o aumento e foi encaminhada para
investigação.
Durante a investigação para causas de hipergastrinemia, observou-se que as
quatro pacientes com gastrina aumentada acima de 500 pg/ml e que pertenciam ao
grupo de usadores crônicos de IBP tinham sorologias positivas para Doença de
Chagas.
A tabela 2 mostra os achados da EDA nos dois grupos de pacientes.
Tabela 2 - Achados macroscópicos da Endoscopia Digestiva Alta nos grupos de
usadores crônicos de inibidores de bomba de prótons e controles encaminhados
para a realização de Endoscopia Digestiva Alta, no período de maio de 2012 a junho
de 2013.
Achados endoscópicos
Controles (%) Usadores crônicos de IBP (%)
n=24
n=81
Gastrite antral
8 (33,3)
42 (51,8)
Gastrite no corpo
1 (4,2)
1 (1,2)
Gastrite atrófica
2 (8,3)
5 (6,2)
Lesão submucosa
1 (4,2)
2 (2,5)
Estase gástrica
0
2 (2,5)
Pangastrite
1 (4,2)
6 (7,4)
Paresia
0
1 (1,2)
Pólipo
1 (4,2)
2 (2,5)
Metaplasia intestinal
0
1 (1,2)
Úlcera
0
4 (4,9)
Cicatriz
0
3 (3,7)
Fonte: Dados coletados pela autora (2012-2013). Teste exato de Fisher.
As EDA foram consideradas normais em 12 pacientes (50%) no grupo
controle e em 25 (30,9%) dos usadores crônicos de IBP. Foram descritas alterações
em 12 pacientes (50%) no grupo controle e em 56 (69,1%) dos usadores crônicos de
IBP.
28
Apesar da descrição de pólipos na EDA em dois pacientes usadores de IBP,
estes não foram confirmados no exame anátomo-patológico. Foram confirmados
histologicamente como PGF apenas uma das lesões descritas como submucosa na
EDA no grupo dos usadores crônicos de IBP e o pólipo descrito no grupo controle. O
PGF confirmado no grupo controle. O caso confirmado no grupo controle tinha
gastrina normal e pesquisa de H. pylori negativa. Quanto ao do grupo de usadores
crônicos de IBP, utilizava omeprazol há mais de 12 meses, tinha dosagem de
gastrina aumentada (578 pg/ml) e era H. pylori negativo.
Os achados da EDA não mostraram diferenças estatísticas significantes entre
os dois grupos.
Foram coletadas amostras de mucosa gástrica do tipo antral em 17 (70,8%)
pacientes do grupo controle e em 62 (76,5%) dos usadores crônicos de IBP.
A tabela 3 ilustra as alterações histopatológicas encontradas nesta mucosa.
Tabela 3 - Achados histopatológicos na mucosa gástrica tipo antral dos pacientes
usadores crônicos de inibidores de bomba de prótons e do grupo controle biopsiados
no período de maio de 2012 a junho de 2013.
Achados histopatológicos
Controles (%) Usadores crônicos (%)
n=17
n=62
Erosão
0
0
Cicatriz
1 (5,9)
5 (8,1)
Folículo linfático
6 (35,3)
11 (17,7)
Inflamação crônica
15 (88,2)
52 (83,9)
Atividade inflamatória
6 (35,3)
26 (41,9)
Atrofia dos corpos glandulares
3 (17,6)
17 (27,4)
Metaplasia intestinal
3 (17,6)
14 (22,6)
Gastropatia reativa
0
0
Helicobacter pylori
7 (41,2)
21 (33,9)
Hiperplasia epitelial
0
3 (4,8)
Pólipo
0
0
Fonte: Dados coletados pela autora (2012-2013). Teste exato de Fisher
exceto para inflamação crônica e atividade inflamatória (Mann-Whitney).
Ao se comparar os dois grupos, não houve diferença estatística significante
quando se avaliou as alterações histopatológicas na mucosa gástrica do tipo antral.
A figura 1A ilustra atrofia dos corpos glandulares leve na mucosa gástrica
antral de paciente usador crônico de IBP.
29
Foram avaliadas 16 (66,7%) amostras de mucosa do tipo TAF de pacientes
do grupo controle e 45 (55,5%) do grupo de usadores crônicos de IBP. As alterações
histopatológicas encontradas nesta mucosa encontram-se na tabela 4.
Tabela 4 - Achados histopatológicos na mucosa gástrica do tipo TAF de pacientes
usadores crônicos de inibidores de bomba de prótons e do grupo controle no período
de maio de 2012 a junho de 2013.
Achados histopatológicos
Controles (%) Usadores crônicos (%)
n=16
n=45
Erosão
0
0
Cicatriz
1 (6,2)
2 (4,4)
Folículo linfático
7 (43,7)
8 (17,8)
Inflamação crônica
15 (93,7)
39 (86,7)
Atividade inflamatória
6 (37,5)
16 (35,5)
Atrofia dos corpos glandulares
2 (12,5)
8 (17,8)
Metaplasia intestinal
1 (6,2)
4 (8,9)
Gastropatia reativa
0
0
Helicobacter pylori
5 (31,2)
17 (37,8)
Hiperplasia epitelial
0
0
Pólipo
0
0
Fonte: Dados coletados pela autora (2012-2013). Teste exato de Fisher
exceto para inflamação crônica e atividade inflamatória (Mann-Whitney).
Ao se analisar as alterações histopatológicas na mucosa do tipo antro-fúndica
nos dois grupos, não foi observada diferença estatística significativa.
Quanto à mucosa gástrica do tipo fúndica, obteve-se amostras de 23 (95,8%)
pacientes do grupo controle e de 77 (95,1%) dos usadores crônicos de IBP e os
achados histopatológicos estão descritos na tabela 5.
30
Tabela 5 - Achados histopatológicos na mucosa gástrica do tipo fúndica de
pacientes usadores crônicos de inibidores de bomba de prótons e do grupo controle
no período de maio de 2012 a junho de 2013.
Achados histopatológicos
Controles (%) Usadores crônicos (%)
n=23
n=77
Erosão
0
0
Cicatriz
0
2 (2,6)
Folículo linfático
5 (21,7)
14 (18,2)
Inflamação crônica
18 (78,3)
56 (72,7)
Atividade inflamatória
7 (30,4)
28 (36,4)
Atrofia dos corpos glandulares
0
3 (3,9)
Metaplasia intestinal
0
2 (2,6)
Gastropatia reativa
0
0
Helicobacter pylori
8 (34,8)
31 (40,2)
Hiperplasia epitelial
0
2 (2,6)
Pólipo
1 (4,3)
1 (1,3)
Fonte: Dados coletados pela autora (2012-2013). Teste exato de Fisher
exceto para inflamação crônica e atividade inflamatória (Mann-Whitney).
Houve diferença estatisticamente significante apenas quando se comparou
ausência de atrofia e de infecção por H. pylori (Figura 1D) na mucosa gástrica do
tipo fúndica (corpo gástrico) no grupo controle (p=0,0038) e de usadores de IBP
(p=0,0001) usando o teste de X2 de partição.
A hiperplasia epitelial foi descrita como hiperplasia de células parietais nos
dois usadores crônicos de IBP e os pólipos nos dois grupos como PGF. As figuras
1B e 1C mostram PGF e a figura 1D bactérias morfologicamente compatíveis com H.
pylori em paciente usador crônico de IBP.
A tabela 6 destaca as alterações histológicas encontradas na mucosa gástrica
do tipo antral dos pacientes usadores crônicos de IBP comparados com a dosagem
da gastrina.
31
Tabela 6 - Achados histopatológicos na mucosa gástrica do tipo antral de pacientes
usadores crônicos de inibidores de bomba de prótons comparados com a dosagem
sérica da gastrina no período de maio de 2012 a junho de 2013.
Achados histopatológicos
Gastrina normal (%) Gastrina aumentada (%)
n=40
n=22
Erosão
0
0
Cicatriz
4 (10)
1 (4,5)
Folículo linfático
8 (20)
3 (13,6)
Inflamação crônica
31 (77,5)
21 (95,4)
Atividade inflamatória
16 (40)
10 (45,4)
Atrofia dos corpos glandulares
12 (30)
5 (22,7)
Metaplasia intestinal
8 (20)
6 (27,2)
Gastropatia reativa
0
0
Helicobacter pylori
13 (32,5)
8 (36,3)
Hiperplasia epitelial
3 (7,5)
0
Pólipo
0
0
Fonte: Dados coletados pela autora (2012-2013). Teste exato de Fisher
exceto para inflamação crônica e atividade inflamatória (Mann-Whitney).
Não foram encontradas diferenças estatisticamente significantes quando
comparadas as alterações histopatológicas na mucosa gástrica do tipo antral nos
pacientes usadores crônicos de IBP com gastrina normal e aumentada.
A tabela 7 ilustra as alterações histopatológicas encontradas na mucosa do
tipo TAF dos pacientes usadores crônicos de IBP comparados com a dosagem da
gastrina.
32
Tabela 7 - Achados histopatológicos na mucosa gástrica tipo antro-fúndica de
pacientes usadores crônicos de inibidores de bomba de prótons comparados com a
dosagem sérica da gastrina no período de maio de 2012 a junho de 2013.
Achados histopatológicos
Gastrina normal (%) Gastrina aumentada (%)
n=32
n=13
Erosão
0
0
Cicatriz
2 (6,2)
0
Folículo linfático
6 (18,7)
2 (15,4)
Inflamação crônica
27 (84,4)
12 (92,3)
Atividade inflamatória
11 (34,4)
5 (38,4)
Atrofia dos corpos glandulares
6 (18,7)
2 (15,4)
Metaplasia intestinal
2 (6,2)
2 (15,4)
Gastropatia reativa
0
0
Helicobacter pylori
12 (37,5)
5 (38,4)
Hiperplasia epitelial
0
0
Pólipo
0
0
Fonte: Dados coletados pela autora (2012-2013). Teste exato de Fisher
exceto para inflamação crônica e atividade inflamatória (Mann-Whitney).
Não foram encontradas diferenças estatisticamente significantes quando
comparadas as alterações histopatológicas na mucosa gástrica do tipo TAF nos
pacientes usadores crônicos de IBP com gastrina normal e aumentada.
A tabela 8 mostra os achados histopatológicos na mucosa tipo fúndica de
pacientes usadores crônicos de IBP comparados com os níveis séricos de gastrina.
Tabela 8 - Achados histopatológicos na mucosa gástrica tipo fúndica de pacientes
usadores crônicos de inibidores de bomba de prótons comparados com os níveis
séricos de gastrina no período de maio de 2012 a junho de 2013.
Achados histopatológicos
Gastrina normal (%) Gastrina aumentada (%)
n=49
n=28
Erosão
0
0
Cicatriz
2 (4)
0
Folículo linfático
6 (12,2)
8 (28,6)
Inflamação crônica
36 (73,5)
20 (71,4)
Atividade inflamatória
14 (28,6)
14 (50)
Atrofia dos corpos glandulares
1 (2)
2 (7,1)
Metaplasia intestinal
0
2 (7,1)
Gastropatia reativa
0
0
Helicobacter pylori
16 (32,6)
15 (53,6)
Hiperplasia epitelial
1 (2)
1 (3,5)
Pólipo
0
1 (3,5)
Fonte: Dados coletados pela autora (2012-2013). Teste exato de Fisher
exceto para inflamação crônica e atividade inflamatória (Mann-Whitney).
33
Não foram observadas diferenças significantes quando comparadas às
alterações histopatológicas na mucosa gástrica do tipo fúndica nos pacientes
usadores crônicos de IBP com a dosagem sérica da gastrina.
34
Figura 1 - Corte histológico de mucosa gástrica do tipo antral com atrofia leve (A)
caracterizada por diminuição do número de corpos glandulares em usador crônico
de inibidor de bomba. Em B, observa-se pólipo de glândulas fúndicas de usador de
bomba de prótons em visão panorâmica, buscando destacar a dilatação das criptas.
Em C, o pólipo de glândulas fúndicas em maior aumento, mostrando cripta dilatada
revestida por mucosa do tipo fúndica. Em D, presentes numerosas bactérias
espiraladas coradas em negro na superfície do epitélio e no interior da cripta de
usador crônico de inibidor, compatíveis com Helicobacter pylori (A e C Hematoxilina-eosina, 400X; B – Hematoxilina – Eosina 100X, D – Wartin-Starry,
400X).
Fonte: Imagens da pesquisa pertencentes ao acervo da autora (2014).
35
6 DISCUSSÂO
As doenças ácido-pépticas são distúrbios nos quais o ácido gástrico e a
pepsina são fatores patogênicos necessários, porém insuficientes. Apesar de
inerentemente cáusticos, geralmente não provocam lesões nem sintomas gástricos
ou esofágicos, devido à existência de mecanismos de defesa intrínsecos. Quando
acontece ruptura destes mecanismos de defesa, ocorrem as doenças ácidopépticas. O tratamento e a prevenção desses distúrbios podem utilizar a diminuição
da acidez gástrica e os supressores mais potentes da secreção de ácido gástrico
são os IBP (WALLACE; SHARKEY, 2012).
Apesar dos IBP serem medicamentos seguros, vários estudos ressalta o uso
indiscriminado e a falta de indicação de uso crônico. Segundo Martín-Echevarría et
al. (2008), muitas prescrições são feitas de forma inadequada em pacientes
internados e mantidas posteriormente a alta, sendo necessária definição mais
apropriada.
Neste estudo, a mediana da idade dos pacientes usadores crônicos de IBP foi
de 55,9 anos (23-79 anos) e a maioria deles (84,0%) era do sexo feminino. Além
disso, 76,5% eram brancos. Estes dados foram semelhantes aos descritos na
literatura (RAUGHUNATH; MORAIN; MCLOUGHLIN, 2005; MENEGASSI et al.,
2010). Os autores destacam ainda que a partir desta faixa etária os pacientes têm
maior chance de apresentarem comorbidades e de usar outros medicamentos,
aumentando o risco de reações adversas.
Wedemeyer e Blume (2014), em trabalho sobre IBP e interações
medicamentosas, ressaltaram que apesar da eficácia em doses equivalentes dos
IBP, a escolha do tipo de IBP é importante, particularmente em idosos, pois estes
mais frequentemente usam várias medicações.
George, Korc e Ross (2008), estudando 2500 pacientes geriátricos, com
predomínio feminino (79%), relataram uso de IBP em 28% e concluiu que em
aproximadamente 30% dos casos não havia indicação documentada para o seu uso.
A maioria dos pacientes utilizava omeprazol (97,5%) na dose de 20 mg/dia
(67,1%), 40 mg/dia (29,1%) e 60 mg/dia (3,8%). Acredita-se que isso se justifique
pelo maior tempo deste IBP no mercado (FREEMAN, 2008), menor custo e por
haver distribuição gratuita nas Unidades de Saúde e Programa Farmácia Popular do
Governo Federal do (Brasil., 2012).
36
Quando analisada a cor, a maioria dos pacientes nos grupos controle (66,7%)
e de usadores crônicos de IBP (76,5%) foi considerada branca. Os asiáticos têm
mais tendência que os brancos ou nos negros a apresentarem metabolismo mais
lento dos IBP, o que poderia contribuir para a maior eficácia e/ou toxicidade destes
fármacos (WALLACE; SHARKEY, 2012). Não se obteve informações sobre a etnia
dos indivíduos que participaram deste estudo.
Hipergastrinemia pode ocorrer como uma resposta fisiológica ao uso crônico
de IBP e de outros agentes antissecretórios pela inibição da secreção ácida gástrica
(ESPUGES, MARTI-CABRERA, 2010; SANABRIA et al., 2007) e parece ter um
efeito trófico sobre a mucosa oxíntica (FOSSMARK et al, 2008). Quando o uso do
IBP é suspenso, este fenômeno é revertido. Em relato prévio, 10–30% dos que
utilizavam IBP cronicamente, especialmente aqueles infectados pelo H. pylori e com
altos níveis de gastrina, tinham hiperplasia de células enterocromafins (ESPUGES,
MARTI-CABRERA, 2010). Oscanoa Espinoza (2011), ao abordar a segurança do
uso dos IBP, refere que a hipergastrinemia não é intensa.
Estes achados são semelhantes aos observados em nosso estudo, exceto
nos pacientes que tinham dosagem de gastrina superior a 500 pg/ml e sorologias
positivas para doença de Chagas, outra causa descrita de hipergastrinemia (MOTT
et al, 1989; TRONCON et al. 1994). Além disto, gastrite atrófica, anemia perniciosa,
hiperplasia de células G no antro gástrico, vagotomia, ressecção intestinal, doenças
inflamatórias intestinais, infecção por H. pylori, insuficiência hepática e renal,
hipercalcemia, gastrinoma e outros tumores neuroendócrinos podem associar-se
com aumento nos níveis de gastrina (SANABRIA et al., 2007). Em casos de
gastrinoma, espera-se um aumento de 5 a 10 vezes nos níveis de gastrina sérica em
90% dos casos. Dosagens superiores a 1000 pg/ml são consideradas altamente
suspeitas para gastrinoma (SANABRIA et al., 2007).
Foram encontrados 28 (34,6%) pacientes usadores crônicos de IBP com
gastrina aumentada e 4 (16,7%) no grupo controle.
Mott et al. (1989) encontraram hipergastrinemia nos pacientes chagásicos em
condições basais e consideraram a alteração decorrente dos baixos níveis de ácido
clorídrico na secreção gástrica destes pacientes. Além deste, outros mecanismos
foram aventados, como hipersensibilidade das células G à denervação e produção
aumentada de gastrina extragástrica, que pode ser identificada em quantidade
variável no intestino delgado proximal, colón e pâncreas (SCHUBERT, 2005).
37
Troncon et al. (1994) demonstraram que pacientes chagásicos crônicos com
diminuição da secreção ácida gástrica não têm um aumento significante da
população das células G no antro e consideraram que o aumento da gastrina
associada a destruição da inervação intrínseca do estômago na Doença de Chagas
é mediado pela hiperfunção das células G.
Os achados macroscópicos da EDA neste estudo não mostraram diferenças
estatísticas significantes entre os grupos.
Os PGF são frequentemente estudados em pacientes usadores crônicos de
IBP. Foi encontrado um caso no grupo controle (4,3%) com gastrina normal e
pesquisa de H. pylori negativa e um no grupo de usadores crônicos de IBP (1,3%),
há mais de 12 meses, com gastrina aumentada (578 pg/ml) e H. pylori negativo.
Em uma análise retrospectiva com 26000 EDA, Morais et al. (2007)
encontraram uma incidência de 0,6% de pólipos. O tipo mais comum foi o
hiperplásico (71,3%), seguido por pólipos de glândulas fúndicas (16,3%) e
adenomatosos (12,4%).
O percentual de PGF encontrado neste estudo foi semelhante ao descrito na
literatura.
Burt (2003) referiu que os PGF são encontrados em 0,8% a 1,9% das EDA e
pode ser um achado trivial ou evidência de polipose hereditária subjacente,
indicando necessidade de realização de colonoscopia.
Jalving et al. (2006) em estudo sobre associação de PGF e tempo de uso de
IBP, descreveram um risco maior de desenvolvimento de
pólipos em pacientes
usando IBP por longo tempo, particularmente após cinco anos de uso. Ally et al.
(2009) observaram que a duração do tratamento maior do que 48 meses é um fator
preditivo para desenvolvimento de PGF. Assim, o tempo de uso do IBP parece
influenciar no aparecimento dos PGF. A maioria dos pacientes (88,9%) usou IBP por
mais de 12 meses.
Outra associação interessante é entre PGF e ausência de infecção por H.
pylori (CATS et al., 2000; WATANABE et al., 2002; FREEMAN, 2008; ALQUTUB;
MASOODI, 2010). Um dos mecanismos propostos para justificar este efeito protetor
é a degradação enzimática do muco gástrico por proteases do H. pylori, facilitando o
fluxo glandular e protegendo contra retenção e dilatação cística (CAO et al., 2014).
O percentual de infecção por H. pylori encontrado na mucosa antral (33,9%),
da TAF (37,8%) e fúndica (40,2%) dos usadores crônicos de IBP, pode ter
38
influenciado, juntamente com o tempo de uso de IBP, na baixa ocorrência de pólipos
nos 81 pacientes (1,3%).
Possível
associação
entre
PGF
e
níveis
de
gastrina
decorre
do
reconhecimento de que essas lesões ocorrem mais comumente em pacientes que
usam IBP por longo prazo. No entanto, os pólipos induzidos por IBP provavelmente
tem uma etiologia diferente dos pólipos esporádicos, que ocorrem em não usadores
de IBP e associados com mutações na β-catenina, e dos pólipos associados com
polipose adenomatosa familiar (FAP) ou polipose juvenil. Tem sido sugerido que os
PGF induzidos por IBP são resultado do fluxo glandular prejudicado pela hiperplasia
de células parietais induzidas por hipergastrinemia, como consequência da
obstrução mecânica da glândula. No entanto, isto não parece estar relacionado com
a severidade da hipergastrinemia. Estudos revelam graus equivalentes de
hipergastrinemia em pacientes que usam IBP com e sem PGF (BURKITT; VARRO;
PRITCHARD, 2009).
A beta-catenina tem sido responsabilizada pela alteração na função de
adesão entre células, por sua participação em um complexo no qual representa um
elemento de ligação com uma proteína transmembrana, denominada e-caderina.
Demonstrou-se também que, além desta forma relacionada à membrana, a betacatenina pode ser observada em uma forma livre no citoplasma e no interior do
núcleo e exerce um importante estímulo à divisão celular (PINHO, 2006).
O risco de desenvolvimento de neoplasias malignas em usadores crônicos de
IBP é extremamente baixo e não há atualmente recomendação para remoção
endoscópica de lesões ou para vigilância endoscópica em pacientes com PGF, a
menos que tenham FAP associada (BURKITT; VARRO; PRITCHARD, 2009). No
entanto, Shaib et al. (2013) recomendaram que qualquer pólipo que se apresente
significativamente diferente dos outros deve ser submetido a biópsia, ou, se
possível, removido.
As pesquisas sobre os efeitos do uso dos IBP têm sido ampliadas, incluindo
também outros locais do trato gastrointestinal. Han et al. (2014) escreveu sobre uso
de IBP, gastrina e câncer do colón.
Os demais achados macroscópicos da EDA não mostraram diferenças
estatísticas entre os dois grupos e foram semelhantes aos descritos na literatura.
Quando analisados os achados histopatológicos nos três diferentes tipos de
mucosa também não se encontrou diferenças significantes.
39
Houve gastrite crônica mais frequentemente nas mucosas do tipo antral
(83,9%) e da TAF (86,7%) quando comparadas com o corpo (72,7%) nos usadores
crônicos de IBP. A frequência da infecção por H. pylori poderia explicar esta
localização mais frequente (RAUGHUNATH; MORAIN; MCLOUGHLIN, 2005). Por
outro lado, a frequência de gastrite crônica no corpo não foi baixa. Apesar do uso
crônico de IBP por longo prazo não ser considerado risco para câncer gástrico, há
descrição de alteração no modelo da gastrite do antro para o corpo particularmente
em indivíduos infectados por H. pylori e que a gastrite no corpo está associada a
risco de câncer gástrico (RAUGHUNATH; MORAIN; MCLOUGHLIN, 2005).
Quando comparados os achados histopatológicos nos diferentes tipos de
mucosa nos usadores crônicos de IBP com a dosagem sérica da gastrina, não foram
encontradas diferenças estatísticas significantes.
Tratamento com IBP está associado com alterações morfológicas do epitélio
do corpo gástrico. A hiperplasia leve das células parietais é atribuída à ação trófica
da gastrina aumentada. As alterações nas células parietais incluem aumento no
tamanho e número e saliências na membrana da célula apical para o lúmen da
glândula. Estas observações durante o tratamento com IBP, mostrando inibição da
secreção ativa dos canalículos secretores repletos de ácido, podem explicar em
parte a hipersecreção de ácido rebote após a interrupção do tratamento (CATS et
al., 2000). Foi encontrada hiperplasia de células parietais na mucosa gástrica tipo
fúndica de dois usadores crônicos de IBP (2,6%), sendo que um deles usava
omeprazol há mais de 12 meses e o outro por 6 a 12 meses.
A presença do H. pylori foi descrita entre 30 a 40% dos usadores crônicos de
IBP e controles. Estes achados são semelhantes aos descritos por Menegassi et al.
(2010) que encontraram a infecção em 36,4% dos casos e os de Carrasco e
Corvalan (2013) em 20% a 30% de adultos.
Sanduleanu et al. (2001), estudando a frequência do H. pylori, encontraram
27,4% de infecção no antro e 34,5% no corpo gástrico dos usadores de IBP,
percentual
diferente
dos
observados
neste
estudo
(33,9%
e
40,2%,
respectivamente).
Nos usadores crônicos de IBP com gastrina aumentada, foi encontrado H.
pylori em 36,3% das biópsias da mucosa antral, 38,4% da TAF e 53,6% da fúndica.
Apesar de não haver diferença estatística significante quando se comparou com os
indivíduos com gastrina normal, houve um aumento na ocorrência de infecção por H.
40
pylori nos usadores crônicos de IBP com gastrina aumentada. A hipergastrinemia,
como mencionado, é considerada uma resposta fisiológica consequente à inibição
do ácido gástrico (ESPLUGUES; MARTÍ-CABRERA, 2010).
Sanduleanu et al. (2001) destacaram ainda que pacientes usadores crônicos
de IBP, submetidos a supressão ácida por longo prazo, desenvolvem mais
rapidamente gastrite atrófica no corpo, considerada fator de risco para câncer
gástrico.
Além de permitir o diagnóstico de infecção por H. pylori, o exame histológico
fornece informações sobre a mucosa. O padrão-ouro para a coleta e interpretação
de biópsias gástricas é o sistema de Sydney, que sugere a amostragem de cinco
locais de biópsia. Apesar das recomendações, esta abordagem é pouco utilizada na
prática diária, devido ao grande número de biópsias sugeridas. Por outro lado, a
análise de amostras em quantidade menor que a recomendada pode levar a uma
subestimação da presença de H. pylori, erro de amostragem e falsos negativos
(GONZÁLEZ et al., 2014).
Somente em 26 (32%) pacientes do grupo dos usadores crônicos de IBP
foram conseguidas amostras das três mucosas e no grupo controle em 10 (42%).
Isajevs et al. (2014), ressaltaram a importância da incisura angular, onde
geralmente observa-se mucosa do tipo TAF, para diagnóstico de atrofia gástrica
mais severa, metaplasia intestinal e alterações inflamatórias quando comparada com
antro e corpo e sugere biópsia desta região rotineiramente.
Por outro lado, a histologia tem limitações. As alterações do tecido são
avaliadas subjetivamente, resultando em variação interobservador. Além disso, a
endoscopia é necessária para conseguir as amostras. A sensibilidade e
especificidade da histologia para diagnóstico de infecção por H. pylori pode variar de
53% a 90%, dependendo da experiência do patologista e da densidade da
colonização. Aumentando-se o número de biópsias e empregando-se técnicas de
coloração específicas, como a utilizada neste trabalho, pode-se aumentar a
sensibilidade do método (GONZÁLEZ et al., 2014).
Sabe-se que o meio ácido do estômago representa a primeira barreira de
defesa contra as bactérias ingeridas. Um pH intragástrico inferior a quatro tem um
efeito bactericida, ao passo que o suco gástrico com um pH acima de quatro permite
a colonização bacteriana no estômago. Diminuição da produção do ácido gástrico
pode ocorrer como consequência da gastrite por H. pylori ou pode ser iatrogênica
41
pela supressão do ácido. O supercrescimento bacteriano intragástrico devido à
medicação inibitória ácida pode associar-se a eventos adversos, tais como
gastroenterites, desenvolvimento de síndromes de má-absorção e formação de
compostos N-nitrosos potencialmente cancerígenos (SANDULEANU et al., 2001;
WILLIAMS; MCCOLL, 2006).
A associação entre a infecção por H. pylori e gastrite atrófica no corpo
gástrico de pacientes usadores crônicos de IBP, implica na recomendação da
erradicação da bactéria (RAUGHUNATH; MORAIN; MCLOUGHLIN, 2005).
Foi observada atrofia glandular mais frequentemente na mucosa do tipo antral
dos pacientes usadores crônicos de IBP quando comparada com as mucosas tipo
TAF e fúndica (27,4%, 17,8% e 3,9%, respectivamente), porém sem diferenças
estatísticas significantes quando comparados com o grupo controle.
42
7 CONCLUSÕES
7.1 CONCLUSÕES GERAIS
Neste estudo não foi demonstrada a associação entre uso crônico de IBP,
PGF, hiperplasia de células parietais, infecção por H. pylori ou outras alterações
histopatológicas ou endoscópicas. No entanto, o menor número de pacientes no
grupo controle, por dificuldade em encontrar pacientes encaminhados para
realização de EDA e que não usavam IBP, e a ausência de um grupo de usadores
de IBP por tempo superior a cinco anos pode ter influenciado nos resultados.
Como achado interessante, encontrou-se a positividade das sorologias para
Doença de Chagas nas quatro pacientes do grupo de usadores crônicos de IBP que
apresentavam níveis de gastrina sérica superiores a 500 pg/ ml.
7.2 CONCLUSÕES ESPECÍFICAS
a) A mediana das idades dos pacientes usadores crônicos de IBP foi de 55,9
(23-79) anos e houve predomínio do sexo feminino (83,9%). Quanto ao
IBP, 97,5% utilizavam o omeprazol na dose de 20 mg/dia (67,1%), 40
mg/dia (29,1%) e 60 mg/dia (3,8%). Apenas 2,5% utilizavam pantoprazol na
dose de 40 mg/dia. Não havia descrição do uso de outro tipo de IBP;
b) a dosagem da gastrina esteve alterada em quatro pacientes do grupo
controle e 28 do grupo dos pacientes usadores de IBP. Não houve
diferença estatística significante nos dois grupos. No grupo dos pacientes
usadores de IBP o aumento da gastrina é uma resposta fisiológica
esperada. No grupo controle, os quatro pacientes com aumento da gastrina
tiveram pesquisa positiva para H. pylori e um deles também com sorologia
positiva para Doença de Chagas. Nos dois grupos, os pacientes com
gastrina acima de 500 pg/ml, foram submetidos à investigação. No grupo
dos usadores de IBP os quatro pacientes com gastrina acima de 500 pg/ml
possuíam sorologia para T. cruzi positiva. No grupo controle o paciente
com níveis acima de 500 pg/ml possuía biópsias com H. pylori e metaplasia
intestinal.
43
c) as alterações histopatológicas nas biópsias coletadas das mucosas do tipo
antral, da TAF e fúndica (erosão, cicatriz, folículo linfático, inflamação
crônica, atividade inflamatória, atrofia dos corpos glandulares, metaplasia
intestinal, gastropatia reativa, H. pylori, hiperplasia epitelial e pólipo) não
mostraram diferenças estatísticas significantes entre os usadores crônicos
de IBP e os controles;
d) não houve diferença estatística significante quando analisada a frequência
de infecção por H. pylori nos usadores crônicos de IBP e os controles, nos
três diferentes tipos de mucosa avaliada.
44
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49
APÊNDICES
APÊNDICE A – DECLARAÇÃO DE APROVAÇÃO PELO COMITÊ DE ÉTICA EM
PESQUISA DA UFTM
50
APÊNDICE B - TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Você faz uso diário de medicamentos do grupo dos Inibidores de Bomba
Protônica (por exemplo: Omeprazol) e está sendo convidado a participar do estudo
Alterações endoscópicas e histopatológicas gástricas em pacientes usadores
crônicos de Inibidores de Bomba de Prótons. Os avanços na área da saúde
ocorrem por meio de estudos como este, por isso a sua participação é importante.
O objetivo deste estudo é conhecer os efeitos do uso desses medicamentos
por longo prazo e, caso você concorde em participar, permitirá o aproveitamento das
biópsias gástricas que eventualmente venham a ser coletadas.
Você poderá ainda permitir a coleta de pequena quantidade de sangue para a
dosagem de gastrina e responder ao questionário. O desconforto do qual você será
submetido será o da picada de agulha para colher o sangue do seu braço.
Você poderá ter todas as informações que quiser e poderá não participar da
pesquisa ou retirar seu consentimento a qualquer momento, sem prejuízo no seu
atendimento.
Pela sua participação no estudo, você não receberá qualquer valor em
dinheiro, mas terá a garantia de que todas as despesas necessárias para a
realização da pesquisa não serão de sua responsabilidade. Seu nome não
aparecerá em qualquer momento do estudo, pois você será identificado apenas com
um número.
51
APÊNDICE C – QUESTIONÁRIO
ALTERAÇÕES ENDOSCÓPICAS E HISTOPATOLÓGICAS GÁSTRICAS EM
PACIENTES USADORES CRÔNICOS DE INIBIDORES DE BOMBA DE PRÓTONS
1. Nome do paciente: ______________________________________________
2. Registro geral da UFTM:__________________________________________
3. Idade:________________________________________________________
4. Sexo:________
5. Uso de medicamentos
Raça:_______________________________________
( ) sim
( )não
6. Nomes dos medicamentos________________________________________
7. Dose:________________________________________________________
Tempo de uso:___________________________________________________
8. Uso
regular ( )
irregular ( )
9. Fez uso do IBP nos últimos 7 dias.
( ) sim
( ) não
11. Motivo da realização da EDA:_____________________________________
52
ANEXOS
ANEXO A - CLASSIFICAÇÃO DE SIDNEY
Fonte: Eisig e Ferreira (2009).