Guia para realização de estudos não
clínicos e clínicos para registro de
alfainterferona como produto biológico
pela via de desenvolvimento por
comparabilidade
Agência Nacional de Vigilância Sanitária | Anvisa
Guia para Realização de Estudos Não
Clínicos e Clínicos para Registro de
Alfainterferona como Produto Biológico
pela Via de Desenvolvimento por
Comparabilidade
Brasília 2011
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Elaboração e edição
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Sumário
1 Introdução.....................................................................................................................................................4
2 Considerações gerais....................................................................................................................................4
3 Estudos não clínicos......................................................................................................................................5
4 Estudos clínicos............................................................................................................................................6
5 Imunogenicidade...........................................................................................................................................7
6 Extrapolação de Indicações...........................................................................................................................7
7 Plano de Farmacovigilância...........................................................................................................................7
8 Referências..................................................................................................................................................8
Guia para realização de estudos não clínicos e clínicos para registro de alfainterferona como produto biológico pela via de desenvolvimento por comparabilidade
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1 Introdução
O presente guia traça as exigências clínicas e não-clínicas para o registro de alfainterferona humana recombinante na Anvisa,
como produto biológico, utilizando a via da desenvolvimento individual . A seção não-clínica trata das exigências fármacotoxicológicas, e a seção clínica aborda as exigências para os estudos de farmacocinética, farmacodinâmica, eficácia e de
segurança, assim como os aspectos de farmacovigilância. São apresentados ainda sugestões de protocolos não clínicos e
clínicos.
Neste guia trazemos orientações gerais para a condução de estudos não-clínicos e clínicos para registro de alfainterferona
humana recombinante pela via da comparabilidade. Porém, caso o pesquisador/instituição consiga comprovar a segurança
desses fármacos por outros estudos científica e tecnicamente mais viáveis, os dados apresentados serão avaliados pela ANVISA
e o desvio das orientações do guia deverá sempre ser justificado.
São abordados neste Guia somente os requisitos para os estudos não clínicos e clínicos aplicáveis para o registro de
alfainterferona humana recombinante pela via da comparabilidade, sendo que todos os demais itens das normas específicas
devem ser cumpridos para o registro sanitário do produto.
2 Considerações gerais
A alfainterferona (2a e 2b) humana recombinante é uma proteína conhecida e bem caracterizada formada por 165
aminoácidos. A proteína não glicosilada possui um peso molecular de aproximadamente 19,240 Da. A proteína contem duas
pontes dissulfeto, uma entre os resíduos de cisteína 1 e 98 e outro entre os resíduos de cisteína 29 e 138. A seqüência contém
sítios de O-glicosilação potenciais. Métodos físico químicos e biológicos estão disponíveis para caracterização das proteínas.
A alfainterferona alfa recombinante é aprovada para diferentes indicações como hepatite viral B e C, leucemia, linfoma,
carcinoma de células renais e mieloma múltiplo e pode ser usada isoladamente ou em combinação com outros medicamentos.
A alfainterferona pode apresentar diferentes efeitos farmacodinâmicos. A importância destes efeitos farmacodinâmicos em
cada uma das aplicações clínicas ainda é desconhecida. De maneira geral o uso de alfainterferona em oncologia tem diminuído
consideravelmente e vem sendo substituído por outros tratamentos.
A dose e o esquema terapêutico necessários para atingir a resposta desejada variam muito de acordo com as diferentes
indicações.
Geralmente a alfainterferona é utilizada por via subcutânea, apesar de também poder ser usada por via intramuscular ou
intravenosa. O tratamento com alfainterferona 2a e 2b está associado com diferentes reações adversas como febre, mal estar,
fadiga, mialgia e pode estar associado também a eventos adversos psiquiátricos, hematológicos e renais.
A terapia com alfainterferona pode levar ao desenvolvimento de auto-anticorpos. Uma variedade de distúrbios auto-imunes
como problemas na tireóide, artrite reumatóide, lupus eritematoso sistêmico, neuropatias e vasculite tem sido observados com
o uso de alfainterferona.
Tanto anticorpos neutralizantes quanto não neutralizantes foram observados durante o uso de alfainterferona.
Este guia não trata das exigências de qualidade. Para os aspectos relativos à qualidade, aplicam-se os princípios conforme
dispostos no Guia para realização do exercício de comparabilidade para registro de produtos biológicos pela via da
comparabilidade e a RDC55/10 e suas atualizações.
De acordo com a RDC 55/10 o produto biológico comparador (PBC) citado no decorrer deste guia é a alfainterferona humana
recombinante registrada na Anvisa mediante apresentação de um dossiê completo.
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3 Estudos não clínicos
Antes de iniciar o desenvolvimento clínico, devem-se realizar estudos não-clínicos. Os estudos não-clíncos devem ser de natureza
comparativa e projetados para detectar diferenças na resposta fármaco-toxicológica entre a alfainterferona que se pretende
registrar e o PBC, e não apenas para avaliar a resposta propriamente dita. A abordagem tomada precisará ser completamente
justificada no resumo não-clínico.
Estudos Farmacodinâmicos
Estudos in vitro:
A fim de comparar as alterações na atividade entre a alfainterferona que se pretende registrar e o PBC, devem-se fornecer dados
de uma série de bioensaios comparativos (ligação com receptor, efeito antiviral em cultura celular, efeitos anti-proliferativos
em linhagens de células tumorais) sendo que vários destes ensaios já farão parte do dossiê de qualidade no exercício de
comparabilidade.
Estudos in vivo:
Deve-se comparar a atividade farmacodinâmica in vivo da alfainterferona que se pretende registrar e do PBC em:
• um modelo farmacodinâmico animal adequado (por exemplo avaliação dos efeitos em marcadores farmacodinâmicos,
como atividade 2’,5’oligoadenilato sintetase no soro). Se possível, essas avaliações devem ser realizadas como parte de
um estudo de toxicidade.
e/ou
• modelo animal tumoral adequado
e/ou
• modelo animal antiviral adequado
Estudos de Toxicologia
Devem-se fornecer dados de, pelo menos, um estudo de toxicidade de dose repetida em espécies relevantes. O estudo deve
durar pelo menos 4 semanas.
Estudos toxicocinéticos devem ser realizados como parte do estudo de toxicidade de dose repetida e deverá incluir a avaliação
quanto o potencial de formação de anticorpos.
Devem-se fornecer os dados sobre a tolerância local em pelo menos uma espécie. Se possível, esses testes de tolerância local
podem ser realizados como parte de um estudo de toxicidade de dose repetida.
Estudos de farmacologia de segurança, toxicologia de reprodução, mutagenicidade e carcinogenicidade não são exigências
de rotina para os testes não-clínicos de um produto medicinal biológico que contenha alfainterferona humana recombinante.
Para o caso do desenvolvimento não clínico, deverão ser realizados estudos comparativos utilizando a alfainterferona eleita
como produto comparador (alfainterferona registrada na Anvisa através da apresentação de um dossiê completo) e a
alfainterferona que se pretende registrar. Devem ser utilizadas no mínimo duas espécies relevantes se disponíveis e devem ser
conduzidos estudos de tolerância local, toxicidade aguda e toxicidade de dose repetida. Avaliação comparativa de parâmetros
de farmacocinética e farmacodinâmica e de imunogenicidade (sempre que possível) também são necessários.
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4 Estudos clínicos
Estudos de Farmacocinética/ Farmacodinâmica
As propriedades farmacocinéticas / farmacodinâmicas da alfainterferona que se pretende registrar e do PBC devem ser
comparadas em um estudo randomizado de dose única em voluntários saudáveis. Os parâmetros farmacocinéticos primários
recomendados é a área sobre a curva (AUC) e os parâmetros secundários são Cmax, T1/2 e CL/F.
As margens de equivalência devem ser pré-especificadas e apropriadamente justificadas.
Estudos Farmacodinâmicos:
Estão disponíveis diferentes marcadores farmacodinâmicos como β2 microglobulina, neopterin e atividade de 2’,5’oligoadenilato
sintetase no soro que são relevantes para mensurar a interação entre a alfainterferona e o sistema imune. As doses selecionadas
devem estar na região linear ascendente da curva dose resposta. Mesmo que a importância destes efeitos farmacodinâmicos
ainda seja desconhecida nas diferentes indicações, uma avaliação completa comparativa após administração da alfaepoetina
que se pretende registrar e o PBC podem fornecer dados úteis.
Após a realização dos estudos não clínicos necessários com resultados satisfatórios recomenda-se a realização de um estudo
Fase I, comparativo, duplo cego, com voluntários saudáveis e um período de wash out de 4 semanas. O objetivo deste estudo
é a comparação dos parâmetros de farmacocinética e farmacodinâmica e coleta de dados iniciais de segurança.
Eficácia Clínica
População do estudo
O mecanismo de ação da alfainterferona compreende uma série de diferentes efeitos não relacionados.
A demonstração da similaridade de efeito entre o produto que se pretende registrar e o PBC é necessária. Isto pode ser feito
em uma população virgem de tratamento com hepatite C (HCV) conforme delineado pela indicação do PBC. Outras populações
devem ser estudadas de acordo com as indicações desejadas.
Delineamento e duração do estudo
Um grupo paralelo, randomizado para comparação entre os produtos por pelo menos 48 semanas é recomendado. O estudo
deverá ser duplo cego no mínimo até o ponto em que os dados das análises primárias forem gerados. Se não for possível,
uma justificativa deve ser apresentada e todas as ações para eliminar possíveis vieses devem ser claramente identificadas no
protocolo.
A posologia (dose, via de administração e metodologia de administração) deve ser a mesma do PBC. A alfainterferona deverá
ser administrada juntamente com o tratamento padrão para hepatite C utilizado em conjunto com o PBC.
O estudo deve ser delineado de modo a permitir que a análise de eficácia primária seja realizada na décima segunda semana para
todos os pacientes recrutados. De preferência uma população homogênea é recomendada, por exemplo, um genótipo viral único.
Caso uma população heterogênea seja selecionada deverá ser realizada a estratificação de acordo com o genótipo viral.
Desfechos
Primários: resposta virológica avaliada pelo número de pacientes com ausência de detecção de RNA de HCV por PCR quantitativo
na décima segunda semana. A metodologia utilizada e a linha de corte aplicada deverão ser justificadas. Um decréscimo de 2
log no crescimento viral deverá ser um desfecho co-primário
Secundário: resposta virológica na quarta semana e ao final do tratamento; resposta virológica sustentada (24 semanas após o
fim do tratamento); alterações nos parâmetros bioquímicos hepáticos incluindo níveis de transaminase e morbidade.
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Segurança clínica
Os dados de segurança devem ser coletados dos pacientes após doses repetidas em um estudo comparativo durante o período
de tratamento e mais um período de 24 semanas de seguimento. O número de pacientes deve ser suficiente para a comparação
do perfil de eventos adversos. Avaliação de alterações laboratoriais de distúrbios imuno-mediados deve ser incluída. O perfil
de segurança entre a alfainterferona que se pretende registrar e o PBC deve ser similar para os eventos adversos mais comuns
(febre, mal estar, alopecia, mialgia, leucopenia, anemia e trombocitopenia)
Caso os resultados do Estudo Fase I sejam satisfatórios, poderá ser realizado um estudo Fase II/III para avaliação de eficácia e
segurança da alfainterferona que se pretende registrar em relação ao produto biológico comparador. Deverá ser um estudo
duplo cego comparativo de não inferioridade ou equivalência com pacientes portadores de Hepatite C e duração mínima de
48 semanas. O desfecho primário do estudo deverá ser a remissão viral (avaliada através de PCR quantitativo) na semana 24
e os desfechos secundários serão resposta virológica nas semanas 4, 12 e 48 (avaliada através de PCR quantitativo); deverão
ser avaliados também parâmetros bioquímicos (incluindo transaminases) e níveis de morbidade. Avaliação de segurança (tipo,
gravidade e incidência de eventos adversos) e de imunogenicidade deverão ser realizadas pelo período de duração do estudo
(48 semanas). Caso ocorra algum achado significativo em relação aos parâmetros de segurança e imunogenicidade estudos
adicionais poderão ser solicitados.
5 Imunogenicidade
Dados comparativos de imunogenicidade (níveis de anticorpos) devem ser coletados durante o período do estudo e
adicionalmente durante o período de 24 semanas de seguimento. Os anticorpos quando presentes devem ser avaliados para
capacidade neutralizante e o potencial impacto na eficácia do produto. Adicionalmente qualquer potencial de neutralização
do efeito endógeno da alfainterferona (desenvolvimento de autoimunidade) deve ser avaliado. Qualquer impacto de
imunogenicidade deverá ser avaliado em pacientes que não respondem ao tratamento, pacientes que apresentam perda de
resposta no tratamento primário e paciente que apresentam reações adversas inesperadas ou eventos imuno-mediados.
6 Extrapolação de Indicações
A princípio a extrapolação de indicações terapêuticas é possível quando o mecanismo de ação e/ou os receptores são os
mesmos para os quais a similaridade clínica foi estabelecida através do estudo clínico comparativo.
7 Plano de Farmacovigilância
Dentro do procedimento de autorização, o solicitante deve apresentar sempre um plano de farmacovigilância e um plano de
minimização de risco sempre que necessário de acordo com a legislação vigente e as diretrizes de farmacovigilância.
Deverá ser dada atenção especial as questões relacionadas à imunogenicidade e eventos adversos sérios tardios em pacientes
sob administração crônica do produto. Dados de segurança devem ser coletados de pacientes cobrindo todas as indicações
aprovadas.
Deverá constar no Plano de Farmacovigilância o acompanhamento dos pacientes incluídos no Estudo Fase II/III para avaliação
de recidivas.
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8 Referências
Guideline on similar biological medicinal products (CHMP/437/04/draft).
Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substance: non-clinical
and clinical issues (EMEA/CPMP/42832/05/draft).
Note for guidance on repeated dose toxicity (CPMP/SWP/1042/99).
Note for guidance on toxicokinetics: A Guidance for assessing systemic exposure in toxicological studies (CPMP/ICH/384/95).
Note for guidance on non-clinical locale tolerance testing of medicinal products (CPMP/SWP/2145/00).
Guideline on risk management systems for medicinal products for human use (EMEA/CHMP 96286/2005).
Note for Guidance on Good Clinical Safety Data Management: Definitions and Standards for Expedited Reporting (CPMP/
ICH/377/95).
ICH Note for Guidance on Planning Pharmacovigilance Activities (CPMP/ICH/5716/03 - Final approval by CHMP on PHV).
Guidance on Planning Pharmacovigilance Activities (CPMP/
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Ministério da
Saúde