BRAZILIAN JOURNAL OF RHEUMATOLOGY
REVISTA BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA
Official Organ of Brazilian Society of Rheumatology
Órgão Oficial da Sociedade Brasileira de Reumatologia
NOVEMBER/DECEMBER 2012 • VOLUME 52 • NUMBER 6
NOVEMBRO/DEZEMBRO 2012 • VOLUME 52 • NÚMERO 6
ISSN: 0482-5004
EDITORIAL | EDITORIAL
817
818
Antinucleosome and anti-C1q antibodies in juvenile systemic lupus erythematosus
Anticorpos antinucleossomo e anti-C1q no lúpus eritematoso sistêmico juvenil
Paulo Louzada-Junior, Max Victor Carioca Freitas
ORIGINAL ARTICLE | ARTIGO ORIGINAL
819
824
Disability and quality-of-life are not influenced by the prevalence of autoantibodies
in early rheumatoid arthritis patients – results of the Brasília Cohort
Incapacitação e qualidade de vida não são influenciadas pela prevalência de autoanticorpos
em pacientes com artrite reumatoide inicial – resultados da Coorte Brasília
Licia Maria Henrique da Mota, Leopoldo Luiz dos Santos Neto, Rufus W. Burlingame, Henri A. Ménard, Ivanio Alves Pereira,
Jozélio Freire de Carvalho, Ieda Maria Magalhães Laurindo
830
837
Therapeutic efficacy and safety of methotrexate + leflunomide in Colombian patients with
active rheumatoid arthritis refractory to conventional treatment
Eficácia terapêutica e segurança de metotrexato + leflunomida em pacientes colombianos
com artrite reumatoide ativa refratária ao tratamento convencional
John Londono, Ana Maria Santos, Pedro Ivan Santos, Maria Fernanda Cubidez, Claudia Guzman, Rafael Valle-Oñate
846
851
Effect of hydrotherapy on quality of life, functional capacity and sleep quality in
patients with fibromyalgia
Efeito da hidrocinesioterapia sobre qualidade de vida, capacidade funcional e qualidade
do sono em pacientes com fibromialgia
Kyara Morgana Oliveira Moura Silva, Silvia Jurema Pereira Tucano, Claudia Kümpel, Antonio Adolfo Mattos de Castro,
Elias Ferreira Porto
858
863
Serum levels of vitamin B12 are not related to low bone mineral density in
postmenopausal Brazilian women
Níveis séricos de vitamina B12 não se relacionam com baixa densidade mineral óssea em
mulheres brasileiras na pós-menopausa
Adriana Maria Kakehasi, Ariane Vieira Carvalho, Fabiana Alves Nunes Maksud, Alfredo José Afonso Barbosa
870
876
Impact of exercise on the functional capacity and pain of patients with knee osteoarthritis:
a randomized clinical trial
Impacto dos exercícios na capacidade funcional e dor em pacientes com osteoartrite de
joelhos: ensaio clínico randomizado
Aline Mizusaki Imoto de Oliveira, Maria Stella Peccin, Kelson Nonato Gomes da Silva, Lucas Emmanuel Pedro de Paiva Teixeira,
Virgínia Fernandes Moça Trevisani
883
887
Sexual activity in ankylosing spondylitis
Atividade sexual na espondilite anquilosante
892
897
Adult dermatomyositis: experience of a Brazilian tertiary care center
Dermatomiosite em adulto: experiência de um centro terciário brasileiro
Andrea Lopes Gallinaro, Lilian Lie Akagawa, Mariana Hissami Ichiba Otuzi, Percival Degrava Sampaio-Barros,
Célio Roberto Gonçalves
Fernando Henrique Carlos de Souza, Thiago Bitar Moraes Barros, Maurício Levy-Neto, Samuel Katsuyuki Shinjo
REVIEW ARTICLE | ARTIGO DE REVISÃO
903
907
Temporomandibular joint alterations and their orofacial complications in patients
with juvenile idiopathic arthritis
Alterações da articulação temporomandibular e suas repercussões orofaciais em pacientes
portadores de artrite idiopática juvenil
Renata Teixeira de Carvalho, Flávia Silva Farah Ferreira Braga, Fernanda Brito, Jonas Capelli Junior,
Carlos Marcelo Figueredo, Flávio Roberto Sztajnbok
912
924
Pharmacoeconomic analysis of strategies to treat postmenopausal osteoporosis: a
systematic review
Análise farmacoeconômica das estratégias de tratamento da osteoporose em mulheres na
pós-menopausa: uma revisão sistemática
Cristina Mariano Ruas Brandão, Gustavo Pinto da Matta Machado, Francisco de Assis Acurcio
938
943
Sexual dysfunction in patients with psoriasis and psoriatic arthritis − a systematic review
Disfunção sexual em pacientes com psoríase e artrite psoriásica − uma revisão sistemática
Patricia Shu Kurizky, Licia Maria Henrique da Mota
CASE REPORT | RELATO DE CASO
949
952
Autoantibodies coexistence in systemic sclerosis: how to interpret it?
Concomitância de autoanticorpos na esclerose sistêmica: como interpretar?
Scheila Fritsch, Vanessa Irusta Dal Pizzol, Eduardo dos Santos Paiva, Carolina de Souza Muller
956
960
Protein-losing enteropathy in systemic lupus erythematosus: case report
Enteropatia perdedora de proteínas no lúpus eritematoso sistêmico: relato de caso
Fernando Moreira Batista Aguiar, Zilaís Linhares Carneiro Menescal, Débora Maia da Costa, José Walter Correia,
José Gerardo Araújo Paiva, Júlio Marcus Sousa Correia
965
968
Increased photosensitivity? Case report of porphyria cutanea tarda associated with
systemic lupus erythematosus
Fotossensibilidade amplificada? Relato de porfiria cutânea tarda associada a lúpus eritematoso
sistêmico
Scheila Fritsch, Adma Silva de Lima Wojcik, Lilian Schade, Milton Marcio Machota Junior, Fabiane Mulinari Brenner,
Eduardo dos Santos Paiva
BRIEF COMMUNICATION | COMUNICAÇÃO BREVE
971
976
Anti-C1q, anti-chromatin/nucleosome, and anti-dsDNA antibodies in juvenile systemic
lupus erythematosus patients
Anticorpos anti-C1q, anticromatina/nucleossomo e anti-dsDNA em pacientes com lúpus
eritematoso sistêmico juvenil
Adriana Almeida de Jesus, Lucia Maria Arruda Campos, Bernadete Lourdes Liphaus, Magda Carneiro-Sampaio,
Cristóvão Luis Pitangueira Mangueira, Eliane Aparecida Rosseto, Clovis Artur Almeida da Silva, Morton Scheinberg
INDEX | ÍNDICE
982
Content index | Índice por edição
989
Subject index
991
Índice por assunto
993
Authors index | Índice por autor
EDITORIAL
Anticorpos antinucleossomo e anti-C1q no
lúpus eritematoso sistêmico juvenil
© 2012 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
m adultos, o anticorpo antinucleossomo já foi descrito
como marcador de atividade da doença e de nefrite
lúpica em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico
(LES).1–4 Além disso, anticorpos anti-C1q e antinucleossomo têm efeito amplificador na etiopatogênese da nefrite
lúpica de adultos.5 Neste número da Revista Brasileira de
Reumatologia, Jesus et al.6 demonstram de forma clara a associação desses anticorpos com a nefrite lúpica, indicando que
poderiam ser um biomarcador em potencial para a ocorrência
de lesão renal no LES juvenil. Esse mesmo grupo já havia demonstrado a associação dos anticorpos antinucleossomo com a
atividade da doença, mas não com a nefrite lúpica.7 Uma das
principais preocupações do reumatologista é ter um exame que
possa ser útil no seguimento do paciente com LES, seja adulto
ou pediátrico, especialmente no que se refere em estabelecer a
atividade da doença e o diagnóstico correto. Assim, o trabalho
de Jesus et al.6 mostrou que os anticoporpos antinucleossomo
e anti-C1q apresentaram alta especificidade e elevado valor
preditivo positivo, superior a 97%, para diagnóstico de lúpus,
podendo ser considerados instrumentos confiáveis na prática
clínica. Por fim, os autores também mostraram que as determinações dos anticorpos antinucleossomo e anti-C1q podem ser
realizadas na avaliação do diagnóstico de lúpus, especialmente
em pacientes com LES juvenil, que apresentam anticorpos
anti-dsDNA negativos.
E
REFERENCES
REFERÊNCIAS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Kiss E, Lakos G, Szegedi G, Poor G, Szodoray P. Anti-nucleossomo
antibody, a reliable indicator for lupus nephritis. Autoimmunity
2009; 42(5):393–8.
Muller S, Dieker J, Tincani A, Meroni PL. Pathogenic antinucleossomo antibodies. Lupus 2008; 17(5):431–6.
Gómez-Puerta JA, Burlingame RW, Cervera R. Anticromatina (antinucleossomo) antibodies: diagnostic and clinical value. Autoimmun
Rev 2008; 7(8):606–11.
Souza A, da Silva LM, Oliveira FR, Roselino AM, Louzada-Junior P.
Anti-nucleossomo and anticromatina antibodies are present in active
systemic lupus erythematosus but not in the cutaneous form of the
disease. Lupus 2009; 18(3):223–9.
O’Flynn J, Flierman R, van der Pol P, Rops A, Satchell SC, Mathieson PW
et al. Nucleossomos and C1q bound to glomerular endothelial
cells serve as targets for autoantibodies and determine complement
activation. Mol Immunol 2011; 49(1-2):75–83.
Jesus AA, Campos LMA, Liphaus BL, Carneiro-Sampaio M,
Mangueira CLP, Rosseto EA et al. Anti-C1q, anti-chromatin/
nucleosome, and anti-dsDNA antibodies in juvenile systemic lupus
erythematosus patients. Rev Bras Reumatol 2012; 52(6):971–81.
Jesus AA, Silva CA, Carneiro-Sampaio M, Sheinberg M, Mangueira CL,
Marie SK et al. Anti-C1q antibodies in juvenile-onset systemic lupus
erythematosus. Ann N Y Acad Sci 2009; 1173:235–8.
Paulo Louzada-Junior
Max Victor Carioca Freitas
Editores-chefe, Revista Brasileira de Reumatologia
818
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):817-818
ARTIGO ORIGINAL
Incapacitação e qualidade de vida não são
influenciadas pela prevalência de autoanticorpos
em pacientes com artrite reumatoide
inicial – resultados da Coorte Brasília
Licia Maria Henrique da Mota1, Leopoldo Luiz dos Santos Neto2, Rufus W. Burlingame3,
Henri A. Ménard4, Ivanio Alves Pereira5, Jozélio Freire de Carvalho6, Ieda Maria Magalhães Laurindo7
RESUMO
Introdução: Embora muitos estudos sugiram que a presença de autoanticorpos, tais como fator reumatoide (FR) e/ou antipeptídeos citrulinados cíclicos (anti-CCP), sejam preditores de danos articulares na artrite reumatoide (AR), a associação
entre os questionários de incapacidade e de qualidade de vida ainda são desconhecidos. Objetivos: Avaliar a correlação
entre os questionários Health Assessment Questionnaire (HAQ) e Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health
Survey (SF-36) com marcadores como FR, anti-CCP e antivimentina citrulinada (anti-Sa). Pacientes e métodos: Foram
avaliados no momento do diagnóstico 65 pacientes da Coorte Brasília com AR inicial. Foram realizadas sorologias (ELISA)
para FR (IgM, IgG e IgA), anti-CCP (CCP2, CCP3 e CCP3.1) e anti-Sa, com a aplicação do HAQ e SF-36 na avaliação
inicial. Resultados: A idade média foi de 45 anos, predominando o gênero feminino (86%). Na avaliação inicial, o FR
foi positivo em 32 indivíduos (49,23%); anti-CCP em 34 indivíduos (52,3%); e anti-Sa em nove indivíduos (13,8%). O
escore inicial do HAQ foi de 1,8. Os escores dos domínios do SF-36 foram: emocional, 19,3; social, 43,1; dor, 25,43;
estado geral, 57,6; saúde mental, 48,1; vitalidade, 49,5; físico, 4,6; e limitação por aspecto físico, 24,7. HAQ e escores do
SF-36 não variaram com os níveis de autoanticorpos. Conclusão: Muitos pacientes com AR inicial apresentam comprometimento na qualidade de vida relacionada aos domínios da capacidade física e mental. Embora FR e anti-CCP tenham
sido relacionados com dano articular e pior prognóstico clínico, não há correlação entre os questionários e as avaliações
da qualidade de vida e incapacidade.
Palavras-chave: artrite reumatoide, qualidade de vida, fator reumatoide, citrulina, estudos de coortes.
© 2012 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
INTRODUÇÃO
A artrite reumatoide (AR), mesmo em seu estágio inicial, pode
causar impacto considerável na qualidade de vida relacionada
à saúde (HRQoL, do inglês, Health-Related Quality of Life).1
HRQoL é um conceito muito amplo, que pode ser simplificado
como o impacto da saúde na capacidade funcional do indivíduo
e em seu bem-estar percebido nos aspectos físico, mental e vida
social.2
Foram propostos vários instrumentos a fim de avaliar a
capacidade física e a qualidade de vida em pacientes com AR,
detectar mudanças no estado de saúde com o passar do tempo
Recebido em 06/09/2011. Aprovado, após revisão, em 05/09/2012. Burlingame RW trabalha para INOVA Diagnostics, Inc., onde os testes sorológicos foram
realizados. Ele não teve acesso aos dados clínicos dos pacientes antes de conhecidos os resultados dos testes. Carvalho JF recebeu bolsa da Federico Foundation e do CNPq (300665/2009-1). Os demais autores declaram a inexistência de conflito de interesse. Comitê de Ética: CEP-FM 028/2007.
Serviço de Reumatologia, Hospital Universitário de Brasília, Universidade de Brasília – HUB-UnB.
1. Doutora em Ciências Médicas, Faculdade de Medicina, Universidade de Brasília – FMUnB; Professora Colaboradora de Clínica Médica e do Serviço de
Reumatologia, FMUnB
2. Doutor; Professor-Associado de Clínica Médica, FMUnB
3. Doutor; Vice Presidente de Pesquisa e Desenvolvimento, INOVA Diagnostics, Inc., San Diego, Califórnia, EUA
4. MD, Fellow of the College of Physician and Surgeons of Canada (FRCPC); Professor de Medicina, McGill University, Montreal, Quebec, Canadá
5. Doutor; Professor de Reumatologia, Universidade do Sul de Santa Catarina – UNISUL
6. Doutor; Médico Reumatologista
7. Doutora; Professora Colaboradora, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo – HC-FMUSP
Correspondência para: Licia Maria Henrique da Mota. SHLS 716/916 Bloco E salas 501-502, Centro Médico de Brasília – Asa Sul. CEP: 70390904. Brasília, DF, Brasil.
E-mail: [email protected]
824
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):819-829
Incapacitação e qualidade de vida não são influenciadas pela prevalência de autoanticorpos em pacientes com artrite reumatoide inicial –
resultados da Coorte Brasília
e avaliar o prognóstico e os riscos e benefícios de determinada intervenção terapêutica,3 inclusive instrumentos gerais,
como o Medical Outcomes Study 36-Item Short-Form Health
Survey (MOS 36-SF),4 e instrumentos específicos, como o
Health Assessment Questionnaire (HAQ).5 Poucos estudos já
avaliaram instrumentos – tanto gerais como específicos – para
medir a qualidade de vida em pacientes com AR inicial (ERA,
do inglês, early rheumatoid arthritis).6,7
Embora evidências recentes confirmem que a presença de
autoanticorpos em pacientes com AR está associada à forma mais
agressiva da doença, à lesão articular maior e a um prognóstico sombrio, desconhece-se a possível associação entre esses instrumentos
e a presença de marcadores sorológicos, como fator reumatoide
(FR), anticorpos antipeptídeos citrulinados cíclicos (anti-CCP) e
anticorpos antivimentina citrulinada (anti-Sa).8–10
O objetivo deste estudo foi avaliar a possível associação
entre os escores de certos questionários de qualidade de vida
(HAQ e SF-36) e alguns marcadores sorológicos (RF, anti-CCP
e anti-Sa) em um grupo de pacientes com AR com menos de
12 meses de sintomas na avaliação inicial.
PACIENTES E MÉTODOS
Foi realizado um estudo incidente prospectivo de coorte
(parte da Coorte Brasília de Artrite Reumatoide Inicial), no
qual pacientes consecutivos diagnosticados com ERA foram
avaliados com acompanhamento periódico durante 36 meses
após o diagnóstico. Os pacientes foram avaliados na Clínica
de Artrite Reumatoide do Hospital Universitário de Brasília,
Brasil. Os dados apresentados referem-se à avaliação inicial
(momento do diagnóstico) de 65 pacientes.
A AR foi definida como a ocorrência dos sintomas articulares
compatíveis com a doença (padrão inflamatório de dor e inchaço
das articulações com ou sem rigidez matinal ou outras manifestações sugestivas de artropatia inflamatória, com avaliação por
apenas um observador), prolongando-se por mais de seis semanas
e menos de 12 meses, independente do cumprimento dos critérios
de classificação do American College of Rheumatology.11
Para analisar o impacto da qualidade de vida relacionada à
saúde em pacientes com ERA, os questionários utilizados no
estudo foram o HAQ (um instrumento específico) e o SF-36
(um instrumento geral).
O estudo do FR (IgG, IgM e IgA) foi realizado utilizando
os testes Quanta LiteTM RF IgA ELISA, Quanta LiteTM RF IgG
ELISA e Quanta LiteTM RF IgM ELISA (INOVA Diagnostics,
CA, EUA), de acordo com o protocolo dos fabricantes. Valores
superiores a 15 UI/mL (IgM e IgA) e 20 UI/mL (IgG) foram
considerados pontos de corte positivos.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):819-829
Anti-CCP foi estudado usando os testes Quanta LiteTM
CCP IgG ELISA, Quanta LiteTM CCP3 IgG ELISA e Quanta
Lite TM CCP3.1 IgG/IgA ELISA (INOVA Diagnostics,
CA, EUA), de acordo com as instruções do fabricante.
Inicialmente, o soro de cada paciente foi diluído em 1:100
em diluente de amostra. Se o resultado da amostra estivesse
acima de uma densidade óptica de 2,5, a amostra era retestada
com diluições de 1:500 e 1:2.500, e o valor unitário resultante
era multiplicado pelo fator de diluição. Os resultados foram
calculados e expressados em unidades, com < 20 U sendo
considerado negativo, 20–39 U fracamente positivo, 40–59 U
moderadamente positivo e ≥ 60 U fortemente positivo, para
todos os testes.
O teste de detecção de anti-Sa foi realizado nas placas
originais desenvolvidas pela McGill University Autoimmune
Research Laboratory – proteína básica mielínica bovina
análise ELISA.12 Os resultados foram calculados e expressados em unidades, com < 20 U sendo considerado negativo,
21–79 U duvidoso e ≥ 80 U positivo.
Para detectar diferenças entre duas médias aplicou-se o
teste t de Student ou o teste t pareado para amostras exibindo
distribuição normal, considerando os valores médios e o desvio
padrão. Para casos com rejeição da normalidade aplicou-se
o teste não paramétrico de Wilcoxon ou de Mann-Whitney,
levando em conta o valor da mediana e a faixa interquartis.
Considerou-se um nível de significância de 5%.
Para o cálculo do tamanho da amostra utilizou-se uma
amostra-piloto de 10 pacientes. Considerando-se o nível de
significância de 5%, uma potência de teste de 80% e as informações obtidas com a amostra piloto, calculou-se o tamanho
mínimo da amostra como sendo de 40 pacientes.
O estudo foi aprovado pela Comissão de Ética em pesquisas
da Faculdade de Medicina, Universidade de Brasília, Brasil.
RESULTADOS
Características da população estudada
Dos 65 pacientes inicialmente diagnosticados com AR provenientes da Coorte Brasília de Artrite Reumatoide Inicial, a
idade média foi de 45,64 ± 14,51 anos, variando entre 26–71
anos. Houve predomínio de mulheres (56 pacientes, 86,15%) e
da etnia branca (31 pacientes, 47,69%). De acordo com dados
de história clínica, a duração média dos sintomas articulares
por ocasião do diagnóstico era de 32 ± 15,4 semanas, e 23
pacientes (35,3%) tinham menos de 12 semanas de sintomas
no diagnóstico inicial, indicando artrite muito inicial.
As características demográficas e clínicas da coorte já
foram previamente publicadas.13
825
Mota et al.
pacientes estão ilustrados na Tabela 1. O padrão de respostas
a questionários direcionados para a qualidade de vida na
Coorte Brasília de Artrite Reumatoide Inicial foi previamente
publicado.15
Autoanticorpos
Na primeira avaliação dos 65 pacientes, 32 indivíduos
(49,23%) foram positivos para pelo menos um isótipo de FR,
28 pacientes (43,07%) para FR IgA, 19 (29,23%) para FR IgG
e 32 (49,23%) para FR IgM.
Com relação aos anticorpos anti-CCP, 34 pacientes
(52,30%) foram positivos para pelo menos uma das técnicas
utilizadas na triagem (CCP2, CCP3 ou CCP3.1).
Utilizando a técnica ELISA2 (CCP2), 33 pacientes (50,77%)
foram negativos, cinco (7,69%) fracamente positivos e 27
(41,54%) fortemente positivos. Com o uso da técnica ELISA3
(CCP3), 30 pacientes (46,15%) foram negativos, cinco (7,69%)
fracamente positivos, dois (3,08%) moderadamente positivos e 28 (43,08%) fortemente positivos. Utilizando a técnica
ELISA3.1 (CCP3.1), 31 pacientes (47,69%) foram negativos,
dois (3,08%) fracamente positivos, três (4,62%) moderadamente
positivos e 29 (44,62%) fortemente positivos.
Na avaliação inicial dos 65 pacientes analisados, 52 (80%)
estavam negativos para anti-Sa, quatro (6,15%) apresentaram
um resultado ambíguo e nove (13,85%) estavam positivos.
As características laboratoriais dos pacientes recrutados
nessa coorte brasileira foram previamente publicados.14
Questionários de qualidade de vida e sua
associação com marcadores séricos na ERA
Fator reumatoide
Não houve diferença no escore HAQ ou em qualquer dos
domínios de SF-36 entre pacientes positivos ou não para FR
IgA, IgG e IgM, conforme mostra a Tabela 2.
Tabela 1
Pacientes com diagnóstico de AR conforme escores dos
questionários HAQ e SF-36 (avaliação inicial, n = 65)
Questionários de avaliação da qualidade de
vida e da capacidade
Os escores obtidos com a aplicação dos questionários de
qualidade de vida HAQ e SF-36 na avaliação inicial dos 65
Questionário
Escore*
HAQ
1,87 (0,81)
SF-36 (domínios)
Papel emocional (PE)
Funcionamento social (FS)
Dor física (DF)
Saúde geral (SG)
Saúde mental (SM)
Vitalidade (VT)
Papel físico (PF)
Funcionamento físico (FF)
19,37 (37,04)
43,16 (34,78)
25,43 (19,76)
57,68 (26,30)
48,18 (15,89)
49,59 (15,44)
4,68 (15,98)
24,76 (27,05)
*Média (DP).
Tabela 2
Escores dos questionários HAQ e SF-36 para pacientes com ERA, positivos ou negativos para FR IgG, IgA e IgM na
avaliação inicial
Questionário
HAQ
SF-36 (domínios)
Papel emocional
Funcionamento social
Dor física
Saúde geral
Saúde mental
Vitalidade
Papel físico
Funcionamento físico
IgA FR*
MannWhitney
P
2,00
(1,13)
0,68
0,00
(0,00)
37,50
(62,50)
22,00
(20,00)
52,00
(42,00)
52,00
(16,00)
50,00
(10,00)
0,00
(0,00)
10,00
(45,00)
Negativo
Positivo
1,75
(1,50)
0,00
(33,33)
25,00
(50,00)
22,00
(31,00)
67,00
(45,00)
52,00
(24,00)
50,00
(20,00)
0,00
(0,00)
20,00
(40,00)
IgG FR*
MannWhitney
P
1,88
(1,14)
0,45
0,00
(0,00)
37,50
(37,50)
22,00
(29,00)
60,00
(40,00)
52,00
(16,00)
55,00
(10,00)
0,00
(0,00)
10,00
(40,00)
Negativo
Positivo
0,40
2,13
(1,25)
0,01
0,99
0,18
0,66
0,02
0,96
1,67
0,19
0,01
0,90
0,93
0,33
0,45
0,50
0,42
0,51
0,00
(33,33)
25,00
(50,00)
22,00
(31,00)
65,00
(50,00)
52,00
(20,00)
50,00
(20,00)
0,00
(0,00)
15,00
(40,00)
IgM RF*
MannWhitney
P
1,75
(1,13)
1,40
0,23
0,00
(33,33)
37,5
(62,5)
22,00
(29,00)
55,00
(45,00)
52,00
(20,00)
50,00
(10,00)
0,00
(0,00)
25,00
(40,00)
0,01
0,93
2,47
0,11
0,26
0,60
0,54
0,46
0,42
0,51
2,13
0,14
0,12
0,72
0,91
0,33
Negativo
Positivo
0,50
2,38
(1,25)
0,78
0,37
0,04
0,83
0,05
0,94
0,78
0,37
0,27
0,59
2,48
0,11
0,10
0,74
0,05
0,82
0,00
(0,00)
25,00
(37,5)
22,00
(22,00)
67,00
(45,00)
52,00
(24,00)
50,00
(15,00)
0,00
(0,00)
5,00
(40,00)
* Mediana (faixa interquartis).
826
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):819-829
Incapacitação e qualidade de vida não são influenciadas pela prevalência de autoanticorpos em pacientes com artrite reumatoide inicial –
resultados da Coorte Brasília
Anti-CCP
Conforme mostram as Tabelas 3, 4 e 5, ao ser utilizada a técnica
CCP2 não houve diferença no escore HAQ e em nenhum dos
domínios de SF-36 entre pacientes positivos ou negativos para
anti-CCP. Com relação a CCP3 e CCP3.1, houve uma diferença
estatisticamente significativa para o domínio de funcionamento
social, que foi significativamente melhor para os pacientes
com sorologia positiva para anti-CCP por essas duas técnicas
(P = 0,02 para ambas).
Tabela 3
Escores dos questionários HAQ e SF-36 para pacientes com
ERA positivos ou negativos para anti-CCP2 na avaliação inicial
Questionário
HAQ
Questionário
SF-36 (domínios)
Papel emocional
Funcionamento social
Dor física
Saúde geral
Saúde mental
Vitalidade
Papel físico
Funcionamento físico
CCP2
Média (desvio padrão)
Negativo
Positivo
1,99 (0,81)
1,81 (0,78)
CCP2
Mediana (faixa interquartis)
Teste t
pareado
P
0,92
0,36
P
0,30
0,07
0,05
0,82
0,58
0,80
0,74
0,13
Negativo
Positivo
Teste de
MannWhitney
0,00 (0,00)
25,00 (37,50)
22,00 (26,00)
62,50 (44,50)
52,00 (24,00)
50,00 (15,50)
0,00 (0,00)
5,00 (40,00)
0,00 (33,33)
43,75 (62,50)
26,50 (24,50)
52,00 (14,00)
50,12 (14,58)
50,00 (17,50)
0,00 (0,00)
25,00 (47,50)
1,05
3,17
3,68
0,04
0,29
0,05
0,10
2,27
Tabela 4
Escores dos questionários HAQ e SF-36 questionários para
pacientes com ERA positivos ou negativos para anti-CCP3
na avaliação inicial
CCP3
Mediana (faixa interquartis)
Negativo
Positivo
Teste de
MannWhitney
HAQ
2,00 (1,50)
1,88 (1,38)
0,01
0,91
SF-36 (domínios)
Papel emocional
Funcionamento social
Dor física
Saúde mental
Vitalidade
Papel físico
Funcionamento físico
0,00 (0,00)
25,00 (37,50)
21,50 (21,00)
52,00 (20,00)
50,00 (20,00)
0,00 (0,00)
5,00 (40,00)
0,00 (33,33)
50,00 (62,50)
26,50 (29,00)
52,00 (16,00)
50,00 (15,00)
0,00 (0,00)
22,50 (45,00)
1,86
4,67
3,17
1,30
0,02
0,02
1,48
0,17
0,02
0,07
0,25
0,87
0,88
0,22
Teste t
pareado
P
0,45
0,65
Questionário
SF-36 (domínio)
Saúde geral
CCP3
Média (desvio padrão)
Negativo
Positivo
59,27 (25,41)
56,29 (27,38)
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):819-829
P
Tabela 5
Escores dos questionários HAQ e SF-36 para pacientes com
ERA positivos ou negativos para anti-CCP3.1 na avaliação
inicial
CCP3.1
Mediana (faixa interquartis)
Negativo
Positivo
Teste de
MannWhitney
HAQ
2,00 (1,50)
1,88 (1,38)
0,01
0,91
SF-36 (domínios)
Papel emocional
Funcionamento social
Saúde mental
Vitalidade
Papel físico
Funcionamento físico
0,00 (0,00)
25,00 (37,50)
52,00 (20,00)
50,00 (16,00)
0,00 (0,00)
5,00 (40,00)
0,00 (33,33)
50,00 (62,50)
52,00 (16,00)
50,00 (20,00)
0,00 (0,00)
22,5 (45,00)
0,80
4,67
0,83
0,02
0,02
1,48
0,37
0,02
0,36
0,87
0,88
0,22
Teste t
pareado
P
Questionário
SF-36 (domínio)
CCP3.1
Média (desvio padrão)
P
Negativo
Positivo
Dor física
21,50 (18,09)
28,91 (20,77)
−1,51
0,13
Saúde geral
57,37 (25,78)
57,97 (27,14)
−0,09
0,92
Tabela 6
Escores dos questionários HAQ e SF-36 para pacientes com
ERA positivos ou negativos para anti-Sa na avaliação inicial
Anti-Sa
Mediana (faixa interquartis)
Negativo
Positivo
Teste de
MannWhitney
HAQ
1,88 (1,63)
2,13 (0,50)
0,18
0,66
SF-36 (domínios)
Papel emocional
Funcionamento social
Dor física
Saúde geral
Saúde mental
Vitalidade
Papel físico
Funcionamento físico
17,12 (35,58)
25,00 (50,00)
22,00 (31,00)
65,00 (47,00)
52,00 (20,00)
50,00 (20,00)
0,00 (0,00)
15,00 (45,00)
28,20 (42,70)
37,50 (50,00)
31,00 (20,00)
52,00 (45,00)
48,00 (12,00)
50,00 (16,00)
0,00 (0,00)
10,00 (40,00)
0,96
0,10
1,60
0,33
0,10
0,01
0,21
0,16
0,33
0,74
0,20
0,56
0,74
0,89
0,64
0,68
Questionário
P
Anti-Sa
Conforme está ilustrado na Tabela 6, não houve diferença
no escore HAQ e em qualquer dos domínios de SF-36 entre
pacientes positivos ou negativos para anti-Sa.
DISCUSSÃO
Nosso estudo confirma um grande impacto na qualidade de
vida e na capacidade física de pacientes com ERA. As coortes
previamente publicadas demonstram ampla variação na média
HAQ na avaliação inicial,16 mas os escores médios observados na maioria delas giram em torno de 1 (0,8–1,3),16–20 um
827
Mota et al.
valor mais baixo que o encontrado em nossa população. Com
relação ao questionário SF-36, os baixos escores dos domínios na avaliação inicial, particularmente nos domínios de
“limitação de papel devido aos aspectos físico e emocional”
da qualidade de vida, demonstram que, nos pacientes de nossa
coorte, esses foram os aspectos da qualidade de vida mais
afetados na avaliação inicial. Os domínios “saúde mental”
e “vitalidade” foram os menos prejudicados por ocasião do
diagnóstico.
Em nossa coorte não foi observada diferença nos escores
HAQ ou em qualquer domínio de SF-36 entre pacientes positivos ou negativos para FR IgA, IgG, IgM FR, anti-CCP-2
ou anti-Sa. Para CCP3 e CCP3.1, foi observada diferença
significativa apenas para o domínio de funcionamento social,
que foi significativamente melhor para aqueles com sorologia
positiva para anticorpos anti-CCP com o uso de técnicas de
terceira geração. A análise de nossos dados sugere que os
instrumentos de avaliação de incapacidade e qualidade de
vida, como HAQ e SF-36, podem refletir os danos causados
pela atividade da AR, mas se comportam independentemente
dos autoanticorpos. A associação isolada de anti-CCP, pelas
técnicas CCP3 e CCP3.1, com o domínio de funcionamento
social (que avalia a integração dos indivíduos em atividades
sociais) parece ter sido fortuita.
Silva et al..21 publicaram que o escore HAQ não se correlacionava com atividade da AR, duração da doença e FR positivo
(FR IgM), embora estivesse significativamente associado à
positividade para anti-CCP (CCP 2).
No estudo sueco STRIP22 observou-se que a evolução do
escore HAQ não era diferente entre pacientes sorologicamente
positivos ou negativos para anti-CCP, embora o HAQ tivesse
correlação com marcadores de atividade, como VHS, PCR e
DAS-28.
Ao avaliar 52 pacientes com média de três anos de diagnóstico de AR, Mohd Shahrir et al.23 informaram que havia
uma correlação entre o escore HAQ e níveis anti-CCP (CCP2).
Não foram publicados estudos sobre a correlação do questionário SF-36 e a ocorrência de autoanticorpos em AR. Além
disso, ainda não foi avaliada a associação entre os escores HAQ
e SF-36 e a presença de anti-Sa.
CONCLUSÕES
A população avaliada em nossa coorte (Coorte Brasília de
Artrite Reumatoide Inicial) demonstrou grande impacto na
qualidade de vida em decorrência da AR, conforme determinação pelos questionários HAQ e SF-36 por ocasião do
diagnóstico, onde essa suposição ficou mais firmemente
828
estabelecida, em comparação com outras coortes previamente
avaliadas.
Não houve diferença no escore HAQ e em nenhum dos
domínios de SF-36 entre pacientes positivos ou negativos para
FR IgA, IgG, IgM e anti-CCP ou anti-Sa. Os instrumentos para
avaliação da incapacidade e da qualidade de vida, como HAQ e
SF-36, podem refletir os danos causados pela atividade da AR, mas
se comportam independentemente dos níveis de autoanticorpos.
REFERENCES
REFERÊNCIAS
1.
Kosinski M, Kujawski SC, Martin R, Wanke LA, Buatti MC,
Ware JE Jr et al. Health-related quality of life in early rheumatoid
arthritis: impact of disease and treatment response. Am J Manag
Care 2002; 8(3):231–40.
2. Ward MM. Outcome measurement: health status and quality of life.
Curr Opin Rheumatol 2004; 16(2):96–101.
3. Walker JG, Littlejohn GO. Measuring quality of life in rheumatic
conditions. Clin Rheumatol 2007; 26(5):671–3.
4. Ware JE Jr, Sherbourne CD. The MOS 36-item short-form health
survey (SF-36). I. Conceptual framework and item selection. Med
Care 1992; 30(6):473–83.
5. Pincus T, Summey JA, Soraci SA Jr, Wallston KA, Hummon NP.
Assessment of patient satisfaction in activities of daily living using
a modified Stanford Health Assessment Questionnaire. Arthritis
Rheum 1983; 26(11):1346–53.
6. Núñez M, Núñez E, Yoldi C, Quintó L, Hernández MV, MuñozGómez J. Health-related quality of life in rheumatoid arthritis:
therapeutic education plus pharmacological treatment versus
pharmacological treatment only. Rheumatol Int 2006; 26(8):752–7.
7. Kosinski M, Kujawski SC, Martin R, Wanke LA, Beratti MC,
Ware JE et al. Health-related quality of life in early rheumatoid
arthritis: impact of disease and treatment response. Am J Manag
Care 2002; 8(3):231–40.
8. Kuru O, Bilgici A, Birinci A, Ulusoy H, Durupinar B. Prognostic
value of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies and rheumatoid
factor in patients with rheumatoid arthritis. Bratisl Lek Listy 2009;
110(10):650–4.
9. Syversen SW, Goll GL, van der Heijde D, Landewé R, Lie BA,
Odegård S et al. Prediction of radiographic progression in rheumatoid
arthritis and the role of antibodies against mutated citrullinated
vimentin: results from a 10-year prospective study. Ann Rheum Dis
2010; 69(2):345–51.
10. Wagner E, Ammer K, Kolarz G, Krajnc I, Palkonyai E, Scherak O
et al. Predicting factors for severity of rheumatoid arthritis: a
prospective multicenter cohort study of 172 pacientes over 3 years.
Rheumatol Int 2007; 27(11):1041–8.
11. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF,
Cooper NS et al. The American Rheumatism Association 1987
revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum 1988; 31(3):315–24.
12. Boire G, Cossette P, de Brum-Fernandes AJ, Liang P, Niyonsenga T,
Zhou ZJ et al. Anti-Sa antibodies and antibodies against cyclic
citrullinated peptide are not equivalent as predictors of severe
outcomes in patients with recent-onset polyarthritis. Arthritis Res
Ther 2005; 7:R592–603.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):819-829
Incapacitação e qualidade de vida não são influenciadas pela prevalência de autoanticorpos em pacientes com artrite reumatoide inicial –
resultados da Coorte Brasília
13. Mota LM, Laurindo IM, dos Santos Neto LL. Demographic and
clinical characteristics of a cohort of pacientes with early rheumatoid
arthritis. Rev Bras Reumatol 2010; 50(3):235–48.
14. Mota LM, dos Santos Neto LL, Burlingame R, Ménard HA,
Laurindo IM. Laboratory characteristics of a cohort of patients with
early rheumatoid arthritis. Rev Bras Reumatol 2010; 50(4):375–88.
15. Mota LM, Laurindo IM, dos Santos Neto LL. Prospective evaluation
of the quality of life in a cohort of pacientes with early rheumatoid
arthritis. Rev Bras Reumatol 2010; 50(3):249–61.
16. Fries JF. New instruments for assessing disability: not quite ready
for prime time. Arthritis Rheum 2004; 50:3064–7.
17. Young A, Dixey J, Cox N, Davies P, Emery P, Gallivan S. How
does functional disability in early rheumatoid arthritis (AR) affect
pacientes and their lives? Results of 5 years of follow-up in 732
pacientes from the Early RA Study (ERAS). Rheumatology (Oxford)
2000; 39:603–11.
18. Wiles NJ, Dunn G, Barrett EM, Harrison BJ, Silman AJ,
Symmons DP. One year follow up variables predict disability 5
years after presentation with inflammatory polyarthritis with greater
accuracy than at baseline. J Rheumatol 2000; 27(10):2360–6.
19. Eberhardt KB, Fex E. Functional impairment and disability in early
rheumatoid arthritis – development over 5 years. J Rheumatol 1995;
22(6):1037–42.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):819-829
20. Combe B, Cantagrel A, Goupille P, Bozonnat MC, Sibilia J,
Eliaou JF et al. Predictive factors of 5-year health assessment
questionnaire disability in early rheumatoid arthritis. J Rheumatol
2003; 30(11):2344–9.
21. Silva AF, Matos AN, Lima AMS, Lima EF, Correa MICC,
Carvalho EM. Associação do anticorpo anticitrulina e gravidade da
artrite reumatoide. Rev Bras Reumatol 2006; 46:165–73.
22. Kastbom A, Strandbert G, Lindroos A, Skogh T. Anti-CCP antibody
test predicts the disease course during 3 years in early rheumatoid
arthritis (the Swedish TIRA project). Ann Rheum Dis 2004;
63(9):1085–9.
23. Shahrir MS, Eishwary M, Shahid S, Hussein H. Correlation
between CCP levels and Health Assessment Questionnaire in
rheumatoid arthritis: a single center analysis. Internet J Rheumatol
2007; 4:1. Available from: http://www.ispub.com/journal/
the_internet_journal_of_rheumatology/volume_5_number_2_39/
article/correlation_between_ccp_levels_and_health_assessment_
questionnaire_in_rheumatoid_arthritis_a_single_center_analysis.
html]. [Acessed on 26 may 2009].
829
EDITORIAL
Anticorpos antinucleossomo e anti-C1q no
lúpus eritematoso sistêmico juvenil
© 2012 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
m adultos, o anticorpo antinucleossomo já foi descrito
como marcador de atividade da doença e de nefrite
lúpica em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico
(LES).1–4 Além disso, anticorpos anti-C1q e antinucleossomo têm efeito amplificador na etiopatogênese da nefrite
lúpica de adultos.5 Neste número da Revista Brasileira de
Reumatologia, Jesus et al.6 demonstram de forma clara a associação desses anticorpos com a nefrite lúpica, indicando que
poderiam ser um biomarcador em potencial para a ocorrência
de lesão renal no LES juvenil. Esse mesmo grupo já havia demonstrado a associação dos anticorpos antinucleossomo com a
atividade da doença, mas não com a nefrite lúpica.7 Uma das
principais preocupações do reumatologista é ter um exame que
possa ser útil no seguimento do paciente com LES, seja adulto
ou pediátrico, especialmente no que se refere em estabelecer a
atividade da doença e o diagnóstico correto. Assim, o trabalho
de Jesus et al.6 mostrou que os anticoporpos antinucleossomo
e anti-C1q apresentaram alta especificidade e elevado valor
preditivo positivo, superior a 97%, para diagnóstico de lúpus,
podendo ser considerados instrumentos confiáveis na prática
clínica. Por fim, os autores também mostraram que as determinações dos anticorpos antinucleossomo e anti-C1q podem ser
realizadas na avaliação do diagnóstico de lúpus, especialmente
em pacientes com LES juvenil, que apresentam anticorpos
anti-dsDNA negativos.
E
REFERENCES
REFERÊNCIAS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Kiss E, Lakos G, Szegedi G, Poor G, Szodoray P. Anti-nucleossomo
antibody, a reliable indicator for lupus nephritis. Autoimmunity
2009; 42(5):393–8.
Muller S, Dieker J, Tincani A, Meroni PL. Pathogenic antinucleossomo antibodies. Lupus 2008; 17(5):431–6.
Gómez-Puerta JA, Burlingame RW, Cervera R. Anticromatina (antinucleossomo) antibodies: diagnostic and clinical value. Autoimmun
Rev 2008; 7(8):606–11.
Souza A, da Silva LM, Oliveira FR, Roselino AM, Louzada-Junior P.
Anti-nucleossomo and anticromatina antibodies are present in active
systemic lupus erythematosus but not in the cutaneous form of the
disease. Lupus 2009; 18(3):223–9.
O’Flynn J, Flierman R, van der Pol P, Rops A, Satchell SC, Mathieson PW
et al. Nucleossomos and C1q bound to glomerular endothelial
cells serve as targets for autoantibodies and determine complement
activation. Mol Immunol 2011; 49(1-2):75–83.
Jesus AA, Campos LMA, Liphaus BL, Carneiro-Sampaio M,
Mangueira CLP, Rosseto EA et al. Anti-C1q, anti-chromatin/
nucleosome, and anti-dsDNA antibodies in juvenile systemic lupus
erythematosus patients. Rev Bras Reumatol 2012; 52(6):971–81.
Jesus AA, Silva CA, Carneiro-Sampaio M, Sheinberg M, Mangueira CL,
Marie SK et al. Anti-C1q antibodies in juvenile-onset systemic lupus
erythematosus. Ann N Y Acad Sci 2009; 1173:235–8.
Paulo Louzada-Junior
Max Victor Carioca Freitas
Editores-chefe, Revista Brasileira de Reumatologia
818
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):817-818
ARTIGO ORIGINAL
Eficácia terapêutica e segurança de
metotrexato + leflunomida em pacientes
colombianos com artrite reumatoide ativa
refratária ao tratamento convencional
John Londono1, Ana Maria Santos2, Pedro Ivan Santos1, Maria Fernanda Cubidez3, Claudia Guzman4, Rafael Valle-Oñate1
RESUMO
Introdução: A combinação de metotrexato (MTX) + leflunomida (LFN) demonstrou ser efetiva no tratamento da artrite
reumatoide (AR), mas sua segurança tem sido questionada. Objetivo: Avaliar a eficácia e a segurança terapêutica da combinação de MTX + LFN em pacientes com AR ativa. Métodos: Estudo multicêntrico com 24 semanas de duração envolvendo 88 pacientes com doença ativa, apesar do tratamento regular com MTX e prednisolona. Resultados: Participaram
do estudo 78 mulheres (88%) e 10 homens. A idade foi de 51,3 ± 12,4 anos, e o tempo de evolução da doença, 8,0 ± 6,8
anos. Os pacientes tinham doença ativa evidenciada por IQR média de 10 (7,0–13,0) nas articulações inflamadas e 14,0
(18,0–10,0) nas articulações dolorosas. As respostas ACR obtidas na semana 24 foram: ACR20: 76%; ACR50: 67,1%;
e ACR70: 23,9%. Houve melhora na atividade da doença, medida pelo escore DAS-28: 5,8 ± 1,2 no início do estudo vs.
3,8 ± 1,6 na semana 24 (P = 0,000). O evento adverso mais significativo foi elevação das transaminases, ocorrida em oito
(26%) pacientes. Oito pacientes descontinuaram o estudo devido a eventos adversos: quatro por elevação das transaminases,
um por diabetes insípido, um por erupção cutânea, um por diabetes mellitus e um por dor osteomuscular. Conclusão: A
combinação de MTX + LFN é efetiva para o tratamento de AR em pacientes que não obtiveram sucesso com o tratamento
convencional. Há necessidade de rígido controle médico e laboratorial para segurança terapêutica.
Palavras-chave: metotrexato, artrite reumatoide, toxicidade medicamentosa.
© 2012 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
INTRODUÇÃO
A artrite reumatoide (AR) é uma doença inflamatória crônica
poliarticular simétrica. Com o passar do tempo, a progressão
leva à destruição das articulações, deformação, diferentes níveis
de incapacidade funcional e deterioração na qualidade de vida.1
Sua prevalência varia com a população estudada.2 Na Colômbia,
não há uma estimativa real da prevalência de AR, exceto entre a
população afro-americana na região do Pacífico, com prevalência
de 0,01%.3 Os dados sobre a prevalência de AR na América Latina
são escassos, e não há informação em vários países da região.
Spindler et al.4 observaram um percentual de 0,2% em Tucuman,
Argentina. No Brasil, Senna et al.5 estimaram a prevalência em
0,5%. Cardiel6 informou uma prevalência de 0,3% na Cidade do
México. Com base nesses dados, a prevalência geral na região
foi estimada conservadoramente em 0,4%.7
Foi demonstrado que o controle apropriado da inflamação
reduz os danos mostrados nas radiografias e evita a destruição
de articulações. O tratamento com drogas modificadoras do
curso da doença (DMCDs), analgésicos e anti-inflamatórios
tem sido visto como efetivo para o controle dos sintomas
e a redução da progressão da lesão articular. Os resultados
Recebido em 01/10/2011. Aprovado, após revisão, em 05/09/2012. Os autores declaram a inexistência de conflito de interesses. Suporte Financeiro: Universidad
de La Sabana.
Universidad de La Sabana.
1. Reumatologista; Professor, Universidad de La Sabana
2. Bacteriologista; Professora, Universidad de Los Andes
3. Bolsista de Reumatologia, Universidad de La Sabana
4. Bolsista de Reumatologia, Universidad Militar Nueva Granada
Correspondência para: John Londono. Campus Universitario del Puente del Comun, Km. 7. Autopista Norte de Bogotá D.C. CEP: 250001. Chia, Colombia.
E-mail: [email protected]
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):830-845
837
Londono et al.
publicados nos últimos anos demonstraram que a combinação
de metotrexato (MTX) com outras DMCD é mais efetiva que
a monoterapia com MTX.8
A leflunomida (LFN) é uma DMCD aprovada para tratamento de AR desde 1996. Como o MTX, a LFN tem efeitos
antimetabólitos, inibindo a síntese das pirimidinas.9 Sua
eficácia no tratamento da AR foi demonstrada em vários estudos.10,11 A combinação de MTX + LFN tem sido sugerida como
efetiva para o controle da doença; porém, essa combinação
não foi incluída em nenhum protocolo de tratamento, devido
à possibilidade de aumento da frequência de eventos adversos
hematológicos e hepáticos.12
A eficácia dessa combinação para o controle da AR foi
previamente demonstrada em vários estudos de pacientes com
resposta inadequada ao MTX. Os efeitos adversos informados
nesses estudos não foram consistentes, embora aparentemente
muitos deles fossem secundários, desaparecendo com a redução
da dose ou com a descontinuação da medicação.13–15
O Consenso Brasileiro sobre tratamento da AR enfatiza a
necessidade de tentar uma segunda DMCD antes de introduzir
um agente biológico.16 Embora o custo seja um aspecto muito
relevante na tomada de decisão sobre o tratamento da AR,
essa não é a principal razão para o uso da combinação MTX
+ LFN. O uso prolongado dessas DMCDs, isoladamente ou
combinados, é provavelmente mais seguro quando comparado
a agentes biológicos, embora não existam dados seguros sobre
essa suposição.
Os resultados do presente estudo podem ajudar a estabelecer o real potencial dessa combinação entre os possíveis
tratamentos atuais da AR na Colômbia e em outros países da
América Latina.
MATERIAIS E MÉTODOS
Desenho do estudo
Este foi um estudo multicêntrico, aberto, não controlado,
com duração de 24 semanas. O estudo foi realizado entre
janeiro e dezembro de 2009 em 10 centros colombianos que
oferecem tratamento reumatológico. O principal objetivo foi
avaliar a eficácia e a segurança da adição de LFN aos regimes
terapêuticos de pacientes com AR que continuavam a exibir
atividade inflamatória, apesar da terapia combinada com MTX,
glicocorticoides e anti-inflamatórios não esteroides (AINEs).
American College of Rheumatology (ACR),17 firmados pelo
menos 12 meses antes do início do estudo, com menos de 15
anos de evolução e cuja doença permanecia ativa apesar de
regularmente tratada nos últimos três meses. Consideramos
tratamento regular a combinação de glicocorticoides em baixa
dose (≤ 10 mg/dia de prednisona), MTX na dose ≥ 12,5 mg/semana e AINEs e/ou paracetamol na dose de 2 g/dia. Incluímos
pacientes que, além desses tratamentos, também haviam sido
medicados com doses estáveis de 250 mg/dia de cloroquina
ao longo dos últimos três meses.
Definimos atividade da doença pelas recomendações do
ACR.18 Incluímos no estudo apenas os pacientes com capacidade de compreender e preencher os formulários relacionados
à qualidade de vida (Short Form 12, SF-12), capacidade funcional (Health Assessment Questionnaire, HAQ-DI), atividade
da doença (Escala Visual Analógica, EVA 0–10 cm), eficácia
terapêutica e segurança com relação ao tratamento.
Foram excluídos os pacientes com comorbidades importantes: úlcera peptídica ativa, consumo de álcool em volumes superiores a 30 cc/semana, hepatite viral, hepatopatia
obstrutiva, imunodeficiência, tratamento com rifampicina,
nefropatia crônica e insuficiência cardíaca congestiva.
Também excluímos pacientes com níveis das transaminases superiores a 1,5 vezes o controle, níveis de creatinina
sérica > 1,5 mg/dL, excreção calculada de creatinina < 55%
e contagem de leucócitos < 3.500/mm3, além de gestantes e
mulheres amamentando.
Adicionamos LFN aos protocolos previamente descritos
para todos os pacientes. A dose inicial foi de 100 mg durante três dias; em seguida, a medicação foi mantida na dose
de 20 mg/dia. Registramos as informações laboratoriais a
cada consulta, como parte da avaliação dos efeitos adversos. No presente estudo, utilizamos LFN fabricada pelo
PROCAPS Laboratories na apresentação farmacêutica de
cápsulas gelatinosas moles, aprovadas para uso na Colômbia
pelo Instituto Nacional deVigilância de Medicamentos y
Alimentos (INVIMA), sob o número de registro sanitário
2006M-005987.
Avaliação da eficácia clínica
O principal desfecho avaliado compreendia os resultados de
ACR20. Também consideramos os resultados de ACR50 e ACR70.
População
Avaliação da segurança
Foram incluídos 88 pacientes com mais de 18 anos de idade, com diagnóstico de AR estabelecido pelos critérios do
A segurança foi medida pelo número de eventos adversos informados em cada consulta, avaliação física e dados laboratoriais
838
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):830-845
Metotrexato + leflunomida para tratamento da artrite reumatoide
– hemograma, velocidade de hemossedimentação (VHS), transaminases, nitrogênio ureico (BUN), creatinina e urinálise.
Uma elevação nos níveis das transaminases superior a 3
vezes implicava na remoção do estudo. Uma elevação persistente ≥ 2 mas ≤ 3 vezes o valor normal implicava na redução
da dose de MTX para 7,5 mg/semana, ou na redução da dose
de LFN para 10 mg/dia. Os regimes eram modificados sequenciadamente, a critério do investigador, que indicava qual seria
a medicação inicialmente reduzida. Havendo persistência da
elevação nesse nível (≥ 2 mas ≤ 3 vezes o valor normal) apesar
da modificação da dose para os dois medicamentos, o paciente
era excluído do estudo, a critério do investigador.
Análise estatística
Utilizamos medidas de dispersão e de tendência central para
as variáveis quantitativas, e frequências e percentuais para
as variáveis qualitativas. Para as comparações das variáveis
quantitativas com a distribuição paramétrica, utilizamos o
teste t de Student para amostras correlatas e o teste de postos com sinais de Wilcoxon para variáveis com distribuição
não paramétrica. Para as variáveis qualitativas, utilizamos
o teste do χ2 com a correção de Fisher, quando apropriado.
Utilizamos um nível de significância de P ≤ 0,05 e intervalos
de confiança de 95%.
Aspectos éticos
O estudo seguiu as normas estabelecidas pela Declaração de
Helsinque, Orientações para a Boa Prática Clínica e Resolução
8430 (1993) do Ministério da Proteção Social da Colômbia.
O estudo foi aprovado pela Comissão Central de Ética em
Investigações Clínicas do Departamento de Medicina da
Universidad de La Sabana. Todos os pacientes assinaram um
formulário de consentimento informado e a confidencialidade
foi rigidamente preservada.
RESULTADOS
Características demográficas
No total, foram incluídos 88 pacientes: 78 mulheres
(88,6%) e 10 homens (11,3%). As características gerais
da população e as histórias de doença estão resumidas na
Tabela 1.
Com relação à história dos pacientes, 24 (37,5%) tinham
história familiar de AR, 18 (22%) de hipertensão arterial, nove
(11,2%) de úlcera péptica, 11 (13,7%) de consumo de álcool e
seis (7,5%) de tabagismo. Os medicamentos recebidos no início
do estudo foram: MTX, 88 (100%), 15,6 ± 3,4 mg/semana;
prednisolona, 49 (55%), 7,8 ± 4,3 mg/dia; e cloroquina, 29
(32%), 225,9 ± 52,9 mg/dia.
Mudanças na atividade da doença
Com início na semana 6 e continuando até a semana 24, houve
diferenças significativas (P = 0,000) no número de articulações doloridas, no número de articulações inflamadas, na
duração da rigidez matinal, na avaliação global da atividade
da doença pelo paciente e pelo médico, e na fadiga quando
comparados aos valores basais. Três pacientes permaneceram
com contagem elevada de articulações inchadas e doloridas
durante todo o acompanhamento, mas continuaram no estudo por decisão do pesquisador, graças à melhora em outros
parâmetros, inclusive no funcionamento físico e na qualidade
de vida (Tabela 2).
Tabela 1
Informações gerais
Variável
n (%)
População
88
Gênero M/F
10/78 (11–89)
Idade, média ± DP (anos)
51,3 ± 12,4
Aspectos operacionais
Idade no início, média ± DP (anos)
43 ± 12,4
A Unidade de Investigações Clínicas da Universidad de La
Sabana é o setor para investigações clínicas e farmacológicas
autorizado pelo INVIMA para realizar esse tipo de investigação, do mesmo modo que todas as instituições participantes.
A Unidade cumpre todos os procedimentos e satisfaz a todos
os regulamentos estabelecidos em 2008 pela Resolução 2378
do Ministério de Proteção Social da Colômbia. O estudo foi
aprovado e supervisionado pela subdivisão de Medicamentos
Biológicos do INVIMA, tendo cumprido todas as exigências
legais colombianas aplicáveis a esse tipo de estudo.
Tempo de evolução, média ± DP (anos)
8 ± 6,8
Demora do diagnóstico, média ± DP (meses)
21 ± 32
Consultas ao reumatologista no último ano
3 (0–12)
Nível educacional
Secundário
Profissional
60 (69%)
27 (31%)
Manifestações extra-articulares
Sicca
Nódulos
12 (14%)
21 (24%)
Marcadores da doença
Teste anti-CCP positivo
Teste positivo para artrite reumatoide
67 (77%)
63 (72,5%)
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):830-845
839
Londono et al.
Tabela 2
Melhora na atividade da doença
Atividade
Basal
Semana 6
Semana 12
Semana 18
Semana 24
Articulações dolorosas, mediana (IQR)
14,0 (18–10)
7,0 (2–10)
4,0 (2–6)
4,0 (1–6)
3,0 (0–5)
Articulações inchadas, mediana (IQR)
10,0 (7–13)
4,0 (1–8)
4,0 (1–6)
2,0 (1–5)
2,0 (0–4)
Rigidez matinal (min.)
72,6 ± 57,5
29,0 ± 34,2
22,8 ± 30,4
26,6 ± 41,4
15,6 ± 22,3
Atividade pelo paciente
6,9 ± 2,1
4,4 ± 2,2
3,8 ± 2,2
3,7 ± 2,2
3,4 ± 2,1
Atividade pelo médico
6,4 ± 1,8
4,0 ± 1,9
3,6 ± 1,6
3,4 ± 1,9
2,9 ± 1,8
Fadiga
5,6 ± 2,7
4,3 ± 2,4
3,6 ± 2,5
3,7 ± 2,5
2,9 ± 2,0
Dor
6,9 ± 2,1
4,5 ± 2,2
4,0 ± 2,3
3,4 ± 2,3
3,3 ± 2,0
P = 0,000 iniciando a partir da semana 6 em todas as variáveis.
Tabela 3
Avaliação da mudança na qualidade de vida
Basal
Semana 6
Semana 12
Semana 18
Semana 24
Funcionamento físico
30,6
53,5
54,6
57,6
60,8
Papel físico
22,9
52,8
58,2
59,4
65,7
Dor física
39,1
66,2
70,0
67,8
71,3
Saúde geral
23,9
44,4
45,9
48,6
51,1
Vitalidade
48,5
61,1
63,1
67,1
74,8
Funcionamento social
49,0
62,3
65,4
67,8
69,0
Papel emocional
22,5
60,6
67,5
60,9
66,8
Saúde mental
43,4
62,0
65,0
61,6
64,6
Saúde física, total
26,5
54,2
57,1
58,2
62,3
Saúde mental, total
41,0
61,5
65,1
64,3
66,2
SF-12 total
33,9
58,1
61,1
61,4
64,2
P = 0,000 começando a partir da semana 6 em todos os componentes.
Mudança na capacidade funcional
e na qualidade de vida
840
90
80
Porcentagem de pacientes
O funcionamento físico dos pacientes, medido pelo HAQ-DI,
demonstrou melhora significativa e contínua a partir da semana
6, quando comparado com a avaliação basal; essa melhora foi
mantida até o final do estudo (valor basal: 0,91 ± 0,53; semana
6: 0,43 ± 0,42; semana 12: 0,39 ± 0,44; semana 18: 0,35 ± 0,27;
e semana 24: 0,32 ± 0,41). Considerados individualmente, oito
(11,3%) pacientes não melhoraram, 26 (36,6%) melhoraram
menos de 0,5 ponto e 37 (52%) melhoraram mais de 0,5 ponto.
Ao final do estudo, 17 (24%) pacientes tinham alcançado um
escore HAQ-DI igual a 0.
Segundo medição pelo SF-12, houve melhora significativa da qualidade de vida em todos os domínios,
começando na semana 6 e continuando até a avaliação
final (Tabela 3).
Resposta ACR
76
77,5
69
70
67,1
60
50
ACR 20%
ACR 50%
ACR 70%
52,1
50,7
40
32,4
30
20
10
23,9
22,5
12,7
14,1
Semana 12
Semana 18
5,6
0
Semana 6
Semana 24
Figura 1
Resposta ACR.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):830-845
Metotrexato + leflunomida para tratamento da artrite reumatoide
Resposta ACR
Depois da semana 6 com o tratamento combinado de MTX
+ LFN, 50,7% alcançaram ACR20, 22,5% ACR50 e 5,6%
ACR70. Depois de 24 semanas de tratamento, 76% dos
pacientes alcançaram ACR20, 67,1% ACR50 e 23,9%
ACR70 (Figura 1).
Embora o escore do Índice de atividade da doença (DAS28, Disease Activity Score) não tenha sido considerado como
variável primária para a avaliação da melhora na atividade da
doença, houve redução significativa, com início na semana
6, e que foi mantida até o final do estudo: 5,8 ± 1,2 no início
do estudo; 4,3 ± 1,3 na semana 12; e 3,8 ± 1,6 na semana 24
(P = 0,000).
Segurança
Dos 88 pacientes, 72 completaram o estudo. Quatro pacientes
abandonaram voluntariamente a pesquisa, e outros quatro não
puderam continuar o acompanhamento. Foram comunicados
30 eventos adversos: queixas gastrintestinais (pirose, dispepsia e diarreia) em 12% dos pacientes; elevação dos níveis das
transaminases em 10% dos pacientes; queixas respiratórias
(resfriado comum e pneumonia adquiridos na comunidade)
em 6% dos pacientes; e alopecia em 13% dos pacientes. Nos
pacientes com transaminases elevadas, ajustamos as doses de
MTX e/ou LFN de acordo com o protocolo.
As anormalidades laboratoriais mais comuns foram enzimas hepáticas elevadas. Quatro pacientes desistiram do estudo
devido aos níveis persistentemente elevados das transaminases.
O acompanhamento desses pacientes demonstrou normalização
dos níveis enzimáticos elevados depois da descontinuação das
medicações. Quatro outros pacientes foram excluídos por causa
de diabete insípido, diabete melito, dores osteomusculares e
erupção cutânea. Um paciente teve redução na contagem de
leucócitos para menos de 1.500 mm3, mas se recuperou com a
redução da dose de LFN para 10 mg/dia (Tabela 4).
Foram observados aumentos nos níveis de AST e/ou ALT
entre 1,2 e 2 vezes o valor normal em 43 pacientes (48%); 17
pacientes (23%) exibiram elevações de AST, e 26 pacientes
(35%) exibiram elevações de ALT (Tabela 5).
DISCUSSÃO
Apesar do maior volume de informações nos últimos anos acerca
do uso combinado de MTX + LFN no tratamento da AR,19,20
ainda não foi publicado nenhum estudo avaliando a eficácia
terapêutica e a segurança dessa alternativa na população colombiana ou em outras populações latino-americanas.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):830-845
Tabela 4
Eventos adversos
Eventos
n (%)
Níveis das transaminases elevados
8 (26%)
Alopecia
4 (13%)
Erupção
2 (6,6%)
Dispepsia
2 (6,6%)
Leucopenia
1 (3%)
Mialgia
1 (3%)
Úlceras orais
1 (3%)
Pneumonia
1 (3%)
Dor osteomuscular
1 (3%)
Descompensação diabética
1 (3%)
Diabete insípido
1 (3%)
Infecção respiratória leve
1 (3%)
Trauma
1 (3%)
Artrite
1 (3%)
Dedo em gatilho
1 (3%)
Dor abdominal
1 (3%)
Ligeira elevação da creatinina
1 (3%)
Diarreia
1 (3%)
Tabela 5
Pacientes com transaminases elevadas
UI/dL
AST
ALT
FA
Normal
48 (65%)
38 (52%)
56 (76%)
> 1,2 a ≤ 2
17 (23,2%)
26 (35,6%)
12 (16,4%)
> 2 a ≤ 3
3 (4,1%)
6 (8,2%)
2 (2,73%)
> 3
5 (6,8%)
3 (4,1%)
0
*ALT: alanina aminotransferase; *AST: aspartato aminotransferase; *FA: fosfatase alcalina.
No presente estudo, incluímos pacientes com AR estabelecida que não respondiam adequadamente ao tratamento
com MTX ou a uma combinação de MTX e medicamentos
antimaláricos. Na Colômbia, essas duas medicações são frequentemente utilizadas por reumatologistas como tratamentos
de primeira linha, juntamente com baixas doses de glicocorticoides e AINEs.21
Os estudos clínicos iniciais das terapias combinando
MTX com outras DMCDs chegaram a resultados desapontadores, provavelmente devido às baixas doses de MTX
utilizadas. Estudos mais recentes demonstraram melhor
eficácia terapêutica, sem aumento significativo dos eventos
adversos.22,23
841
Londono et al.
A LFN é uma DMCD cuja ação principal é a inibição
da biossíntese das pirimidinas, o que limita a proliferação
de linfócitos T ativados.24 O MTX opera por meio de vários
mecanismos, inclusive por inibição da biossíntese das purinas,
inibição da síntese das poliaminas celulares, modulação da
atividade das citocinas, liberação de adenosina e ativação da
apoptose celular. O sinergismo potencial já observado em estudos in vitro sugere que a combinação de MTX + LFN possa
ser útil no tratamento para AR.25
Ao longo do tempo, surgiram algumas questões em relação
ao uso da LFN, particularmente em combinação com o MTX.
A despeito das opiniões conflitantes, no entanto, Weinblatt
demonstrou que a combinação é mais efetiva e segura que a
monoterapia com MTX ou LFN.12 Transcorridos nove meses
de tratamento, 57% dos pacientes obtiveram uma resposta
ACR20; essa resposta se manteve durante 3 meses até o término do estudo. Resultados similares foram publicados por
Van Riel.26
Os resultados de um estudo randomizado de Kremer
demonstraram que a combinação de MTX + LFN é superior
à monoterapia com MTX. Um total de 46,2% dos pacientes
medicados com a combinação obtiveram resposta ACR20
depois de 24 semanas de tratamento, em comparação
com 19,5% dos pacientes medicados exclusivamente com
MTX. ACR50 foi obtido em 26,2% e 6% dos pacientes,
respectivamente, e as respostas ACR70 foram 10% e 2,3%,
respectivamente.14
As respostas ACR a seguir foram observadas nas semanas
6, 12, 18 e 24 do presente estudo: 50,7%, 77,5%, 69,0% e
76,0%, respectivamente, para ACR20; 22,5%, 32,4%, 52,1%
e 67,1%, respectivamente, para ACR50; e 5,6%, 12,7%, 14,1%
e 23,9%, respectivamente, para ACR70. O percentual de pacientes que alcançaram uma resposta ACR20 aumentou rapidamente e se manteve durante o período de acompanhamento.
Houve aumento nas respostas ACR50 e ACR70, à medida que
o estudo prosseguia. Provavelmente em decorrência do breve
período de acompanhamento, nenhum paciente obteve remissão, embora tenha havido melhora significativa nas variáveis
relacionadas à atividade inflamatória da doença, começando
com as primeiras semanas de acompanhamento.
Em nosso estudo, os percentuais de respostas ACR20,
ACR50 e ACR70 foram maiores em relação a estudos prévios.
É importante enfatizar que os pacientes incluídos no presente
estudo tinham, em média, 8 ± 6,8 anos de evolução da doença, tendo demonstrado que eram refratários ao tratamento
estável com uma combinação de MTX, glicocorticoides em
baixa dose, DMCDs e antimaláricos. Lee et al.19 publicaram
respostas ACR20, ACR50 e ACR70 superiores às observadas
842
em nosso estudo, o que aparentemente está relacionado ao
tempo de evolução da doença e à ausência do uso prévio de
DMCD.
No que diz respeito ao DAS-28, considerado indicativo de
melhora clinicamente significativa quando ocorre mudança do
valor prévio ≥ 1,2, houve melhora acima desse limiar a partir
da semana 12 até a semana 48 em nosso estudo, sugerindo
mobilização de um estado de atividade intensa para um estado entre atividade leve e moderada. Esses resultados tiveram
correlação com os observados pela mensuração da capacidade
funcional com o HAQ-DI.
Os resultados do HAQ-DI demonstraram melhora funcional
significativa nos pacientes, começando nas primeiras semanas,
com manutenção até o final do estudo. Um total de 35 pacientes
(52%) obteve redução superior a 0,5 na semana 24. Quatro
desses pacientes obtiveram um escore HAQ-DI igual a 0.
Até o final do estudo, a distribuição dos valores basais de
HAQ-DI demonstrou que o tratamento combinado de MTX
+ LFN reduziu expressivamente a deterioração funcional e a
incapacitação causadas pela AR.
A eficácia da combinação também ficou evidente na mudança da qualidade de vida, conforme avaliação pelo SF-12.
Houve melhora em todos os componentes a partir da semana
6 até o final do estudo. Todas essas diferenças foram estatisticamente significativas. Esses resultados foram consistentes
com os obtidos em outros estudos, que informaram o mesmo
fenômeno desde a primeira semana de tratamento com LFN,
embora sem esclarecimento das razões para a mudança.12,14,27
Com relação à segurança, a combinação de MTX + LFN foi
razoavelmente bem-tolerada. Dos 88 pacientes que iniciaram o
estudo, 72 (81,2%) completaram o período de acompanhamento de 24 semanas; três pacientes retiraram seu consentimento
informado e quatro tiveram de descontinuar o acompanhamento devido a mudanças nas empresas seguradoras. Na Colômbia,
os pacientes mudam de seguradora de saúde em média a cada
18 meses; isso traz problemas de continuidade, quando são
tratados pacientes com doenças crônicas.
No presente estudo não houve efeitos adversos graves
relacionados ao tratamento com LFN, conforme já havia sido
publicado, como mortes, hospitalização prolongada, sepse,
infecções graves ou insuficiência hepática.28–30 É possível
que o tamanho da amostra e o período de acompanhamento
relativamente curto não tenham permitido a detecção dessas
complicações.
Houve elevações significativas nos níveis das transaminases (mais de 3 vezes o limite normal) em oito pacientes (9%),
quatro dos quais desistiram do estudo. Os eventos clínicos
adversos relatados foram transtornos gastrintestinais, sintomas
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):830-845
Metotrexato + leflunomida para tratamento da artrite reumatoide
respiratórios e sintomas relacionados à pele – todos consistentes
com os descritos em estudos precedentes.12,31–33
Certamente, é preocupante o potencial hepatotóxico da
combinação de MTX + LFN. Em um estudo de Kremer,
os pacientes que foram trocados de placebo para LFN sem
dose de ataque demonstraram elevações de 13,7% para AST
e de 14,6% para ALT, embora essas elevações tivessem sido
menos frequentes que naqueles pacientes medicados com
LFN desde o início e com uma dose de ataque (AST 16,9%
e ALT 31,5%).
Nesses estudos ocorreu reversão de todos os níveis elevados das transaminases, sem intervenção por redução da dose
ou suspensão da medicação. Em nosso estudo, o protocolo
obrigava à suspensão de MTX se ocorresse elevação das
transaminases em 3 vezes; no caso de elevação ≥ 2 mas ≤ 3,
o protocolo exigia a redução da dose de MTX para 7,5 mg/
semana, ou uma redução da dose de LFN para 10 mg/dia, a
critério do investigador. Depois da redução ou da remoção
das doses de MTX e/ou LFN, houve normalização dos níveis das enzimas hepáticas, em comparação com controles
laboratoriais, dentro de 4 e 8 semanas – conforme ocorreu
em outros estudos.33,34
Recentemente, Alves publicou os resultados da monitoração
de 71 pacientes com AR durante oito meses: 36,6% estavam
usando 20–25 mg/semana de MTX exclusivamente, enquanto
63,4% usavam 20–25 mg/semana de MTX + 20 mg/dia de LFN.
Dos pacientes em terapia combinada, 11,1% tinham níveis
anormais das enzimas hepáticas versus 11,5% dos pacientes
em monoterapia. Não foi observada diferença entre pacientes
tratados exclusivamente com MTX ou em combinação com
LFN. Os autores concluíram que geralmente a combinação de
MTX + LFN em pacientes com AR é segura e bem-tolerada.13
Apesar disso, enfatizamos o risco de toxicidade hepática com
o uso da combinação, além da necessidade de uma rígida monitoração dos níveis das transaminases. Esse monitoramento
é necessário desde o início do tratamento e durante todo o
período terapêutico. Do mesmo modo, os médicos devem
evitar o uso dessa combinação em pacientes que já tiveram
doença hepática, ou naqueles com fatores de risco adicionais
para hepatotoxicidade.
A dispepsia é outro efeito adverso frequentemente
informado entre pacientes medicados com MTX + LFN, com
incidência que pode chegar a 16,7%.14 Em nosso estudo, utilizamos a apresentação farmacêutica de cápsula gelatinosa mole,
aprovada para uso na Colômbia desde 2006 pelo INVIMA,
sob o número de registro M-0005987. Embora o tamanho da
amostra não nos tenha permitido confirmar, parece haver uma
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):830-845
relação entre tolerância gastrintestinal adequada e apresentação
farmacêutica.
Ao iniciar o tratamento, utilizamos uma dose de ataque de
LFN. Doses de ataque estão associadas com maior incidência de efeitos colaterais, particularmente náusea e diarreia.
Atualmente, em alguns países é prática comum omitir a dose
de ataque; isso parece ter aumentado a aceitação do tratamento
pelos pacientes. Embora haja necessidade de validar esses
achados, a omissão da dose de ataque pode melhorar a tolerabilidade da combinação de MTX + LFN.35
Nosso estudo não acompanhou a progressão da doença por
meio de radiografias devido às dificuldades de padronização
das leituras radiográficas em nosso ambiente de estudo. Não
obstante, foi previamente demonstrada de maneira convincente
uma redução radiográfica das lesões para o tratamento com
MTX ou LFN como monoterapia.10,34
A combinação de MTX + LFN pode ser considerada uma
opção terapêutica para pacientes com respostas incompletas
à monoterapia com MTX ou a outras combinações de MTX
+ DMCDs que tenham se revelado ineficazes ou não bemtoleradas. O impacto econômico no sistema de saúde que essa
combinação poderia representar, como etapa prévia à adição
de agentes biológicos em pacientes refratários ao tratamento
convencional, exige validação em estudos com maior número
de pacientes e com acompanhamento mais longo. Mas um
estudo prévio tratando dos custos médicos diretos da AR na
Colômbia sugeriu que a combinação de MTX + LFN pode
ser uma alternativa para regimes mais dispendiosos, com um
custo anual médio de US$ 1.381.36 Recentemente, nosso grupo
publicou dados sobre os custos anuais do tratamento de pacientes com AR em relação a gravidade da doença e medicamentos
utilizados. Um paciente que seja moderadamente ativo e necessite do uso de MTX + LFN tem uma despesa anual variando
entre US$ 1.821 e US$ 7.716, enquanto esse mesmo paciente,
tratado com agentes biológicos anti-TNF-α, tem uma despesa
anual entre US$ 31.931 e US$ 123.661.37 O uso da combinação
de MTX + LFN poderia ser uma alternativa terapêutica mais
econômica para pacientes com AR moderada a grave.
Os resultados de eficácia do presente estudo sugerem que a
combinação de MTX + LFN proporciona benefícios clínicos potenciais, com tolerabilidade aceitável, embora a elevação das enzimas
hepáticas exija monitoração cuidadosa e frequente dos níveis das
transaminases. No entanto, ao serem interpretados os resultados
obtidos nesse estudo, é necessário considerar que o tamanho da
amostra e o período de acompanhamento são insuficientes para que
venham a ocorrer todos os graves eventos adversos possíveis que
podem ser gerados pela combinação de MTX + LFN.
843
Londono et al.
AGRADECIMENTOS
Ao Dr. Carlos Bustamante e ao Dr. Carlos Granados, pelas
recomendações técnicas e metodológicas que nos permitiram
desenvolver adequadamente este projeto. A Renato Guzmán,
León Felipe Jaramillo, Fernando Medina, José Fernando
Molina, Juan José Jaller, Elias Forero, Javier Ramírez,
Mauricio Abello, William Otero, Mario Díaz, Edgardo Tobías,
Patricia Vélez e María Jose Janaut, que participaram como
investigadores principais em cada um dos centros realizadores
da investigação.
REFERENCES
REFERÊNCIAS
1.
Yelin E, Meenan R, Nevitt M, Epstein W. Work disability in
rheumatoid arthritis: effects of disease, social, and work factors.
Ann Intern Med 1980; 93(4):551–6.
2. Lawrence R, Helmick C, Arnett F, Deyo R, Felson D, Giannini E et al.
Estimates of the prevalence of arthritis and selected musculoskeletal.
Arthritis Rheum 1998; 41(5):778–99.
3. Anaya JM, Correa PA, Mantilla RD, Jimenez F, Kuffner T,
McNicholl JM. Rheumatoid arthritis in African Colombians from
Quibdo. Semin Arthritis Rheum 2001; 31(3):191–8.
4. Spindler A, Bellomio V, Berman A, Lucero E, Baigorria M, Paz S
et al. Prevalence of rheumatoid arthritis in Tucuman, Argentina. J
Rheumatol 2002; 29(6):1166–70.
5. Senna ER, De Barros AL, Silva EO, Costa IF, Pereira LV,
Ciconelli RM et al. Prevalence of rheumatic diseases in Brazil:
a study using the COPCORD approach. J Rheumatol 2004;
31(3):594–7.
6. Cardiel MH, Rojas-Serrano J. Community based study to estimate
prevalence, burden of illness and help seeking behavior in rheumatic
diseases in Mexico City. A COPCORD study. Clin Exp Rheumatol
2002; 20(5):617–24.
7. Cardiel MH. First Latin American position paper on the
pharmacological treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology
(Oxford) 2006; 45(Suppl 2):ii7–ii22.
8. O’Dell JR, Haire CE, Erikson N, Drymalski W, Palmer W, Eckhoff PJ
et al. Treatment of rheumatoid arthritis with methotrexate alone,
sulfasalazine and hydroxychloroquine, or a combination of all three
medications. N Engl J Med 1996; 334(20):1287–91.
9. Fox RI, Herrmann ML, Frangou CG, Wahl GM, Morris RE, Strand V
et al. Mechanism of action for leflunomide in rheumatoid arthritis.
Clin Immunol 1999; 93(3):198–208.
10. Strand V, Cohen S, Schiff M, Weaver A, Fleischmann R,
Cannon G et al. Treatment of active rheumatoid arthritis with
leflunomide compared with placebo and methotrexate. Leflunomide
Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arch Intern Med 1999;
159(21):2542–50.
11. Smolen JS, Kalden JR, Scott DL, Rozman B, Kvien TK, Larsen A
et al. Efficacy and safety of leflunomide compared with placebo
and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double-blind,
randomised, multicentre trial. European Leflunomide Study Group.
Lancet 1999; 353(9149):259–66.
844
12. Weinblatt ME, Kremer JM, Coblyn JS, Maier AL, Helfgott SM,
Morrell M et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of
combination treatment with methotrexate and leflunomide in
patients with active rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1999;
42(7):1322–8.
13. Alves JA, Fialho SC, Morato EF, Castro GR, Zimmermann AF,
Ribeiro GG et al. Liver toxicity is rare in rheumatoid arthritis patients
using combination therapy with leflunomide and methotrexate. Rev
Bras Reumatol 2011; 51(2):141–4.
14. Kremer JM, Genovese MC, Cannon GW, Caldwell JR, Cush JJ,
Furst DE et al. Concomitant leflunomide therapy in patients with
active rheumatoid arthritis despite stable doses of methotrexate. A
randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med
2002; 137(9):726–33.
15. Furst D, Luggen M, Thompson A, Colleman J. Adding leflunomide to
patients with active rheumatoid arthritis while receiving methotrexate
improves physical function and health-related quality of life Arthritis
Rheum. [Abstract]. 2000; 43:S344.
16. Bertolo MB, Brenol CV, Schainberg CG, Neubarth F, Lima FACd,
Laurindo IM et al. Update on the Brazilian Consensus for the
Diagnosis and Treatment of Rheumatoid Arthritis. Ver Bras Reumatol
2007; 47:151–9.
17. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, McShane DJ, Fries JF,
Cooper NS et al. The American Rheumatism Association 1987
revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum 1988; 31(3):315–24.
18. Felson DT, Anderson JJ, Boers M, Bombardier C, Furst D,
Goldsmith C et al. American College of Rheumatology. Preliminary
definition of improvement in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum
1995; 38(6):727–35.
19. Lee SS, Park YW, Park JJ, Kang YM, Nam EJ, Kim SI et al.
Combination treatment with leflunomide and methotrexate for
patients with active rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 2009;
38(1):11–4.
20. Antony T, Jose VM, Paul BJ, Thomas T. Efficacy and safety of
leflunomide alone and in combination with methotrexate in the
treatment of refractory rheumatoid arthritis. Indian J Med Sc 2006;
60(8):318–26.
21. Uribe-Caballero CV, Chalem P, Londoño J. Tratamiento de la Artritis
Reumatoide en Colombia. Aplicación práctica de los conceptos
teóricos por parte de los reumatólogos colombianos. Rev Colomb
Reumatol 2002; 9(4):242–50.
22. Mottonen TT, Hannonen PJ, Boers M. Combination DMARD
therapy including corticosteroids in early rheumatoid arthritis. Clin
Exp Rheumatol 1999; 17(6 Suppl 18):S59–65.
23. Tugwell P, Pincus T, Yocum D, Stein M, Gluck O, Kraag G et al.
Combination therapy with cyclosporine and methotrexate in severe
rheumatoid arthritis. The Methotrexate-Cyclosporine Combination
Study Group. N Engl J Med 1995; 333(3):137–41.
24. Cherwinski HM, Cohn RG, Cheung P, Webster DJ, Xu YZ,
Caulfield JP et al. The immunosuppressant leflunomide inhibits
lymphocyte proliferation by inhibiting pyrimidine biosynthesis. J
Pharmacol Exp Ther 1995; 275(2):1043–9.
25. Cronstein BN. Molecular therapeutics. Methotrexate and its
mechanism of action. Arthritis Rheum 1996; 39(12):1951–60.
26. Van Riel P. Leflunomide improves the clinical response in patients
with active rheumatoid arthritis treated with methotrexate. Clin Exp
Rheumatol 2003; 21(6):695–6.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):830-845
Metotrexato + leflunomida para tratamento da artrite reumatoide
27. Strand V, Tugwell P, Bombardier C, Maetzel A, Crawford B,
Dorrier C et al. Function and health-related quality of life:
results from a randomized controlled trial of leflunomide versus
methotrexate or placebo in patients with active rheumatoid arthritis.
Leflunomide Rheumatoid Arthritis Investigators Group. Arthritis
Rheum 1999; 42(9):1870–8.
28. Alcorn N, Saunders S, Madhok R. Benefit-risk assessment of
leflunomide: an appraisal of leflunomide in rheumatoid arthritis 10
years after licensing. Drug Saf 2009; 32(12):1123–34.
29. Wolfe F, Caplan L, Michaud K. Treatment for rheumatoid arthritis
and the risk of hospitalization for pneumonia: associations with
prednisone, disease-modifying antirheumatic drugs, and anti-tumor
necrosis factor therapy. Arthritis Rheum 2006; 54(2):628–34.
30. Devarbhavi H, Dierkhising R, Kremers WK, Sandeep MS,
Karanth D, Adarsh CK. Single-center experience with drug-induced
liver injury from India: causes, outcome, prognosis, and predictors
of mortality. Am J Gastroenterol 2010; 105(11):2396–404.
31. Weinblatt ME, Dixon JA, Falchuk KR. Serious liver disease in a
patient receiving methotrexate and leflunomide. Arthritis Rheum
2000; 43(11):2609–11.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):830-845
32. Dougados M, Emery P, Lemmel EM, de la Serna R, Zerbini CA,
Brin S et al. Efficacy and safety of leflunomide and predisposing
factors for treatment response in patients with active rheumatoid
arthritis: RELIEF 6-month data. J Rheumatol 2003; 30(12):2572–9.
33. Osiri M, Shea B, Robinson V, Suarez-Almazor M, Strand V,
Tugwell P et al. Leflunomide for the treatment of rheumatoid
arthritis: a systematic review and metaanalysis. J Rheumatol 2003;
30(6):1182–90.
34. Salliot C, van der Heijde D. Long-term safety of methotrexate
monotherapy in patients with rheumatoid arthritis: a systematic
literature research. Ann Rheum Dis 2009; 68(7):1100–4.
35. Maddison P, Kiely P, Kirkham B, Lawson T, Moots R, Proudfoot D
et al. Leflunomide in rheumatoid arthritis: recommendations through
a process of consensus. Rheumatology (Oxford) 2005; 44(3):280–6.
36. Pineda-Tamayo R, Arcila G, Restrepo P, Tobón GJ, Camargo J,
Anaya JM. Costos médicos directos dela artritis reumatoide
temprana. Rev Colomb Reumatol 2005; 11(2):89–96.
37. Mora C, Gonzalez A, Diaz J, Quintana G. Financial cost of early
rheumatoid arthritis in the first year of medical attention: three
clinical scenarios in a third-tier university hospital in Colombia.
Biomedica 2009; 29(1):43–50.
845
ARTIGO ORIGINAL
Efeito da hidrocinesioterapia sobre qualidade
de vida, capacidade funcional e qualidade
do sono em pacientes com fibromialgia
Kyara Morgana Oliveira Moura Silva1, Silvia Jurema Pereira Tucano1,
Claudia Kümpel2, Antonio Adolfo Mattos de Castro3, Elias Ferreira Porto4
RESUMO
Introdução: A síndrome da fibromialgia acomete 8% da população com mais de 40 anos de idade. Dos pacientes com
fibromialgia, 75% queixam-se de má qualidade do sono. Objetivo: Avaliar os efeitos da hidrocinesioterapia sobre a
capacidade funcional e a qualidade de sono em pacientes com fibromialgia. Métodos: As pacientes foram atendidas
na policlínica da UNASP. Foram avaliadas 60 pacientes portadoras de fibromialgia na faixa etária entre 30 e 65 anos.
Das pacientes avaliadas, 20 foram excluídas e 10 desistiram devido à impossibilidade de apresentar-se no horário do
programa de exercícios. Todas as pacientes responderam aos seguintes questionários: Questionário sobre o Impacto da
Fibromialgia (QIF), Índice da Qualidade do Sono de Pittsburgh e Escala de Sonolência de Epworth. As sessões foram
realizadas duas vezes por semana, com duração de 60 minutos cada, por um período de dois meses. Resultados: A média
da idade das pacientes foi de 45 anos; 66% eram trabalhadoras ativas e 34% estavam afastadas do trabalho. Verificouse que imediatamente após participarem do programa da hidrocinesioterapia, as pacientes apresentaram melhora nos
seguintes aspectos avaliados por meio do QIF: capacidade funcional, absenteísmo ao trabalho, capacidade de serviço,
intensidade da dor, fadiga, cansaço matinal, rigidez (P < 0,0001), ansiedade (P = 0,0013) e depressão (P < 0,0001).
Houve também melhora da qualidade do sono (P < 0,0001) e no grau de sonolência diurna (P = 0,0003). Conclusão:
A hidrocinesioterapia promove melhora de qualidade do sono, capacidade funcional, situação profissional, distúrbio
psicológicos e sintomas físicos da síndrome em pacientes com fibromialgia.
Palavras-chave: fibromialgia, sono, hidroterapia, qualidade de vida.
© 2012 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
INTRODUÇÃO
A síndrome da fibromialgia (SFM) é uma das doenças reumatológicas mais frequentes, caracterizada por dor musculoesquelética difusa e crônica, com pontos sensíveis (tender points)
nos músculos ou na junção miotendinosa. São 18 tender points
situados em locais distintos do corpo.1–3
Sua etiologia ainda é desconhecida, e sua fisiopatologia não
está totalmente esclarecida. Entretanto, há evidências sobre
alterações metabólicas e de oxigenação nas fibras musculares,
desequilíbrio entre a percepção dolorosa e os mecanismos das
vias aferentes, além de diminuição dos níveis de serotonina
e endorfina.4 A fisiopatologia da SFM é multicausal, e vários
experimentos demonstram que atuações não coordenadas dos
mecanismos de nocicepção e de inibição da dor resultam de
uma distorção sensorial.5
Segundo Weidebach,6 a SFM não era uma doença bem
definida clinicamente antes da década de 1970, quando foram
publicados os primeiros achados que deram margem para
pesquisas mais aprofundadas sobre a doença. Contrariamente
ao que se pensava, ela não é uma doença inflamatória, não
gera comprometimentos articulares, nem causa deformidades.
Recebido em 08/11/2011. Aprovado, após revisão, em 05/09/2012. Os autores declaram a inexistência de conflito de interesse. Comitê de Ética: FR – 460754.
Centro Universitário Adventista de São Paulo – UNASP.
1. Fisioterapeuta; Membro do grupo de pesquisa sobre hidroterapia em doenças crônicas, Universidade Adventista de São Paulo – UNASP
2. Mestre; Professora dos Cursos de Fisioterapia e Administração, UNASP
3. Doutorando, Universidade Federal de São Paulo – Unifesp; Professor do curso de Fisioterapia, Universidade Federal do Pampa – Unipampa
4. Doutorando, Unifesp; Professor do curso de Fisioterapia, UNASP
Correspondência para: Silvia Jurema Pereira Tucano. Universidade Adventista de São Paulo – UNASP. Estrada de Itapecerica, 5859, Capão Redondo.
CEP: 05858-001. São Paulo, SP, Brasil. E-mail: [email protected]
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):846-857
851
Silva et al.
Contudo, considerando seu caráter crônico, a SFM causa impacto negativo na qualidade de vida de seus portadores.
Em 1990, o American College of Rheumatology (ACR)
definiu os seguintes critérios de classificação e diagnóstico para
a SFM: 1) queixas frequentes de dor difusa por um período de
pelo menos três meses; e 2) apresentação de dor difusa em no
mínimo 11 dos 18 tender points padronizados. Considerando
que tanto os exames laboratoriais de atividades inflamatórias
quanto os de imagem são normais, o diagnóstico da SFM é
prioritariamente clínico.6,7
Ribeiro e Proietti8 afirmam que além da dor e da sensibilidade dos tender points, os pacientes também apresentam
irregularidades no sono, fadiga, rigidez matinal, diminuição
da capacidade funcional, ansiedade e depressão, que reduzem
a capacidade do paciente de realizar as tarefas domésticas
básicas. Todos esses sintomas prejudicam a vida social e profissional do fibromiálgico.
Cerca de 75% dos pacientes com SFM queixam-se de má
qualidade do sono, o que é atribuído a uma desordem eletroencefálica, pela ausência da última fase do sono, chamada sono
REM (rapid eye movement).9 Segundo Dinges et al.,10 a sonolência diurna é uma das alterações mais frequentes do paciente
com SFM. Neste sentido, Ferro et al.11 mostraram que a má
qualidade de sono está relacionada com maior predisposição a
outras doenças. Affleck et al.12 mostraram a relação entre dor e
sono em pacientes com SFM, e concluíram que uma das maiores queixas é a perda do sono vinculada à dor difusa. Martinez
et al.13 mostraram associação entre os números de tender points
e a perda da capacidade funcional, e que pacientes com SFM
têm prejuízos em relação a pessoas saudáveis.
A hidrocinesioterapia, geralmente praticada em água
aquecida entre 32ºC e 33ºC, é fortemente indicada para o
tratamento da SFM. Durante a imersão, os estímulos sensoriais competem com os estímulos dolorosos, interrompendo
o ciclo da dor.14 Os efeitos estão relacionados a alívio da dor,
diminuição dos espasmos, relaxamento muscular, aumento da
amplitude de movimento, aumento da circulação sanguínea,
fortalecimento muscular, aumento da resistência muscular e
melhora na autoestima.15
O presente estudo teve como objetivo verificar a melhora
de dor, irregularidades do sono, fadiga muscular, depressão,
ansiedade e redução das atividades da vida diária em pacientes
portadores de SFM submetidos à hidrocinesioterapia.
MÉTODOS
Este é um estudo prospectivo de autocontrole em que foram
avaliadas 60 pacientes com diagnóstico clínico de SFM,
852
seguindo os critérios do ACR (paciente com dor difusa com
duração igual ou superior a três meses e presença de dor à
palpação em 11 ou mais dos 18 tender points). Das 60 pacientes avaliadas, 20 não preencheram os critérios de inclusão e
10 desistiram devido à impossibilidade de se apresentar ao
horário do programa. Foram incluídas no estudo 30 mulheres
na faixa etária entre 35–65 anos e com capacidade cognitiva
de entender os propósitos do estudo e de assinar o termo de
consentimento livre e esclarecido, independente de estado civil,
raça, religião e aspectos socioeconômicos. Foram excluídas
do estudo as pacientes praticantes de musculação e de outras
atividades físicas em academia previamente ao início do programa de hidrocinesioterapia, e as que apresentavam algum
tipo de doença dermatológica, alterações cardiorrespiratórias
incompatíveis com a realização de exercício físico aeróbico e
comorbidades graves.
O programa de hidrocinesioterapia foi realizado em piscina
aquecida a 32ºC, em área coberta no setor de hidroterapia na
Policlínica do Centro Universitário Adventista de São Paulo
(UNASP). A coleta dos dados foi processada somente após a
aprovação do Comitê de Ética institucional.
Todas as pacientes foram avaliadas antes e imediatamente
após a intervenção pelo mesmo avaliador, por meio de uma
ficha contendo dados demográficos e clínicos. Para avaliar a
qualidade de vida das pacientes, utilizou-se o Questionário
sobre o Impacto da Fibromialgia (QIF). O QIF é um instrumento de avaliação da qualidade de vida específico para
pacientes com SFM, composto de 19 questões relacionadas à
capacidade funcional, situação profissional, bem-estar geral,
distúrbios psicológicos (como ansiedade e depressão) e sintomas físicos (como dor, sono, fadiga e rigidez), organizadas
em 10 itens. Quanto maior o escore, maior é o impacto da
SFM na qualidade de vida do indivíduo. Burckhardt et al.16
concluíram que o QIF é válido para ser utilizado em situações
clínicas e de pesquisa.
Para avaliação da qualidade do sono utilizou-se o Índice
da Qualidade do Sono de Pittsburgh (IQSP), um instrumento
com confiabilidade e validade previamente estabelecidas.
Esse questionário é composto de 19 itens, agrupados em sete
componentes, cada qual pontuado em uma escala de 0–3. Os
componentes são: 1) qualidade subjetiva do sono; 2) latência
do sono; 3) duração do sono; 4) eficiência habitual do sono;
5) alterações do sono; 6) uso de medicações para o sono; e
7) disfunção diurna. Os escores dos sete componentes são
somados para conferir uma pontuação global do IQSP, que
varia de 0–21. Pontuações de 0–4 indicam boa qualidade do
sono; de 5–10 indicam qualidade ruim; e acima de 10 indicam
distúrbio do sono.17
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):846-857
Efeito da hidrocinesioterapia sobre qualidade de vida, capacidade funcional e qualidade do sono em pacientes com fibromialgia
A Escala de Sonolência de Epworth (ESE) foi aplicada
para avaliar e quantificar o grau de sonolência durante oito
atividades rotineiras. As respostas variam de 0–24 pontos, e
10 pontos é o divisor da normalidade.18
O protocolo de tratamento foi aplicado duas vezes por semana,
composto de 15 sessões de 60 minutos cada, inteiramente em meio
aquático, de maneira coletiva, respeitando os limites individuais
e a evolução de cada paciente. Foi aferida a pressão arterial antes
de cada sessão de hidrocinesioterapia. O programa terapêutico,
em cada sessão de atendimento, compõe-se de quatro fases: 1)
aquecimento global com caminhada por toda a extensão da piscina
em linha reta para frente, para trás e com passada lateral (por 5
minutos); 2) alongamento muscular de membros superiores e
inferiores e da musculatura dorsal (por 15 minutos – as posições
de alongamento foram mantidas por 20 segundos e realizadas
duas vezes, consecutivamente); 3) exercícios ativos livres para
membros superiores e inferiores, inicialmente sem carga externa
e evoluindo para exercícios com utilização de espaguetes e pesos
aquáticos que variam de 0,5–1 kg (por 30 minutos – os treinos
foram cumpridos com frequência de três séries de 12 repetições); e
4) relaxamento, com alongamentos ativos de membros superiores
e inferiores e cadeia posterior e anterior de tronco, associados a
exercícios respiratórios, promovendo relaxamento progressivo
(duração de 10 minutos).
Análise estatística
Os dados estão expressos como média e desvio padrão. O teste
Kolmogorov-Smirnov foi utilizado para analisar a normalidade
dos dados. Usamos o teste t de Student para analisar os dados
pré- e pós-intervenção. Considerou-se P < 0,05 estatisticamente
significativo. O tamanho da amostra foi calculado com base na
variável desfecho qualidade do sono, a partir da equação efeito
esperado/desvio padrão (E/S). Neste estudo, o efeito esperado
escolhido foi 4 pontos a menos entre a pré- e a pós-intervenção
(diferença clínica minimamente importante), e o desvio padrão
da amostra considerada foi a variabilidade da pontuação do
IQSP. Portanto, para um α = 0,05 e um poder estatístico de
β = 0,8, eram necessárias 27 pacientes para poder amostral.
Todas as pacientes, mesmo as que participaram de apenas uma
sessão de treinamento, foram avaliadas utilizando-se o método
de intenção de tratar.
RESULTADOS
Fizeram parte deste estudo 30 pacientes com SFM com média
de idade de 50,8 ± 12,5 anos (35–65 anos). As pacientes que
apresentavam atividade profissional somavam 34,14%, e as
que estavam afastadas do serviço por razões de saúde, 24,39%.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):846-857
Em relação ao número de tender points, obteve-se média de
14,8 ± 3,1 pontos. As demais características encontram-se na
Tabela 1.
Quanto ao impacto da SFM, verificou-se que inicialmente as pacientes tinham alteração da capacidade funcional,
absenteísmo ao trabalho elevado, redução da capacidade de
serviços, alta intensidade de dor, fadiga, cansaço matinal,
rigidez e depressão.
Imediatamente após o programa de hidrocinesioterapia,
houve melhora significativa desses domínios (P < 0,0001).
Houve melhora significativa quanto à ansiedade (P = 0,0013);
porém, na avaliação do bem-estar não houve melhora significativa (P = 0,05) (Tabela 2).
Quanto à qualidade do sono, verificou-se que inicialmente
os pacientes tinham alteração no sono; no entanto, imediatamente após o programa de hidrocinesioterapia, houve
melhora significativa de 39,5 ± 6,29 para 33,2 ± 6,60 pontos
(P < 0,0001) (Figura 1). Do mesmo modo, a qualidade do
sono, inicialmente alterada, sofreu melhora significativa após o
programa de hidrocinesioterapia, com o grau de sonolência passando de 13,8 ± 7,28 para. 10,1 ± 7,36; P = 0,0003 (Figura 2).
Tabela 1
Características das pacientes com fibromialgia
Média
Desvio padrão
Idade
51
12,562
Peso
70,63
13,43
Estatura
1,56
7,450
Comorbidades associadas
4
Tempo doença
4,36
3,200
Tender points
14,89
3,107
Tabela 2
Avaliação do impacto da fibromialgia antes e após o programa
de hidrocinesioterapia
Domínios
Antes
Após
P
Capacidade funcional
13,5 ± 5,7
9,4 ± 3,6
< 0,0001
Bem-estar
2,7 ± 1,7
3,9 ± 2,0
> 0,05
Absenteísmo ao trabalho
5,7 ± 2,9
1,6 ± 1,7
< 0,0001
Capacidade de serviço
9,3 ± 1,9
6 ± 2,8
< 0,0001
Intensidade da dor
9,7 ± 0,8
5,8 ± 2,9
< 0,0001
Fadiga
9,6 ± 0,9
5,9 ± 3,0
< 0,0001
Cansaço matinal
9,2 ± 1,9
6,2 ± 2,5
< 0,0001
Rigidez
9,5 ± 1,2
6,2 ± 3,4
< 0,0001
Ansiedade
9,2 ± 1,6
6,5 ± 3,1
0,0013
Depressão
9,2 ± 1,6
4,8 ± 3,2
< 0,0001
853
Silva et al.
30
60
20
Epwoth
Pittisburgh
40
20
10
0
Antes
0
Depois
Antes
60
r = 0,54
P = 0,0039
Pittisburgh
50
Depois
Figura 3
Correlação entre qualidade do sono e impacto da fibromialgia.
Figura 1
Qualidade do sono avaliada antes e após o programa de
hidrocinesioterapia.
40
Pittisburgh
P < 0,0003
P < 0,0001
30
60
r = 0,49
50
P = 0,0024
40
30
20
10
20
0
0
10
2
4
6
8
10
12
Intensidade da dor
0
0
20
40
60
80
100
Figura 4
Correlação entre qualidade do sono e intensidade da dor.
FIQ
Figura 2
Grau de sonolência antes e após o programa de hidrocinesioterapia.
O impacto da SFM não correlacionou-se positivamente com
a qualidade do sono. No entanto, as pacientes mais impactadas pela SFM relataram piora na qualidade do sono (r = 0,54;
P = 0,0039) (Figura 3).
A intensidade da dor correlacionou-se positivamente com o
grau de sonolência. Já as pacientes mais impactadas pela SFM
também apresentaram piora no grau de sonolência (r = 0,049;
P = 0,0024) (Figura 4).
DISCUSSÃO
O achado original deste estudo foi que a hidrocinesioterapia
mostra-se eficaz na melhora do sono e da capacidade funcional
de pacientes com SFM após 15 sessões de tratamento.
854
Acredita-se que a SFM apresenta em sua patogenia alterações nos sistemas musculoesquelético, neuroendócrino e
nervoso central. Como a dor muscular é o principal sintoma da
doença, pensou-se no sistema musculoesquelético como causa
primária da síndrome. Histologicamente, foram identificadas
anormalidades na estrutura do músculo de pacientes com SFM,
como fibras atrofiadas e fibras elásticas ou reticulares que não
são vistas no tecido muscular normal. Vale também ressaltar
a presença de alterações funcionais, como redução na concentração de fosfato de alta energia, diminuição na oxigenação
muscular e fluxo sanguíneo prejudicado.19 Essas alterações são
semelhantes às de pessoas com mau condicionamento físico
sem qualquer doença. Por isso, esses estudos não progrediram.
Sabe-se que a terapêutica medicamentosa isolada não tem
sido eficiente no tratamento da doença, tornando indispensável
a realização de estudos que buscam recursos para a redução dos
sintomas dolorosos. Com base em estudos que preconizavam
a fisioterapia no tratamento da SFM, a abordagem terapêutica
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):846-857
Efeito da hidrocinesioterapia sobre qualidade de vida, capacidade funcional e qualidade do sono em pacientes com fibromialgia
desta pesquisa consistiu na utilização de um programa preestabelecido de exercícios aquáticos.
Os efeitos fisiológicos da hidrocinesioterapia advêm de uma
combinação dos efeitos físicos da água (térmicos/mecânicos)
com os efeitos do exercício.11 De fato, na piscina terapêutica as
atividades podem ser executadas com maior facilidade devido
à redução da força gravitacional. Isso permite a realização de
exercícios com menos dor e de execução mais fácil que no
solo. Portanto, a hidrocinesioterapia, além de permitir o relaxamento muscular por meio da água aquecida, proporciona aos
fibromiálgicos um tratamento com melhora da autoconfiança
e evolução mais rápida.20
O QIF é um instrumento que tem sido usado em vários
estudos clínicos para avaliar a função física e o impacto da
SFM na qualidade de vida dos pacientes.21 Ele avalia a qualidade de vida especificamente em pacientes fibromiálgicos,
juntamente com questões relacionadas à capacidade funcional, situação profissional, distúrbios psicológicos e sintomas
físicos. Sua versão para a língua portuguesa foi validada em
2006,22 e mostrou-se um instrumento de fácil compreensão e
aplicação, válido e confiável para medir a capacidade funcional
e o estado de saúde de pacientes com SFM, auxiliando, assim,
no diagnóstico e no tratamento da doença.
Em nosso estudo, confirmamos os achados de alteração
na qualidade do sono e de melhora da mesma após a implementação da hidrocinesioterapia. Estudos mostram que o sono
não reparador está presente em 76%–90% dos pacientes com
SFM, em comparação a 10%–30% dos indivíduos saudáveis.23
Má qualidade do sono foi observada em 99% dos voluntários
no estudo realizado por Theadom et al.,24 que avaliaram 101
pacientes diagnosticados com fibromialgia e avaliados pelo
PSQI. A qualidade do sono foi significativamente previsora
de dor, fadiga e funcionamento social em pacientes com SFM.
A qualidade do sono é difícil de definir e mensurar, por ser
muito complexa e variar de um indivíduo para o outro. Ela
inclui aspectos quantitativos, como números de despertares,
duração e latência do sono, e outros aspectos como profundidade, tranquilidade e sensação de descanso após o sono.25
Em nosso estudo, o instrumento utilizado para mensuração da qualidade subjetiva do sono foi o PSQI, validado
em português por Bertolazi.26 O PSQI fornece um índice de
gravidade e natureza do distúrbio do sono no último mês, e é
um método seguro, confiável, não invasivo e fácil de aplicar.26
No pré-tratamento, despertares noturnos frequentes e poucas
horas de sono alcançaram uma média de 39,5 pontos. Após a
intervenção, aproximadamente 80% dos pacientes tiveram melhora na qualidade de sono, reduzindo a média para 33 pontos.
Esses achados nos fazem acreditar que a hidrocinesioterapia
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):846-857
auxilia nas correções de distúrbios do sono, melhorando a
qualidade do sono.
Outra ferramenta utilizada foi a ESE, desenvolvida em
1991 por Dr. John W. Murray para avaliar a ocorrência de
sonolência diurna excessiva.27 Segundo o autor, assim como
qualquer outro método-questionário, a mensuração não é
subjetiva, apesar de depender da habilidade de leitura, compreensão e resposta honesta do paciente.28 Neste estudo, os
pacientes apresentaram sonolência excessiva para realizar as
atividades de vida diária no pré-tratamento, com média de
13,88 pontos observada pela ESE. Essa sonolência excessiva
pode estar associada com os frequentes despertares noturnos,
fazendo com que o ciclo sono/vigília seja alterado. Tais
alterações no padrão do sono podem resultar em cansaço e
fadiga no dia seguinte. No pós-tratamento, a média foi de 10
pontos, o que mostrou melhora significativa. Em um estudo
no qual a ESE foi utilizada em 30 voluntários fibromiálgicos,
a ocorrência de sonolência diurna foi associada com maior
gravidade da SFM, com alterações mais acentuadas nas
polissonografias.29
A melhora do grau de sonolência e da qualidade do sono
pode estar relacionada com aumento da serotonina, produzida pelos efeitos dos exercícios aeróbios realizados na água a
32ºC. Segundo Goldenberg et al.,30 os pacientes com SFM têm
redução de serotonina, o que desregula o sono desses indivíduos. Por outro lado, com o nível de serotonina aumentado, há
maior produção de melatonina, que tem como funções regular
o sono e melhorar a qualidade do mesmo, proporcionando a
sensação de descanso.
Neste estudo, os pacientes com SFM apresentaram redução
da capacidade funcional. Segundo Chaitow et al.,31 os pacientes
com SFM apresentam músculos descondicionados, tendência a
microtraumatismos musculares, dor e fadiga crônica. A melhora da capacidade funcional desses indivíduos está relacionada
com os efeitos dos exercícios aeróbicos na água, principalmente sobre o sistema cardiovascular e muscular esquelético, que
proporciona: aumento do débito cardíaco;32 desvio da curva
de dissociação da hemoglobina para a direita, aumento da
capilaridade muscular e diminuição da resistência à difusão
de O2 das hemácias para as fibras musculares contráteis;33 e
remodelamento dos músculos exercitados, com transformação
das fibras tipo II B para II A e aumento do número, do tamanho
e da concentração enzimática das mitocôndrias das células
musculares de contração lenta.34
Uma das limitações deste estudo foi a não realização da
polissonografia, que é o padrão ouro para avaliação da qualidade do sono. No entanto, os resultados não são invalidados,
considerando-se a confiabilidade de nosso método.
855
Silva et al.
CONCLUSÃO
A hidrocinesioterapia está bem indicada para pacientes com
SFM, sendo importante para a melhora de qualidade do sono,
capacidade funcional, situação profissional, distúrbios psicológicos e sintomas físicos da síndrome.
A avaliação da qualidade de vida antes e após a terapia
indicou melhora na percepção subjetiva das condições físicas
e psicológicas. Desse modo, as intervenções destinadas a melhorar a qualidade do sono e a capacidade funcional podem
contribuir para a melhora da saúde e qualidade de vida de
pacientes com SFM.
AGRADECIMENTOS
Ao Prof. Elias F. Porto, pela orientação deste trabalho, e à Prof.a
Cláudia Kumpel, pela ajuda na realização deste.
REFERENCES
REFERÊNCIAS
1.
Santos AMB, Assumpção A, Matsutani LA, Pereira CAB, Lage LV,
Marques AP. Depressão e qualidade de vida em pacientes com
fibromialgia. Rev Bras Reumatol 2006; 10:317–24.
2. Heymann RE, Paiva ES, Helfenstein Junior M, Pollak DF,
Martinez JE, Provenza JR et al. Consenso brasileiro do tratamento
da fibromialgia. Rev Bras Reumatol 2010; 50(1):56–66.
3. Gimenes RO, Santos EC, Silva TJPV. Watsu no tratamento da
fibromialgia. Rev Bras Reumatol 2006; 46(1):75–6.
4. Okumus M, Gokoglu F, Kocaoglu S, Ceeceli E, Yorgancioglu ZR.
Muscle performance in patients with fibromyalgia. Singapore Med
J 2006; 47(9):752–6.
5. Martins IRM, Polvero LO, Rocha CW, Foss MH, Junior RS.
Uso de questionários para avaliar a multidimensionalidade e a
qualidade de vida do fibromiálgico. Rev Bras Reumatol 2012;
52(1):16–26.
6. Weidebach WFS. Fibromialgia: evidências de um substrato
neurofisiológico. Rev Associação Médica Bras 2002; 48(4):291–292.
7. Wolfe F. Fibromyalgia: the clinical syndrome. Rheum Dis Clin North
Am 1989; 15(1):1–19.
8. Ribeiro LS, Proietti FA. Fibromialgia e estresse infeccioso: possíveis
associações entre a síndrome de fibromialgia e infecções viróticas
crônicas. Rev Bras Reumatol 2005; 45(1):20–9.
9. Wolfe F, Simons DG, Fricton J, Bennett RM, Goldenberg DL,
Gerwin R et al. The fibromyalgia and myofascial pain syndromes: a
preliminary study of tender points and trigger points in per-sons with
fibromyalgia myofascial pain syndrome and no disease. J Rheumatol
1992; 19(6):944–51.
10. Campion MR. Efeitos fisiológicos, terapêuticos e psicológicos da
atividade aquática. In: Campion MR. Hidroterapia: princípios e
prática. São Paulo: Manole, 2000; p. 3–4.
11. Ferro CV, Ide MR, Streit MV. Correlation between sleep disorders
and subjective parameters in subjects with fibromyalgia. Fisioter
Mov 2008; 21(1):33–8.
856
12. Affleck G, Urrows S, Tennen H, Higgins P, Abeles M. Sequential
daily relations of sleep, pain intensity, and attention to pain among
women with fibromyalgia. Pain 1996; 68(2-3):363–68.
13. Martinez JE, Barauna Filho IS, Kubokawa K, Cevasco G, Pereira IS,
Machado LAM. Avaliação da qualidade de vida de pacientes com
fibromialgia através do “Medical Outcome Survey 36 Item Shortform Study”. Rev Bras Reumatol 1999; 39(6):312–6.
14. Bates A, Hanson N. Exercícios aquáticos terapêuticos. In: Bates A,
Hanson N. Síndrome da fibromialgia e exercício aquático. São Paulo:
Manole, 1998; p. 285–99.
15. Soares MP. Hidroterapia no tratamento da osteoporose. Rio de
Janeiro: Sprint, 1999.
16. Burckhardt CS, Mannerkorpi K, Hedenberg L, Bjelle A. A
randomized, controlled clinical trial of education and physical
training for women with fibromyalgia. J Rheumatol 1994;
21(4):714–20.
17. Buysse DJ, Reynolds CF 3rd, Monk TH, Berman SR, Kupfer DJ.
The Pittsburgh Sleep Quality Index: a new instrument for psychiatric
practice and research. Psychiatry Res 1989; 28(2):193–213.
18. Boari L, Cavalcante CM. Avaliação da escala de Epworth em
pacientes com síndrome da apneia e hipopneia obstrutiva do sono.
Rev Bras Otorrinolaringol 2004; 70(6):752–6.
19. Bastos CC, Oliveira EM. Síndrome da fibromialgia; tratamento em
piscina aquecida. Lato & Sensu 2003; 4(2):6.
20. Salvador JP, Silva QF, Zirbes MCGM. Hidrocinesioterapia
no tratamento de mulheres com fibromialgia: estudo de caso.
Fisioterapia e Pesquisa 2005; 11(1):27–36.
21. Burckardt CS, Clark SR, Bennett RM. The Fibromyalgia Impact
Questionnaire: Development end Validation. J Rheumatol 1991;
18(5):728–33.
22. Marques AP, Santos AMB, Assumpção A, Matsutani LA, Lage LV,
Pereira CAB. Validação da Versão Brasileira do Fibromyalgia Impact
Questionnaire (FIQ). Rev Bras Reumatol 2006; 46(1):24–31.
23. American Academy of Sleep Medicine. International classification
of sleep disorders: Diagnostic and coding manual. 2.ed. Westchester,
IL: American Academy of Sleep Medicine; 2005.
24. Theadom A, Cropley M, Humphrey KL. Exploring the role of sleep
and coping in quality of life in fibromyalgia. J Psychosom Res 2007;
62(2):145–51.
25. Bixler EO, Kales A, Soldatos JD, Healey S. Prevalence of sleep
disorders in the Los Angeles Metropolitan area. Am J Phsychiatry
1979; 136(10):1257–62.
26. Bertolazi AN. Tradução, adaptação cultural e validação de dois
instrumentos de avaliação do sono: Escala de Sonolência de Epworth
e Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh. Universidade Federal
do Rio Grande do Sul. 2008.
27. Johns MW. A new model for measuring daytime sleepiness: the
Epworth sleepiness scale. Sleep 1991; 14(6):540–5.
28. Johns MW. Daytime sleepiness, snoring and obstructive sleep apnea.
The Epworth Sleepiness Scale. Chest 1993; 103(1):30–6.
29. Sarzi PP, Rizzi M, Andreoli A, Panni B, Pecis M, Colombo S et al.
Hypersomnolence in fibromyalgia syndrome. Clin Exp Rheumatol
2002; 20(1):69–72.
30. Goldenberg DL. Fibromyalgia chronic fatigue syndrome and
myofacial pain syndrome. Curr Opin Rheumatol 1991; 3(2):247–58.
31. Chaitow L. Síndrome da fibromialgia: um guia para tratamento. São
Paulo: Manole, 2002.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):846-857
Efeito da hidrocinesioterapia sobre qualidade de vida, capacidade funcional e qualidade do sono em pacientes com fibromialgia
32. Wasserman K, Hansen JE, Sue DY, Casaburi R, Whipp BJ. Principles
of exercise testing and interpretation. 3.ed. Philadelphia, PA:
Lippincott Williams & Wilkins, 1999; p. 201–14.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):846-857
33. Hepple RT. Skeletal muscle: microcirculatory adaptation to metabolic
demand. Med Sci Sports Exerc 2000; 32(1):117–23.
34. Starnes JW. Introduction to respiratory control in skeletal muscle.
Med Sci Sports Exerc 1994; 26(1):27–9.
857
ARTIGO ORIGINAL
Níveis séricos de vitamina B12 não se
relacionam com baixa densidade mineral óssea
em mulheres brasileiras na pós-menopausa
Adriana Maria Kakehasi1, Ariane Vieira Carvalho2, Fabiana Alves Nunes Maksud3, Alfredo José Afonso Barbosa4
RESUMO
Introdução: Osteoporose e deficiência de vitamina B12 são condições de prevalência crescente com o envelhecimento. A
associação entre níveis séricos de vitamina B12, baixa massa óssea e risco aumentado de fraturas ósseas tem sido descrita,
mas os estudos não são homogêneos e os resultados são controversos. Objetivo: Investigar a associação entre níveis plasmáticos de vitamina B12 e densidade mineral óssea em mulheres assintomáticas na pós-menopausa. Métodos: Mulheres
assintomáticas no período pós-menopausa foram consecutivamente incluídas neste estudo transversal. A densidade mineral
óssea (coluna lombar e fêmur) foi avaliada pelo método DXA Lunar Prodigy Vision, e foram determinados níveis sanguíneos de vitamina B12, cálcio, fósforo, fosfatase alcalina óssea e hormônio paratireoidiano. Os critérios da Organização
Mundial de Saúde foram considerados para o diagnóstico de osteoporose. Resultados: Foram incluídas neste estudo 70
mulheres, com média de idade de 62,5 ± 7 anos. Do total, 18 (25,7%) apresentaram densidade mineral óssea normal, 33
(47,1%) tinham osteopenia e 19 (27,1%) tinham osteoporose. Seis (8,6%) pacientes haviam apresentado fratura de punho,
duas (2,8%) reportaram diagnóstico de fratura vertebral e apenas uma (1,4%) paciente havia sofrido fratura de quadril. Os
níveis de vitamina B12 (média ± DP; pg/mL) das mulheres com densidade mineral óssea normal, osteopenia e osteoporose
foram 590,2 ± 364,3, 536,6 ± 452,3 e 590,2 ± 497,9, respectivamente (P = 0,881). A análise de regressão múltipla mostrou
que o índice de massa corporal e a fosfatase alcalina óssea foram preditores da densidade mineral óssea na coluna lombar.
Conclusão: Os resultados indicam que níveis de vitamina B12 não se relacionam à densidade mineral óssea neste grupo
de mulheres brasileiras na pós-menopausa.
Palavras-chave: osteoporose, vitamina B12, pós-menopausa, densidade óssea.
© 2012 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
INTRODUÇÃO
A osteoporose é uma osteopatia sistêmica caracterizada pela
perda de massa óssea e de força e por deterioração da microarquitetura da estrutura esquelética.1 Trata-se de uma doença
disseminada, afetando 75 milhões de pessoas na Europa,
Estados Unidos e Japão. O número de fraturas incidentes
anuais nos Estados Unidos é superior a 2 milhões.2–4 O conceito da doença envolve vários mecanismos patogênicos que,
junto a fatores que aumentam o risco de quedas, contribuem
para um aumento nas fraturas por fragilidade. Em alguns estudos, um quadro de deficiência de vitamina B12, basicamente
avaliada pelos níveis plasmáticos, foi associado à baixa densidade mineral óssea (DMO) e risco aumentado de fratura.5–8
No entanto, os resultados até agora publicados, inclusive
experimentos animais, são controversos.9–14 Basicamente, a
vitamina B12 é obtida da dieta, pelo consumo de produtos
derivados de animais, podendo interferir no metabolismo
Recebido em 09/11/2011. Aprovado, após revisão, em 05/09/2012. Os autores declaram a inexistência de conflito de interesse. Suporte Financeiro: Conselho
Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq). Comitê de Ética: 479/04.
Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais – UFMG.
1. Doutor; Professor-Associado, Departamento de Sistema Locomotor, Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais – UFMG
2. Aluna do curso de Medicina; Pesquisadora, Laboratório de Patologia Digestiva e Neuroendócrina, Faculdade de Medicina, UFMG
3. Mestre em Medicina; Professor-Assistente, Faculdade de Medicina, UFMG
4. Pós-doutorado; Professor Titular, Laboratório de Patologia Digestiva e Neuroendócrina, Faculdade de Medicina, UFMG
Correspondência para: Adriana Maria Kakehasi. Departamento de Sistema Locomotor. Faculdade de Medicina, Universidade Federal de Minas Gerais. Av. Alfredo
Balena, 190/193. CEP: 30130-100. Belo Horizonte, MG, Brasil. E-mail: [email protected]
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):858-869
863
Kakehasi et al.
ósseo, com estimulação positiva dos osteoblastos.15 Por outro
lado, um amento nos níveis circulatórios de homocisteína causado pela deficiência de vitamina B12 pode estar implicado
no surgimento precoce da osteoporose, na baixa qualidade
óssea e em risco aumentado de fratura.8,16–21 Ainda não ficou
claramente definido o real impacto da deficiência de vitamina B12 na saúde dos ossos e nos mecanismos associados a
transtornos do metabolismo ósseo.
A identificação de indivíduos que podem beneficiar-se
com uma triagem para osteoporose mais imediata e com a
intervenção terapêutica pode diminuir a morbidade e a mortalidade associadas à osteoporose. Considerando que tanto a
osteoporose como a deficiência de cobalamina podem passar
despercebidas durante vários anos e que possivelmente suas
consequências clínicas serão irreversíveis,22 os esforços devem
voltar-se para a detecção dos indivíduos com maior risco para
baixa massa óssea e fraturas por osteoporose. Embora fatores
de risco para osteoporose e fraturas – idade, uso de glicocorticoides e história familiar – tenham sido devidamente documentados em pacientes brasileiros, jamais foram estudados os
níveis plasmáticos de vitamina B12 em relação à DMO nessa
população.23–25 Portanto, o objetivo da presente investigação
foi estudar uma possível conexão entre níveis plasmáticos de
vitamina B12 e DMO em um grupo assintomático de mulheres
brasileiras na pós-menopausa.
MÉTODOS
Determinações plasmáticas
Foi coletada uma amostra de sangue de uma veia antecubital
de cada mulher na manhã seguinte a um jejum noturno. A
vitamina B12 sérica foi determinada em uma análise única, e
sua concentração (pg/mL) foi medida com o uso de um imunoensaio de quimioluminescência comercializado (valores de
referência 200–950 pg/mL, CV 7%). Os níveis séricos de cálcio
foram medidos por um eletrodo seletivo para íon com correção
automática do pH (valores de referência 1,17–1,32 mmol/L)
fosfatase alcalina óssea (FAO) por ensaio de imunocaptura
(valores de referência 11,6–43,4 U/L), fósforo por um método
UV colorimétrico de rotina (valores de referência 2,5–4,8 mg/dL) e
hormônio paratireoidiano (PTH) por imunoensaio de quimioluminescência (valores de referência 8–80 pg/mL).
Densidade mineral óssea
As DMOs do quadril e da coluna vertebral lombar foram
determinadas com DXA Lunar Prodigy Vision (Lunar Corp.,
Madison, WI). Os estudos DXA foram obtidos por procedimentos de rotina para escaneamento e análise de acordo com
as instruções do fabricante. O controle de qualidade diário
foi realizado mediante a medição de um fantasma Lunar. Por
ocasião do estudo, as mensurações fantasmas demonstraram
resultados estáveis. O coeficiente de variação foi 1%. O
diagnóstico de osteoporose foi estabelecido de acordo com os
critérios da Organização Mundial de Saúde (OMS), representad
por um T-score abaixo de −2,5 DP.26
Participantes
O presente estudo transversal foi aprovado pela Comissão
de Ética da Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG).
Mulheres saudáveis na pós-menopausa (pelo menos cinco
anos de amenorreia natural) foram consecutivamente recrutadas daquelas examinadas pela primeira vez na Unidade de
Gastroenterologia do Hospital Geral entre janeiro e dezembro
de 2007. Para participar do estudo, todas as participantes deram
consentimento informado por escrito. Os critérios de exclusão
foram: uso de medicamentos sabidamente capazes de influenciar a mineralização óssea (glicocorticoides durante mais de
três meses, medicamentos antiepilépticos, suplementação de
cálcio, varfarina, terapia de reposição hormonal, vitamina D
e bifosfonatos), história de neoplasia, diabetes mellitus ou uso
de metformina, disfunção hepática ou renal, uso de tabaco ou
hábito alcoólico (mais de três doses por dia), suplementação
com folato ou vitamina B12 e consumo de uma dieta exclusivamente vegetariana. O índice de massa corporal (IMC) foi
calculado como peso em quilogramas dividido pela altura em
metros quadrados.
864
Análise estatística
A análise estatística foi realizada com o Statistical Package
for the Social Sciences for Windows, versão 17 (SPSS Inc.,
Chicago, IL). Os dados estão informados como média ±
DP. Para as variáveis contínuas sem distribuição normal, os
grupos foram comparados pelo teste U de Mann-Whitney.
Consideramos que P < 0,05 indica diferença significativa. Foi
utilizada análise de regressão faseada para avaliar variáveis
independentemente relacionadas à DMO, análise de regressão
simples para expressar a relação entre uma variável independente e DMO, análise de variância de fator único ou análise
de covariância para fazer comparações entre grupos, e coeficiente de correlação ranqueada de Spearman para determinar
a potência da associação entre pares de parâmetros ósseos.
RESULTADOS
Foram incluídas no estudo 70 mulheres na pós-menopausa,
todas com menopausa fisiológica. Considerando a população
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):858-869
Níveis séricos de vitamina B12 não se relacionam com baixa densidade mineral óssea em mulheres brasileiras na pós-menopausa
Tabela 1
Parâmetros demográficos e bioquímicos da população em estudo de 70 mulheres na pós-menopausa, de acordo com a classificação
por densidade mineral óssea
Normal
(n = 18)
Osteopenia
(n = 33)
Osteoporose
(n = 19)
P
Idade (anos)
61,7 ± 6,5
63,2 ± 7,5
62,5 ± 6,9
0,748
IMCa (kg/m2)
30,6 ± 4,9
26,3 ± 4,2
25,2 ± 3,8
0,001
Idade da menopausa (anos)
47,3 ± 4,2
49,2 ± 3,7
48,8 ± 4,9
0,308
Duração da menopausa (anos)
14,4 ± 6,1
14 ± 7,1
13,8 ± 7,9
0,908
1,213 ± 0,109
1,003 ± 0,097
0,804 ± 0,057
< 0,001
b
2
DMO da coluna vertebral lombar (g/cm )
b
2
DMO do colo femoral (g/cm )
1,026 ± 0,089
0,833 ± 0,081
0,765 ± 0,119
< 0,001
DMOb femoral total (g/cm2)
1,090 ± 0,106
0,880 ± 0,097
0,795 ± 0,117
< 0,001
Vitamina B12 (pg/mL)
590,2 ± 364,3
536,6 ± 452,3
590,2 ± 497,9
0,881
Cálcio sérico (mmol/L)
1,22 ± 0,06
1,24 ± 0,03
1,26 ± 0,06
0,026
Fósforo sérico (mg/dL)
3,8 ± 0,59
3,7 ± 0,59
3,6 ± 0,55
0,480
Fosfatase alcalina óssea sérica (U/L)
25,6 ± 8,8
26,7 ± 5,7
34,2 ± 12,6
0,006
42,2 ± 12,0
45,9 ± 14,4
41,1 ± 16,7
0,463
c
PTH sérico (pg/mL)
Valores expressados em média ± DP. a: índice de massa corporal; b: densidade mineral óssea.
600
Nível de vitamina B12 (pg/mL)
total do estudo, a média de idade na primeira consulta foi
62,5 ± 6,9 anos (variação: 50–79), IMC médio de 27,1 ± 4,7 kg/
m2 (variação: 17,9–43), DMO média de 0,913 ± 0,153 g/cm2
(variação: 0,533–1,317) para o fêmur total, 0,864 ± 0,137 g/cm2
(variação: 0,564–1,234) para o colo femural e 1,003 ± 0,175 g/
cm2 (variação: 0,670– 1,414) para a coluna vertebral lombar. A
média geométrica dos níveis plasmáticos de vitamina B12 foi
565 ± 439 pg/mL (variação: 156–2261). Seis (8,6%) pacientes
haviam sofrido fratura de pulso e dois (2,8%) informaram pelo
menos uma fratura vertebral. Um (1,4%) paciente havia sofrido
uma fratura do quadril.
Na avaliação por DXA, considerou-se que 19 (27,1%)
mulheres apresentavam osteoporose (T-score abaixo de −2,5),
33 (47,1%) apresentavam osteopenia (T-score entre −2,5 e −1),
e 18 (25,7%) apresentavam valores normais para DMO. Os
parâmetros demográficos e bioquímicos dos três subgrupos,
de acordo com o diagnóstico densitométrico, estão resumidos
na Tabela 1. A média ± DP para os níveis de vitamina B12 (pg/
mL) de mulheres com DMO normal, osteopenia e osteoporose
foram 590,2 ± 364,3, 536,6 ± 452,3 e 590,2 ± 497,9, respectivamente (P = 0,881) (Figura 1). A análise de regressão múltipla
demonstrou que IMC e FAO foram os principais preditores de
DMO da coluna vertebral lombar (Tabela 2).
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):858-869
*
580
570
560
*P = 0,881
550
540
*
530
520
510
500
Normal
Osteopenia
Osteoporose
Densidade mineral óssea
Figura 1
Níveis de vitamina B12 de acordo com a Organização
Mundial da Saúde para densidade mineral óssea.
Tabela 2
Correlação entre os resultados de DXA e variáveis relacionadas
ao osso
DISCUSSÃO
A osteoporose é um transtorno esquelético caracterizado
por comprometimento da resistência óssea, predispondo o
*
590
Pares de variáveis
ra
P
DMOb e IMCc
0,287
0,002
DMO e cálcio
−0,16
0,11
DMO e fósforo
0,03
0,78
DMO e PTHd
0,01
0,94
DMO e fosfatase alcalina óssea
0,34
0,001
DMO e idade
−0,091
0,34
DMO e vitamina B12
0,009
0,93
a
: coeficiente de Spearman; b: densidade mineral óssea; c: índice de massa corporal; d: hormônio
paratireoidiano.
865
Kakehasi et al.
indivíduo a maior risco de fraturas, especialmente de quadril, pulso e coluna vertebral. A deficiência de estrogênio na
pós-menopausa aumenta a taxa de remodelagem óssea e a
quantidade de osso perdido a cada ciclo de remodelagem.27
Além disso, muitos fatores de risco estão associados a fraturas
de osteoporose, inclusive baixa massa óssea de pico, fatores
hormonais, doenças crônicas, uso de drogas, tabagismo, pouca
atividade física, baixa ingestão de cálcio e vitamina D, baixa
estatura e história pessoal ou familiar de fratura.
A deficiência de vitamina B12 também foi relacionada a
baixa massa óssea e a maior risco de fratura, mas os resultados
são controversos (Tabela 3). Tucker et al.6 demonstraram uma
relação entre baixa massa óssea no quadril e na coluna vertebral
lombar e baixos níveis de vitamina B12. O mesmo achado foi
observado em estudos de Cagnacci et al.12,13 e Gjestal et al.28 Do
mesmo modo, Rejnmark et al.11 demonstraram haver associação significativa entre ingestão de folato (mas não de vitamina
B12) e massa óssea. Um estudo de Dhonukshe-Rutten et al.5
alertou para o fato de que a vitamina B12 estava associada à
baixa DMO em mulheres, mas não em homens.
A deficiência de vitamina B12, comum entre os idosos,
pode levar a complicações neurológicas caracterizadas por
parestesia, perda da propriocepção e redução do sentido de
vibração nos membros inferiores, condições que podem aumentar a propensão para quedas.29,30 Estudos epidemiológicos
na população geral demonstraram prevalência de deficiência
de vitamina B12 de aproximadamente 20% (entre 5% e 60%),
dependendo da definição de deficiência de cobalamina.
A cobalamina é cofator importante no metabolismo dos
aminoácidos, e sua deficiência pode ser responsável pelo aumento nos níveis de homocisteína, que também estão ligados
à osteoporose e às fraturas ósseas.14,16,17 Aparentemente a homocisteína interfere com as interligações do colágeno recémformado e estimula a formação e a atividade dos osteoblastos.
Tabela 3
Resumo dos estudos que analisaram os níveis séricos de vitamina B12, risco de fratura e densidade mineral óssea
Autor
Participantes
DMO
Risco de
fratura
Dhonukshe-Rutten RA et al.5
194, homens e mulheres
+
ND
Cagnacci A et al.12
161, mulheres na pós-menopausa
−
ND
Macdonald HM et al.40
1.241, mulheres, 45−54 anos
−
ND
Stone KL et al.41
83, mulheres na pósmenopausa, >65 anos
−
ND
Tucker KL et al.6
2.456, homens e mulheres
+
ND
Ravaglia P et al.42
702, homens e mulheres
ND
−
1.550, homens e mulheres
+
ND
Dhonukshe-Rutten RA et al.
1.267, homens e mulheres
+
+
Sato Y et al.44
433, pacientes de AVC
hemiplégicos
−
+
Gjesdal CG et al.28
5.338, homens e mulheres
−
ND
Gjesdal CG et al.45
4.766, homens e mulheres
ND
−
Baines M et al.
328, mulheres na pós-menopausa
−
ND
DMO associada a níveis de folato
Gerdhem P et al.5
996, mulheres >75 anos
ND
−
Sem associação com
níveis de folato
McLean RR7
1.002, homens e mulheres
+
+
Cagnacci A et al.13
117, mulheres na pós-menopausa
−
ND
Cinco anos de acompanhamento,
mudança na DMO associada
a níveis de folato
Ouzzif Z et al.18
188, mulheres na pós-menopausa
+
ND
Associação com DMO
do quadril, mas não da
coluna vertebral lombar
Presente estudo, 2012
70, mulheres na pós-menopausa
−
ND
Morris MS et al.43
14
46
Comentários
Risco de fratura associado
a níveis de folato
DMO por BUA
DMO associada a níveis
de homocisteína
+: relação significativa; −: sem relação; DMO: densidade mineral óssea; BUA: atenuação da onda sonora; ND: não disponível.
866
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):858-869
Níveis séricos de vitamina B12 não se relacionam com baixa densidade mineral óssea em mulheres brasileiras na pós-menopausa
Mas a vitamina B12 pode influenciar o metabolismo ósseo
por outras vias, além do metabolismo da homocisteína. Outro
efeito possível poderia ser a ação direta da vitamina B12 nos
osteoblastos, visto ter sido observada uma resposta funcional e
proliferativa dose-dependente quando duas linhagens celulares
de osteossarcoma foram estimuladas com cianocobalamina.15
Em concordância com nossos resultados, Cagnacci et al.,13
em um estudo com 117 mulheres na pós-menopausa, não
observaram relação significativa entre a mudança na DMO
vertebral e vitamina B12; mas a taxa anual de mudança na
DMO vertebral estava independentemente relacionada aos
níveis de folato. Não foi observada relação com homocisteína.
Um estudo transversal de Rejnmark et al.11 demonstrou correlações positivas entre o consumo diário proveniente da dieta e
o consumo da dieta acrescido de suplementos de folato e DMO
no colo femural; mas também, nesse caso, sem relação entre
DMO e vitamina B6 ou B12 em mulheres na pós-menopausa.
Um estudo seccional relatou os valores médios da análise
nutricional de registros alimentares com homocisteína e cobalamina sérica livre em mulheres brasileiras adultas, não tendo
demonstrado ingestão deficiente.31
A redução da acidez gástrica, resultante do envelhecimento
ou da gastrite atrófica (que pode ocorrer por um mecanismo autoimune, ou como estágio avançado da infecção por H. pylori),
pode estar implicada em indivíduos com comprometimento do
quadro da vitamina B12.32 Estima-se que a hipocloridria afete
até 40% dos idosos, estando associada ao comprometimento
da absorção de vitamina B12 ligada à proteína. Embora um
estudo retrospectivo em mulheres tenha observado taxas mais
elevadas de fratura entre aquelas com anemia perniciosa, em
comparação com controles normais,33 não pudemos detectar
qualquer diferença na DMO entre pacientes com gastrite autoimune, gastrite por H. pylori e controles normais.34 Também
é possível que o uso aumentado de bloqueadores ácidos possa
contribuir para a ocorrência de deficiência de vitamina B12.35
Apesar do cálcio sérico mais alto no grupo de osteoporose, a análise estatística entre cálcio e outros parâmetros não
demonstrou diferença significativa, podendo ser explicado
pela atividade osteoclástica nesse grupo, visto que nenhuma
paciente apresentou níveis acima do limite superior normal
nem outras condições patológicas hipercalcêmicas.
Nosso estudo tem limitações, pois o tamanho da amostra
não permite a generalização dos resultados; mas até onde vai
nosso conhecimento, essa é a primeira investigação da relação
entre o quadro de vitamina B12 e DMO em mulheres brasileiras na pós-menopausa. Embora as participantes tenham sido
recrutadas da comunidade, observamos critérios de exclusão
como doenças e situações que pudessem influenciar a saúde
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):858-869
óssea. Isso faz com que os resultados sejam menos passíveis
de generalização, mas pode dar base à ausência de associação
entre níveis de vitamina B12 e DMO, pois os estudos que
investigaram vitamina B12, DMO e risco de fratura não são
homogêneos.8 Também não medimos os níveis de ácido metilmalônico ou de homocisteína para confirmar a deficiência funcional de vitamina B12 e, por ter sido um estudo observacional,
as participantes não foram selecionadas com base na evidência
de deficiência de vitamina B12. Não fizemos determinações dos
níveis de vitamina D em nossa população em estudo. Embora
importante, podem ocorrer diferenças étnicas nos efeitos do
baixo quadro de vitamina D na massa óssea ou no metabolismo
ósseo.36,37 Caracteristicamente, os afro-americanos têm níveis
de vitamina D mais baixos que os americanos caucasianos;
contudo, têm prevalência mais baixa de osteoporose.38 Um
estudo transversal brasileiro em mulheres na pós-menopausa
avaliou a correlação entre deficiência de vitamina D e DMO.
Embora tenha sido observada elevada incidência de concentrações séricas inadequadas de 25-OH vitamina D (68,3%),
com presença de 8% com hiperparatireoidismo secundário,
não foram observadas diferenças significativas entre as concentrações séricas de vitamina D e DMO.39
Considerando que o risco de fraturas por osteoporose é mais
alto em mulheres que em homens, todas as mulheres na pós- menopausa com mais de 65 anos devem ser examinadas para osteoporose. Mulheres na pós-menopausa mais jovens com fraturas ou
fatores de risco devem passar por uma avaliação densitométrica
e laboratorial para osteoporose. Isso reforça a importância da
identificação dos fatores de risco em diferentes populações, com
implicações diretas para o sistema de saúde pública. Nossos resultados indicam que os níveis séricos de vitamina B12 não parecem
ser fator indicativo para triagem de baixa DMO em determinada
população de mulheres na pós-menopausa. Portanto, os resultados
até agora disponíveis sugerem que um baixo nível de vitamina
B12 não é fator de risco confiável para osteoporose em mulheres
brasileiras na pós-menopausa.
REFERENCES
REFERÊNCIAS
1.
2.
3.
4.
NIH Consensus Development Panel on Osteoporosis Prevention,
Diagnosis, and Therapy. Osteoporosis prevention, diagnosis, and
therapy. JAMA 2001; 285(6):785–95.
Holrovd C, Cooper C, Dennison E. Epidemiology of osteoporosis.
Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008; 22(5):671–85.
Consensus Development Statement. Who are candidates for
prevention and treatment for osteoporosis? Osteoporos Int 1997;
7(1):1–6.
Cummings SR, Melton LJ. Epidemiology and outcomes of
osteoporotic fractures. Lancet 2002; 359(9319):1761–7.
867
Kakehasi et al.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
868
Dhonukshe-Rutten RA, Lips M, de Jong N, Chin AP, Hiddink GJ,
van Dusseldorp M et al. Vitamin B-12 status is associated with bone
mineral content and bone mineral density in frail elderly women but
not in men. J Nutr 2003; 133(3):801–7.
Tucker KL, Hannan MT, Qiao N, Jacques PF, Selhub J, Cupples LA
et al. Low plasma vitamin B12 is associated with lower BMD:
the Framingham Osteoporosis Study. J Bone Miner Res 2005;
20(1):152–8.
McLean RR, Jacques PF, Selhub J, Fredman L, Tucker KL,
Samelson EJ et al. Plasma B vitamins, homocysteine, and their
relation with bone loss and hip fracture in elderly men and women.
J Clin Endocrinol Metab 2008; 93(6):2206–12.
Herrmann M, Peter Schmidt J, Umanskaya N, Wagner A, TabanShomal O, Widmann T et al. The role of hyperhomocysteinemia as
well as folate, vitamin B(6) and B(12) deficiencies in osteoporosis:
a systematic review. Clin Chem Lab Med 2007; 45:1621–32.
Holstein JH, Herrmann M, Splett C, Herrmann W, Garcia P, Histing T
et al. Low serum folate and vitamin B-6 are associated with an
altered cancellous bone structure in humans. Am J Clin Nutr 2009;
90(5):1440–5.
Holstein JH, Herrmann M, Schmalenbach J, Obeid R, Olkü I,
Klein M et al. Deficiencies of folate and vitamin B12 do not affect
fracture healing in mice. Bone 2010; 47(1):151–5.
Rejnmark L, Vestergaard P, Hermann AP, Brot C, Eiken P,
Mosekilde L. Dietary intake of folate, but not vitamin B2 or B12,
is associated with increased bone mineral density 5 anos after
the menopause: results from a 10-year follow-up study in early
postmenopausal women. Calcif Tissue Int 2008; 82(1):1–11.
Cagnacci A, Baldassari F, Rivolta G, Arangino S, Volpe A. Relation
of homocysteine, folate, and vitamin B12 to bone mineral density of
postmenopausal women. Bone 2003; 33(6):956–9.
Cagnacci A, Bagni B, Zini A, Cannoletta M, Generali M, Volpe A.
Relation of folates, vitamin B12 and homocysteine to vertebral
bone mineral density change in postmenopausal women. A five-year
longitudinal evaluation. Bone 2008; 42(2):314–20.
Dhonukshe-Rutten RA, Pluijm SM, de Groot LC, Lips P, Smit JH,
van Staveren WA. Homocysteine and vitamin B12 status relate
to bone turnover markers, broadband ultrasound attenuation,
and fractures in healthy elderly people. J Bone Miner Res 2005;
20(6):921–9.
Kim GS, Kim CH, Park JY, Lee KU, Park CS. Effects of vitamin
B12 on cell proliferation and cellular alkaline phosphatase activity
in human bone marrow stromal osteoprogenitor cells and UMR106
osteoblastic cells. Metabolism 1996; 45(12):1443–6.
van Meurs JB, Dhonukshe-Rutten RA, Pluijm SM, van der Klift M,
de Jonge R, Lindemans J et al. Homocysteine levels and the risk of
osteoporotic fracture. N Engl J Med 2004; 350:2033–41.
McLean RR, Jacques PF, Selhub J, Tucker KL, Samelson EJ,
Broe KE et al. Homocysteine as a predictive factor for hip fracture
in older persons. N Engl J Med 2004; 350(20):2042–9.
Ouzzif Z, Oumghar K, Sbai K, Mounach A, Derouiche EL,
El Maghraoui A. Relation of plasma total homocysteine, folate and
vitamin B12 levels to bone mineral density in Moroccan healthy
postmenopausal women. Rheumatol Int. 2010. Available from:
http://www.springerlink.com/content/v688202265287k18/fulltext.
pdf [Acessed on 8th Nov; 2011].
19. Bucciarelli P, Martini G, Martinelli I, Ceccarelli E, Gennari L,
Bader R et al. The relationship between plasma homocysteine levels
and bone mineral density in post-menopausal women. Eur J Int Med
2010; 21(4):301–5.
20. McLean RR, Jacques PF, Selhub J, Tucker KL, Samelson EJ,
Broe KE et al. Plasma homocysteine concentrations predict the risk
of hip fracture in elderly men and women: the Framingham Study.
N Engl J Med 2004; 350(20):2042–9.
21. Herrmann M, Wildemann B, Claes L, Klohs S, Ohnmacht M, TabanShomal O et al. Experimental hyperhomocysteinemia reduces bone
quality in rats. Clin Chem 2007; 53(8):1455–61.
22. Andrès E, Loukili NH, Noel E, Kaltenbach G, Abdelgheni MB,
Perrin AE et al. Vitamin B12 (cobalamin) deficiency in the elderly
patients. CMAJ 2004; 171(3):251–9.
23. Parisi Jr PD, Chahade WH. Fatores de risco associados à osteoporose
em uma população de mulheres brasileiras residentes em São José
do Rio Pardo, estado de São Paulo. Rev Bras Reumatol 2007;
47(1):16–24.
24. Pinheiro MM, Ciconelli RM, Martini LA, Ferraz MB. Clinical risk
factors for osteoporotic fractures in Brazilian women and men: the
Brazilian Osteoporosis Study (BRAZOS). Osteoporos Int 2009;
20(3):399–408.
25. Nahas EA, Kawakami MS, Nahas-Neto J, Buttros DD, Cangussu L,
Rodrigues AB. Assessment of risk factors for low bone mineral
density in Brazilian postmenopausal women. Climacteric 2011;
14(2):220–7.
26. Kanis JA, Delmas P, Burckhardt P, Cooper C, Torgerson D.
Guidelines for diagnosis and management of osteoporosis.
The European Foundation for Osteoporosis and Bone Disease.
Osteoporos Int 1997; 7(4):390–406.
27. Riggs BL, Khosla S, Melton LJ 3rd. A unitary model for involutional
osteoporosis: estrogen causes both type I and type II osteoporosis in
postmenopausal women and contributes to bone loss in aging men.
J Bone Miner Res 1998; 13(5):763–73.
28. Gjesdal CG, Vollset SE, Ueland PM, Refsum H, Drevon CA,
Gjessing HK et al. Plasma total homocysteine level and bone mineral
density: the Hordaland Homocysteine Study. Arch Intern Med 2006;
166(1):88–94.
29. Clarke R. Prevention of vitamin B-12 deficiency in old age. Am J
Clin Nutr 2001; 73(2):151–2.
30. Toh BH, Van Driel IR, Glesson PA. Pernicious anemia. N Eng J Med
1997; 337(20):1441–8.
31. Colares-Bento F, Silveira S, Paula R, Córdova C, Silva A, Nóbrega O.
Intake analysis of hematopoietic micronutrients and anemia:
prevalence in Brazilian female older-adults. Acta Med Port 2009;
22(5):553–8.
32. Russell RM. Changes in gastrointestinal function attributed to aging.
Am J Clin Nutr 1992; 55(6 Suppl):1203S–1207S.
33. Goerss JB, Kim CH, Atkinson EJ, Eastell R, O’Fallon WM,
Melton LJ 3rd. Risk of fractures in patients with pernicious anemia.
J Bone Miner Res 1992; 7(5):573–9.
34. Kakehasi AM, Rodrigues CB, Carvalho AV, Barbosa AJA. Chronic
gastritis and bone mineral density in women. Dig Dis Sci 2009;
54(4):819–24.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):858-869
Níveis séricos de vitamina B12 não se relacionam com baixa densidade mineral óssea em mulheres brasileiras na pós-menopausa
35. Force RW, Meeker AD, Cady PS, Culbertson VL, Force WS,
Kelley CM. Ambulatory care increased vitamin B12 requirement
associated with chronic acid suppression therapy. Ann Pharmacother
2003; 37(4):490–3.
36. Bischoff-Ferrari HA, Dietrich T, Orav EJ, Dawson-Hughes B.
Positive association between 25-hydroxy vitamin D levels and bone
mineral density: a population-based study of younger and older
adults. Am J Med 2004; 116(9):634–9.
37. Garnero P, Munoz F, Sornay-Rendu E, Delmas PD. Associations of
vitamin D status with bone mineral density, bone turnover, bone loss
and fracture risk in healthy postmenopausal women. The OFELY
study. Bone 2007; 40(3):716–22.
38. Harris SS. Vitamin D and African Americans. J Nutr 2006;
136(4):1126–29.
39. Russo LAT, Gregório LH, Lacativa PGS, Marinheiro LPF.
Concentration of 25-hydroxyvitamin D in postmenopausal women
with low bone mineral density. Arq Bras Endocrinol Metab 2009;
53(9):1079–87.
40. Macdonald HM, McGuigan FE, Fraser WD, New SA, Ralston SH,
Reid DM. Methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism
interacts with riboflavin intake to influence bone mineral density.
Bone 2004; 35(4):957–64.
41. Stone KL, Bauer DC, Sellmeyer D, Cummings ST. Low serum
vitamin B-12 levels are associated with increased hip bone loss in
older women: A prospective study. J Clin Endocrinol Metab 2004;
89(3):1217–21.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):858-869
42. Ravaglia G, Forti P, Maioli F, Servadei L, Martelli M, Brunetti N et al.
Folate, but not homocysteine, predicts the risk of fracture in elderly
persons. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 2005; 60(11):1458–62.
43. Morris MS, Jacques PF, Selhub J. Relation between homocysteine
and B-vitamin status indicators and bone mineral density in older
Americans. Bone 2005; 37(2):234–4.
44. Sato Y, Honda Y, Iwamoto J, Kanoko T, Satoh K. Homocysteine as
a predictive factor for hip fracture in stroke patients. Bone 2005;
36(4):721–6.
45. Gjesdal CG, Vollset SE, Ueland PM, Refsum H, Meyer HE, Tell GS.
Plasma homocysteine, folate, and vitamin B12 and the risk of hip
fracture: the hordaland homocysteine study. J Bone Miner Res 2007;
22(5):747–56.
46. Baines M, Kredan MB, Usher J, Davison A, Higgins G, Taylor W et al. The
association of homocysteine and its determinants MTHFR genotype,
folate, vitamin B12 and vitamin B6 with bone mineral density in
postmenopausal British women. Bone 2007; 40(3):730–6.
47. Gerdhem P, Ivaska KK, Isaksson A, Pettersson K, Väänänen HK,
Obrant KJ et al. Associations between homocysteine, bone turnover,
BMD, mortality, and fracture risk in elderly women. J Bone Miner
Res 2007; 22(1):127–34.
869
ARTIGO ORIGINAL
Impacto dos exercícios na capacidade
funcional e dor em pacientes com osteoartrite
de joelhos: ensaio clínico randomizado
Aline Mizusaki Imoto de Oliveira1, Maria Stella Peccin2, Kelson Nonato Gomes da Silva1,
Lucas Emmanuel Pedro de Paiva Teixeira3, Virgínia Fernandes Moça Trevisani4
RESUMO
Introdução: A fraqueza muscular, especialmente do quadríceps, é uma das principais repercussões osteomusculares da
osteoartrite de joelho, e os exercícios são considerados uma das principais intervenções no tratamento conservador da doença.
Objetivo: Avaliar o efeito do fortalecimento do quadríceps femural na capacidade funcional e nos sintomas relacionados à
osteoartrite de joelho utilizando o teste Timed Up and Go (TUG), o questionário Western Ontario and McMaster Universities
Osteoarthritis Index (WOMAC) e o Índice de Lequesne. Métodos: Foram randomizados 100 pacientes, divididos em
dois grupos: 1) Grupo Exercício (n = 50), o qual incluiu bicicleta estacionária, alongamento dos músculos isquiotibiais e
fortalecimento do músculo quadríceps, e 2) Grupo Orientação (n = 50), que recebeu um manual de orientações a fim de
descrever a osteoartrite de joelho e instruir os pacientes a como ajustar o dia a dia de acordo com os sintomas. Os pacientes
foram informados sobre os sinais e sintomas da doença e os cuidados durante as atividades de vida diária. O manual não
incluiu orientação de exercícios. Resultados: O Grupo Exercício apresentou melhora estatisticamente significante no teste
TUG, nos aspectos dor, função e rigidez do questionário WOMAC e no índice Lequesne, quando comparado ao Grupo
Orientação. Conclusão: Exercícios para fortalecimento do quadríceps com duração de oito semanas são efetivos na melhora
de dor, função e rigidez em pacientes com osteoartrite de joelho.
Palavras-chave: osteoartrite de joelho, osteoartrite, reabilitação, ensaio clínico controlado randomizado.
© 2012 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
INTRODUÇÃO
A osteoartrite (OA) é caracterizada por degeneração articular
e é a maior causa de dor musculoesquelética crônica e de limitação da mobilidade em pessoas idosas no mundo.1,2 Dentre
as doenças reumáticas, a OA representa cerca de 30%–40%
das consultas em ambulatórios de reumatologia. Além desse
fato, sua importância pode ser demonstrada pelos dados da
Previdência Social no Brasil, pois é responsável por 7,5% de
todos os afastamentos do trabalho; é a segunda doença entre as
que justificam o auxílio-inicial, com 7,5% do total; é a segunda
também em relação ao auxílio-doença, com 10,5%; e é a quarta
a determinar aposentadoria (6,2%).3
A fraqueza muscular, especialmente do quadríceps, é uma
das principais repercussões osteomusculares da OA de joelho.4
O déficit de força na população com OA varia entre 15%–18%
em pessoas no início da doença, 24% em pessoas com grau II
(segundo classificação de Kellgren & Lawrence) e 38% em
pessoas com grau IV.4 Hurley et al.5 sugeriram que mudanças
degenerativas na estrutura do joelho com OA podem resultar
em informação sensorial alterada de mecanorreceptores da
articulação e, assim, reduzir a habilidade de ativar o quadríceps.
Recebido em 13/11/2011. Aprovado, após revisão, em 05/09/2012. Os autores declaram a inexistência de conflito de interesse. Suporte Financeiro: Fundação
de Apoio à Pesquisa do Estado de São Paulo – FAPESP. Comitê de Ética: 0141/07.
Universidade Federal de São Paulo – Unifesp.
1. Doutor em Ciências, Universidade Federal de São Paulo – Unifesp
2. Doutora em Ciências, Unifesp; Professora-Adjunta, Unifesp; Pesquisadora do Centro Cochrane do Brasil – Cochrane Collaboration
3. Doutor em Ciências, Unifesp; Professor-Adjunto, Universidade Federal do Amazonas – UFAM
4. Doutora em Reumatologia, Unifesp; Assistente-Doutora da Disciplina de Medicina de Urgência e Medicina Baseada em Evidências, Unifesp; Professora
Orientadora da Pós-graduação em Medicina Interna e Terapêutica, Unifesp
Correspondência para: Aline Mizusaki Imoto de Oliveira. Universidade Federal de São Paulo. Departamento de Medicina Interna e Terapêutica. Rua Pedro de Toledo,
598 – Vila Clementino. CEP: 04039-001. São Paulo, SP, Brasil. E-mail: [email protected]
876
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):870-882
Impacto dos exercícios na capacidade funcional e dor em pacientes com osteoartrite de joelhos: ensaio clínico randomizado
Com isso, é possível perceber a relevância da fraqueza do
quadríceps em pacientes com OA.4
Acredita-se que a fraqueza do quadríceps leve à redução da
capacidade funcional, predispondo o joelho a maior dano estrutural, já que esse músculo atua como um absorvedor de choque
da articulação do joelho.6 A origem da fraqueza do quadríceps
femural em pacientes com OA não é clara. Hurley et al.5 têm
demonstrado que alguns pacientes com OA exibem inabilidade
de ativar o quadríceps de forma completa, uma condição que
pode ser chamada de falha na ativação do quadríceps (FAQ).
Os exercícios são considerados uma das principais intervenções no tratamento conservador para pacientes com OA de
joelho.7 Os principais objetivos são: redução da dor, melhora
da função e melhora dos aspectos sociais e ocupacionais.8 Doi
et al.9 compararam o efeito de exercícios domiciliares para
o fortalecimento do quadríceps e o uso de anti-inflamatório
não hormonal (AINH) por um período de oito semanas. Não
houve diferença na melhora obtida nos dois grupos, segundo
a avaliação do Western Ontario and McMaster Universities
Osteoarthritis Index (WOMAC). Os autores concluíram que
os exercícios domiciliares direcionados para o fortalecimento
do quadríceps melhoram a OA de joelho não menos que o
uso de AINH. Exercícios moderados mostraram ser um bom
tratamento não apenas na melhora dos sintomas e da função,
mas também no conteúdo de glicosaminoglicanas na cartilagem
do joelho em pacientes em alto risco de OA.10
A alta prevalência da OA de joelho e seu impacto na função
e na qualidade de vida mostram a importância de pesquisa
sobre estratégias de prevenção e de tratamento para essa condição clínica.11 O objetivo deste estudo foi avaliar o efeito do
fortalecimento muscular do quadríceps femural na capacidade
funcional e na dor de pacientes com OA de joelho.
MÉTODOS
O presente estudo foi realizado no Ambulatório de Especialidades
de Interlagos, São Paulo, Brasil. Os médicos do Departamento
de Reumatologia encaminharam os pacientes para a participação
no estudo de acordo com os critérios de inclusão e exclusão.
Um estatístico foi o responsável por realizar a alocação dos
pacientes em cada grupo por meio de randomização numérica
computadorizada. A fim de evitar o viés de seleção, uma terceira
pessoa, não envolvida no estudo, numerou e selou os envelopes
opacos. Os pacientes foram alocados em dois grupos: 1) Grupo
Exercício (GEx), (n = 50); e 2) Grupo Orientação (GO), (n = 50).
A medicação dos pacientes foi padronizada e não foi modificada durante o período da pesquisa. O analgésico prescrito foi o
paracetamol, e as medicações para o tratamento da OA foram a
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):870-882
diacereína e a cloroquina. Todos os pacientes assinaram o termo
de consentimento informado para a participação no estudo, que
foi aprovado pelo Comitê de Ética da Universidade Federal de
São Paulo (CEP 0141/07).
Tamanho da amostra
O cálculo do tamanho da amostra estabeleceu que uma amostra
de 40 sujeitos seria capaz de proporcionar um poder de 80%
para detectar uma diferença clínica mínima no teste Timed Up
and Go (TUG) de 1 ± 3 segundos. Foi utilizada uma comparação pareada entre os três grupos com nível de significância de
0,05 (teste t de Student) usando ANCOVA. Para minimizar o
efeito de possíveis perdas, o presente estudo seguiu o padrão
ouro de evidência em reumatologia, alocando 50 pacientes
em cada grupo.12
Critérios de inclusão e exclusão
Os critérios de inclusão consistiram em: idade entre 50 e 75
anos; OA grau II ou maior, baseado na classificação radiográfica de Kellgren & Lawrence;13 diagnóstico de OA de joelho de
acordo com os critérios estabelecidos pelo American College of
Rheumatology. Os critérios de exclusão foram: uso de marcapasso; condições cardíacas instáveis; participante de outro programa de atividade física; incapacidade de pedalar em bicicleta
estacionária; incapacidade de deambulação; ter sido submetido
a artroplastia de joelho ou quadril; diagnóstico de fibromialgia;
epilepsia e local de aplicação com tumor ou lesão cutânea.
Intervenção
Os pacientes de ambos os grupos (GEx e GO) receberam um
manual com orientações sobre como não sobrecarregar o joelho em atividades diárias e com instruções para utilizar bolsa
de gelo em caso de dor e inflamação, e compressa morna, em
caso de dor sem sinais inflamatórios (Figura 1). Vale ressaltar
que os pacientes de ambos os grupos foram receitados também
quanto ao uso da medicação citada anteriormente.
Grupo Exercício (GEx)
O período de intervenção do GEx foi de oito semanas, em uma
frequência semanal de duas vezes. O protocolo de exercício
incluiu: aquecimento por 10 minutos em bicicleta estacionária;
alongamento dos músculos isquiotibiais com auxílio de uma
faixa elástica (três séries de 30 segundos); e três séries de 15
repetições de exercício para extensão de joelho, com intervalo
entre as séries de 30–45 segundos. A posição de realização do
exercício foi sentada, com o quadril e o joelho em 90º de flexão.
877
Oliveira et al.
MANUAL DE ORIENTAÇÃO PARA PACIENTES COM
OSTEOARTRITE DO JOELHO
Quais são os sinais e sintomas?
O paciente com osteoartrite pode apresentar dor
principalmente quando vai iniciar o movimento o que
denominamos rigidez matinal ou após imobilização.
Com o passar do tempo, a dor pode aumentar e
persistir durante o dia. É frequente a presença de
crepitação ao movimento dos joelhos.
Quais são as dificuldades que eu posso ter no
meu dia-a-dia?
As dificuldades no dia-a-dia variam de acordo com
Este material de orientação tem o objetivo de esclarecer
os sintomas dos pacientes. Mas, geralmente existe a
sobre a osteoartrite e como você pode ajustar o seu
dificuldade e dor ao apoiar o peso do corpo em cima
dia-a-dia de acordo com os seus sintomas no joelho.
do joelho acometido, subir e descer escadas ou andar.
Procure seguir nossas orientações com seriedade para
o seu próprio benefício!
O que fazer se eu sentir dor?
A osteoartrite tem tratamento e esse deve ser
O JOELHO
orientado pelo médico. Mas uma forma simples de
você melhorar a sua dor é colocar uma bolsa de água
A articulação do joelho é composta por 3 ossos – o
morna para quente sobre a articulação do joelho.
fêmur (osso da coxa), a patela (rótula) e a tíbia
(cuidado para não queimar a pele; use uma proteção
(osso da per na). Possui músculos, cápsula,
e teste antes a temperatura da água).
ligamentos, meniscos e a cartilagem que reveste
os ossos e os protege contra impacto. A articulação
E se eu tiver inchaço?
do joelho suporta grande parte da carga do nosso
Para lidar com o inchaço, você pode combinar o
corpo.
repouso, compressa de gelo e elevação da perna
acima do nível do coração. O gelo deve ser realizado
sobre a articulação do joelho por 20 min.
Quais outros cuidados devo ter?
l
Se você estiver acima do peso, reduzir poucos
quilos diminuirá o estresse sobre a articulação.
l
Use sapatos confortáveis com sola de borracha
O QUE É OSTEOARTRITE?
e sem salto.
É uma doença que provoca desgaste da cartilagem
como auxílio.
articular. As camadas da cartilagem tornam-se
l
l
Em caso de dor ao andar, use uma bengala
Procure dormir bem.
danificadas e ao passar do tempo deixam de
suavizar o contato entre as superfícies ósseas da
COMPLEMENTAÇÕES
articulação. A dor é provocada pelo atrito de um
APÓS 8 SEMANAS DO RECEBIMENTO DESTE MANUAL,
osso contra o outro, na ausência ou diminuição da
(DIA:___/___/___), VOCÊ DEVERÁ RETORNAR PARA
cartilagem articular.
VERIFICAR COMO FOI A SUA EVOLUÇÃO DURANTE
ESTE PERÍODO.
Figura 1
Manual para pacientes com osteoartrite do joelho.
878
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):870-882
Impacto dos exercícios na capacidade funcional e dor em pacientes com osteoartrite de joelhos: ensaio clínico randomizado
A adequação da carga utilizada no exercício de fortalecimento foi definida com base no teste de 10 repetições máximas em vez do teste de uma repetição máxima, para evitar a
possibilidade de lesão causada por uma contração muscular
excessiva. Foi utilizada 50%–60% da carga máxima estimada.14
Grupo Orientação (GO)
Os pacientes do GO seguiram o manual de orientação. Por
volta da segunda e da sexta semana os pacientes receberam
dois telefonemas como forma de estímulo ao seguimento das
orientações. Buscou-se explicar o manual de orientação ao paciente de uma forma simples e fácil, para melhor compreensão.
Desfechos primários e secundários
As avaliações pré- e pós-intervenção foram realizadas por um
fisioterapeuta sob mascaramento em relação a qual dos grupos
o paciente avaliado pertencia. Os desfechos primários foram
o teste TUG15 e os aspectos dor, função e rigidez do questionário WOMAC16,17 (que foi validado e recomendado pela
Osteoarthritis Research Society e escolhido como forma de
avaliação de adultos com OA do joelho).16,17 O índice Lequesne
foi definido como desfecho secundário.18,19 O estudo de Faucher
et al.18 verificou que o Índice Lequesne é um questionário com
boa reprodutibilidade. Vale ressaltar que foram utilizadas as
versões traduzidas e validadas para o português (Brasil) dos
questionários WOMAC e Índice Lequesne.16–19
os 17 itens é somada para gerar uma pontuação que pode variar
de 0 a 68. Quanto maior o escore, pior a função. Esse instrumento de avaliação também inclui questões em relação à dor e
à rigidez. O WOMAC com tradução e validação para a língua
portuguesa17 foi validado e recomendado pela Osteoarthritis
Research Society como mensuração de escolha para avaliar
adultos com OA de joelho.16 Neste estudo, as pontuações do
questionário WOMAC para dor, rigidez e função foram analisadas separadamente.
Índice Lequesne
O Índice Lequesne foi traduzido e validado para a língua
portuguesa em 2006.19 Ele contém 10 questões específicas
para pacientes com OA de joelho relacionadas a dor, distância máxima percorrida andando e atividades de vida diária.
A pontuação varia de 0 a 24 pontos, em que quanto maior a
pontuação, pior a função.18
Medicação
Os pacientes foram solicitados a anotar os dias em que consumiram analgésico em uma cartela, que foi entregue na reavaliação. O paracetamol foi a medicação para a dor receitada pelos
médicos do Departamento de Reumatologia do Ambulatório
de Interlagos, que auxiliaram na condução da pesquisa. Para
controle da OA, os pacientes do estudo foram medicados com
cloroquina e diacereína.
Teste Timed Up and Go (TUG)
Análise estatística
O TUG é um teste com método simples e de baixo custo,
desenvolvido para avaliar a mobilidade funcional do paciente
em atividades do dia a dia. Esse teste compreende a seguinte
sequência de movimentos: levantar da cadeira, andar três
metros, dar a volta e sentar novamente na cadeira. O tempo
que o paciente leva para realizar a sequência do movimento é
registrado para a comparação antes e após o tratamento.15 Em
nosso estudo, os pacientes foram familiarizados com o teste
antes de registrar o tempo da coleta. Foi utilizado o melhor
tempo de três tentativas.
A análise estatística foi realizada segundo os princípios da
análise por intenção de tratar (ITT), que engloba todos os
pacientes que foram randomizados. Utilizou-se um modelo
misto de análise de variância (ANOVA) com medidas repetidas, medidas de ocasião como fator intragrupo e intervenção
como fator entre grupos. O tamanho do efeito (effect size) foi
computado como a diferença entre as médias dividida pelo
desvio padrão, utilizando Cohen’s d. As análises foram realizadas utilizando procedimentos GLM e MIXED no SAS 9.2
para Windows. Para a comparação entre os grupos quanto ao
número de dias em que os pacientes consumiram analgésicos,
utilizou-se o teste estatístico de Kruskal-Wallis.
Questionário Western Ontario and McMaster
Universities Osteoarthritis Index (WOMAC)
O WOMAC contém 17 questões em relação ao grau de dificuldade para realizar atividades da vida diária (p. ex., descer escadas) a fim de avaliar a função física do paciente. O indivíduo é
solicitado a indicar de 0 (nenhuma) a 4 (acentuada) o grau de
dificuldade nas últimas 72 horas. A pontuação individual para
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):870-882
RESULTADOS
As características demográficas dos pacientes quanto a gênero,
lado tratado, idade, índice de massa corporal (IMC) e valores
do teste TUG, aspectos dor, função e rigidez do questionário
WOMAC e Índice Lequesne estão descritos na Tabela 1.
879
Oliveira et al.
Pode-se verificar a homogeneidade dos grupos quanto a gênero,
lado tratado, idade, IMC e grau de OA. A pesquisa foi finalizada
por 82 pacientes. A porcentagem de perda foi de 14% (n = 43)
no GEx e de 24% (n = 38) no GO (Figura 2).
Tabela 1
Dados da avaliação inicial: média (DP) ou n (%)
Grupo Orientação
(n = 50)
Grupo Exercício
(n = 50)
P
Idade
58,78 (9,60)
61,50 (6,94)
0,10
Gênero
Feminino
Masculino
47 (94,00)
3 (6,00)
45 (90,00)
3 (6,00)
Lado tratado
Direito
Esquerdo
Bilateral
17 (34,00)
22 (44,00)
11 (22,00)
11 (22,92)
23 (47,92)
14 (29,17)
IMC
30,00 ± 5,05
29,72 ± 4,11
Grau KL (2-4)
2
3
4
91,18
5,88
2,94
92,68
4,88
2,44
Teste TUG
10,08 ± 2,96
9,34 ± 2,47
Índice Lequesne
13,39 (3,26)
13,63 (3,88)
0,73
WOMAC dor
8,90 (4,38)
10,32 (3,54)
0,07
WOMAC rigidez
3,64 (2,28)
3,66 (2,64)
0,88
WOMAC função
33,40 (12,58)
35,15 (11,88)
0,47
0,71
0,44
0,83
0,85
IMC: índice de massa corporal; KL: Kellgreen Lawrence; TUG: Timed Up and Go Test; WOMAC: Western
Ontario McMaster Universities; DP: desvio padrão.
Randomizados
(n = 100)
Teste TUG
Não houve diferença estatisticamente significante na avaliação pré- e pós-intervenção no GO. Entretanto, no GEx houve
diferença estatisticamente significante nos escores do teste
TUG (P < 0,0001). Comparando os grupos, houve melhora
estatisticamente superior no teste TUG (P = 0,0008) no GEx
em relação ao GO.
Aspectos do questionário WOMAC
e Índice Lequesne
As mudanças entre os tempos pré- e pós-intervenção no GEx
mostraram que houve melhora estatisticamente significante
nos escores dos aspectos dor (P < 0,0001), função (P < 0,0001)
e rigidez (P = 0,0009) do WOMAC e do Índice Lequesne
(P < 0,0001). Na comparação entre os tempos pré- e pósintervenção, os pacientes do GO não apresentaram mudanças
estatisticamente significantes nos aspectos dor, função e rigidez
do WOMAC. No Índice Lequesne, houve diferença estatisticamente significante pré- e pós-intervenção (P = 0,043). Na
comparação entre os grupos, de acordo com a análise por
ITT, o GEx (P = 0,0026) apresentou melhora estatisticamente
significante em comparação ao GO nos aspectos função, dor
(P = 0,0041) e rigidez (P = 0,017) do questionário WOMAC
(Tabela 2). Quanto ao Índice Lequesne, o GEx também apresentou melhora estatisticamente significante quando comparado ao GO (P = 0,0078).
Medicação consumida
Não houve diferença estatisticamente significante entre os
grupos quanto ao número de dias de consumo de analgésicos
(Tabela 3) (P = 0,92).
GEx
Alocado para intervenção (n = 50)
Recebeu a intervenção (n = 0)
Não recebeu a intervenção (n = 0)
GO
Alocado para orientação (n = 50)
Recebeu orientação (n = 50)
Não recebeu orientação (n = 0)
Eventos adversos
Perdas (n = 7)
Não adesão ao tratamento (n = 1)
Interrompeu a intervenção (n = 6)
Dor no joelho (n = 2)
Morte na família (n = 1)
Encontrou novo emprego (n = 2)
Perdas
Não retornaram para
avaliação final (n = 12)
DISCUSSÃO
Analizados (n = 50)
Excluídos da análise (n = 0)
Analizados (n = 50)
Excluídos da análise (n = 0)
Figura 2
Fluxograma dos pacientes do estudo.
GEx: Grupo Exercício, GO: Grupo Orientação.
880
Dois pacientes do GEx não toleraram os exercícios devido ao
aumento da dor e da inflamação, e foram excluídos.
O presente estudo mostrou a efetividade de oito semanas
de exercício para fortalecimento do quadríceps, realizados
duas vezes por semana, na melhora da dor e da função em
pacientes com OA de joelho quando comparados a um grupo que recebeu apenas orientação. Um estudo comparou
um grupo com exercício isocinético para fortalecimento do
quadríceps versus um grupo que recebeu apenas orientação.20 Após oito semanas, houve melhora estatisticamente
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):870-882
Impacto dos exercícios na capacidade funcional e dor em pacientes com osteoartrite de joelhos: ensaio clínico randomizado
Tabela 2
Mudanças intra e entre grupos (análise por intenção de tratar), média (DP)
Grupo Orientação
Grupo Exercício
Diferença entre as médias
P
−2,00 (−2,54; −1,46)
0,81 (0,33; 1,28)
0,00*
9,78 (4,94)
3,95 (−5,39; −2,50)**
2,52 (0,67; 4,37)
0,00*
6,29 (3,96)
−3,87 (−5,02; −2,72)**
2,56 (0,82; 4,28)
0,00*
2,10 (2,26)
−1,51 (−2,36; −0,65)***
1,33 (0,23; 2,42)
0,01*
23,83 (15,49)
−10,95 (−14,84; −7,05)**
8,53 (3,04; 14,02)
0,00*
Oito semanas
Mudança 95% IC
Oito semanas
Mudança 95% IC
Teste TUG
9,22 ± 3,31
−0,57 (1,20; 0,06)
7,42 ± 1,70
Índice Lequesne
11,76 (4,04)
−1,26 (−2,49; −0,03)*
WOMAC dor
7,06 (4,24)
−1,05 (−2,35; 0,23)
WOMAC rigidez
3,38 (2,39)
−0,14 (−1,14; 0,85)
WOMAC função
29,44 (15,45)
−1,97 (−6,56; 2,63)
*P < 0,05 diferença estatisticamente significante; **P < 0,0001; ***0,0009.
TUG: Timed Up and Go test; WOMAC: Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index IC: intervalo de confiança; DP: desvio padrão.
Tabela 3
Número dos dias de consumo de analgésico
Grupos
Média (DP)
P
Orientação
7,71 ± 13,69
0,92
Exercício
6,05 ± 9,31
DP: desvio padrão.
significante no aspecto dor do WOMAC no grupo exercício,
em comparação ao controle. Entretanto, não houve diferença
entre os grupos quanto ao aspecto função do WOMAC. Isso
pode ter ocorrido devido à pouca diversidade da intervenção
realizada, que consistiu apenas em exercícios isocinéticos
e não descreveu a realização de alongamento ou exercício
em bicicleta, esteira ou outro tipo de ergometria. Outro estudo21 não obteve diferença estatisticamente significante no
Knee injury and Osteoarthritis Outcome Score, que inclui
o questionário WOMAC, entre um grupo de pacientes com
OA de joelho que realizou exercícios de alta intensidade por
seis semanas em comparação a um grupo que não recebeu
qualquer intervenção. Entre as razões possíveis para esse
resultado, evidencia-se o curto tempo de intervenção e a alta
intensidade dos exercícios, que pode ter sobrecarregado os
pacientes com grau moderado a acentuado de OA.
Nossos resultados concordam com a revisão sistemática sobre
a efetividade de exercícios em pacientes com OA do joelho publicada pela Biblioteca Cochrane,22 na qual os autores concluíram que
existe nível platinum de evidência que os exercícios terapêuticos
proporcionam benefício em curto prazo na redução da dor e na
melhora da função em pacientes com OA de joelho. Entre os tratamentos utilizados pelos estudos incluídos na revisão, figuram o
fortalecimento do quadríceps e dos membros inferiores de forma
global, bicicleta estacionária, caminhada e exercícios sem ênfase
específica em fortalecimento ou aumento da capacidade aeróbica.
A comparação entre um protocolo de caminhada e um programa
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):870-882
de fortalecimento muscular mostrou que ambos foram efetivos, e
não houve diferença estatisticamente significante entre eles após
18 meses de acompanhamento.23 Dessa forma, recomenda-se uma
combinação de exercícios aeróbicos e de fortalecimento muscular
para um programa de reabilitação mais completo, sempre levando
em consideração as características e preferências dos pacientes.
É importante ressaltar que o nível de dor e o cansaço físico do
paciente devem ser respeitados.
Os desfechos utilizados na presente pesquisa estão de acordo com o Consenso Internacional de desfechos para estudos
clínicos de OA na fase III, o qual relata que o ensaio clínico
randomizado (ECR) deve incluir pelo menos o desfecho dor
e a função física, ambos relatados pelo paciente.22
Vale ressaltar que o presente estudo levou em consideração aspectos metodológicos importantes, como a
ocultação de alocação, o cálculo do tamanho amostral e o
mascaramento dos avaliadores, essenciais para a qualidade
de um ECR. Segundo a revisão sistemática sobre a efetividade dos exercícios na OA do joelho,22 56% dos 32 estudos
incluídos relataram que a avaliação foi cega; 28% foram
considerados estudos com baixo nível de viés, 14% foram
considerados como moderado risco e 28% foram considerados como alto risco. Para descrever o presente ECR,
os autores seguiram o Consort Statement (Consolidated
Standards of Reporting Trials), 24 que objetiva a melhoria
da qualidade dos artigos de ECR. Ele consiste em um
check-list de itens essenciais que devem ser incluídos na
descrição dos ECR e um diagrama para a documentação
da entrada, perda e conclusão do estudo dos pacientes ao
longo da pesquisa.24
Para desenvolver o presente ECR, a análise estatística dos
resultados foi realizada por meio da análise ITT, que leva em
consideração todos os pacientes do grupo no qual o paciente
foi randomizado. Segundo o CONSORT, a análise ITT é de
extrema importância.24
881
Oliveira et al.
CONCLUSÃO
Exercícios de fortalecimento de quadríceps com duração de
oito semanas são efetivos na melhora da dor, da função e
da rigidez em pacientes com OA do joelho. Sugere-se que
exercícios de fortalecimento combinados a alongamento e
bicicleta estacionária sejam implementados em programas de
reabilitação de pacientes com OA do joelho.
AGRADECIMENTOS
À Fundação de Apoio à Pesquisa do Estado de São Paulo –
FAPESP. Aos pacientes incluídos no estudo, ao Dr. Milton
Mizsputen, responsável pela classificação radiográfica, e à
equipe do Ambulatório de Interlagos, São Paulo, Brasil.
REFERENCES
REFERÊNCIAS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
882
Peat G, McCarney R, Croft P. Knee pain and osteoarthritis in older
adults: a review of community burden and current use of primary
health care. Ann Rheum Dis 2001; 60(2):91–7.
Thomas E, Peat G, Harris L, Wilkie R, Croft PR. The prevalence of
pain and pain interference in a general population of older adults:
crosssectional findings from the North Staffordshire Osteoarthritis
Project(NorStOP). Pain 2004; 110(1–2):361–8.
Seda H, Seda AC. Orientações ao Paciente. Sociedade Brasileira
de Reumatologia [internet]. [Accessed on Jan 28, 2001]. Available
from: http://www.reumatologia.com.br/.
Petterson SC, Barrance P, Buchanan T, Binder-Macleod S, SnyderMackler L. Mechanisms underlying quadriceps weakness in knee
osteoarthritis. Med Sci Sports Exerc 2008; 40(3):422–7.
Hurley MV, Scott DL, Rees J, Newham DJ. Sensorimotor changes
and functional performance in patients with knee osteoarthritis. Ann
Rheum Dis 1997; 56(11):641–8.
Fitzgerald GK, Piva SR, Irrgang JJ, Bouzubar F, Starz TW.
Quadriceps activation failure as a moderator of the relationship
between quadriceps strength and physical function in individuals
with knee osteoarthritis. Arthritis Rheum 2004, 51(1):40–8.
Messier S, Loeser R, Miller G, Morgan TM, Rejeski WJ, Sevick MA
et al. Exercise and dietary weight loss in overweight and obese
older adults with knee osteoarthritis. Arthritis Rheum 2004;
50(5):1501–10.
Bennell KL, Hinman RS. A review of the clinical evidence for exercise
in osteoarthritis of the hip and knee. J Sports Sci Med 2011; 14(1):4–9.
Doi T, Akai M, Fujino K, Iwaya T, Kurosawa H, Hayashi K et al. Effect
of home exercise of quadriceps on knee osteoarthritis compared with
nonsteroidal antiinflammatory drugs: a randomized controlled trial.
Am J Phys Med Rehabil 2008; 87(4):258–69.
10. Roos EM, Dahlberg L. Positive effects of moderate exercise
on glycosaminoglycan content in knee cartilage: a four-month,
randomized, controlled trial in patients at risk of osteoarthritis.
Arthritis Rheum 2005; 52(11):3507–14.
11. Jinks C, Jordan K, Ong BN, Croft P. A brief screening tool for knee pain in
primary care (KNEST). 2. Results from a survey in the general population
aged 50 and over. Rheumatology (Oxford) 2004; 4(1)3:55–61.
12. Tugwell P, Shea B, Boers M, Brooks P, Simon LS, Strand V et al.
Evidence-based Rheumatology. Available from: http://www.
blackwellpublishing.com/medicine/bmj/rheumatology/pdfs/intro.
pdf. [Acessed on 28 Jan, 2011].
13. Kellgren JH, Lawrence JS. Radiological assessment of osteoarthrosis.
Ann Rheum Dis 1957; 16(4):494–501.
14. Felício J. Efeito do treinamento aeróbio associado ao treinamento
resistido nas variáveis hemodinâmicas, flexibilidade e força em indivíduos
hipertensos. Universidade Estadual Paulista, Faculdade de Ciências; 2008.
15. Podsiadlo D, Richardson S. The timed «Up & Go»: a test of basic
functional mobility for frail elderly persons. J Am Geriatr Soc 1991;
39(2):142–8.
16. Bellamy N, Buchanan WW, Goldsmith CH, Campbell J, Stitt LW.
Validation study of WOMAC: a health status instrument for
measuring clinically important patient relevant outcomes to
antirheumatic drug therapy in patients with osteoarthritis of the hip
or knee. J Rheumatol 1988; 15(12):1833–40.
17. Fernandes MI. Tradução e validação do questionário de qualidade
de vida específico para osteoartrose WOMAC (Western Ontario
McMaster Universities) para a língua portuguesa. São Paulo, 2003.
103p. [Tese de Mestrado] Universidade Federal de São Paulo –
Escola Paulista de Medicina – Reumatologia.
18. Faucher M, Poiraudeau S, Lefevre-Colau MM, Rannou F,
Fermanian J, Revel M. Assessment of the test-retest reliability and
construct validity of a modified Lequesne index in knee osteoarthritis.
Joint Bone Spine 2003; 70(6):521–5.
19. Marx FC, Oliveira LM, Bellini CG, Ribeiro MCC. Tradução e
validação cultural do questionário algofuncional de Lequesne para
osteoartrite de joelhos e quadris para a língua portuguesa. Rev Bras
Reumatol 2006; 46(4):253–60.
20. Maurer BT, Stern AG, Kinossian B, Cook KD, Schumacher HR Jr.
Osteoarthritis of the knee: isokinetic quadriceps exercise versus an
educational intervention. Arch Phys Med Rehabil 1999; 80(10):1293–9.
21. Thorstensson CA, Roos EM, Petersson IF, Ekdahl C. Six-week
high-intensity exercise program for middle-aged patients with knee
osteoarthritis: a randomized controlled trial. BMC Musculoskelet
Disord 2005; 6:27.
22. Fransen M, McConnell S. Exercise for osteoarthritis of the knee.
Cochrane Database Syst Rev 2008; (4):CD004376.
23. Slemenda C, Heilman DK, Brandt KD, Katz BP, Mazzuca SA,
Braunstein EM et al. Reduced quadriceps strength relative to body
weight: a risk factor for knee osteoarthritis in women? Arthritis
Rheum 1998; 41(11):1951–9.
24. Moher D, Hopewell S, Schulz KF, Montori V, Gøtzsche PC,
Devereaux PJ et al. CONSORT 2010 Explanation and Elaboration:
Updated guidelines for reporting parallel group randomised trials.
J Clin Epidemiol 2010; 63(8):e1–37.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):870-882
ARTIGO ORIGINAL
Atividade sexual na espondilite anquilosante
Andrea Lopes Gallinaro1, Lilian Lie Akagawa2, Mariana Hissami Ichiba Otuzi2,
Percival Degrava Sampaio-Barros3, Célio Roberto Gonçalves3
RESUMO
Objetivo: Analisar a atividade sexual em pacientes com espondilite anquilosante, correlacionando com índices funcionais
e de atividade da doença. Pacientes e métodos: Foram analisados quanto a dor, fadiga, questionários de atividade de
doença (Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index – BASDAI), funcionalidade (Bath Ankylosing Spondylitis
Functional Index – BASFI) e atividade sexual (utilizando imagens de sete posições sexuais) 32 pacientes com diagnóstico
de espondilite anquilosante e 32 controles saudáveis. Após a entrevista, os pacientes foram divididos em dois grupos: grupo
A (com atividade sexual) e grupo B (sem atividade sexual). Resultados: O grupo B apresentou associação estatística com
maior duração da doença (P = 0,01), pior funcionalidade (P = 0,0007) e maior atividade de doença (P = 0,03). Não houve
correlação entre idade e capacidade funcional. O homem deitado de costas e a mulher sobre ele foi a posição mais frequente,
agradável e menos dolorosa. A figura com a mulher de costas e o homem deitado sobre ela foi a posição menos escolhida.
Indivíduos-controle relataram maior frequência e duração mais longa das relações sexuais, menos fadiga e dor, embora a
frequência de orgasmos tenha sido semelhante nos dois grupos. Conclusão: A natureza crônica da espondilite anquilosante,
com pior capacidade funcional e maior atividade da doença, interferiu no comportamento sexual dos pacientes. Quando o
sexo se tornou possível, orgasmo e satisfação sexual não diferiram dos controles saudáveis.
Palavras-chave: espondilite anquilosante, sexualidade, doenças reumáticas.
© 2012 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
INTRODUÇÃO
A sexualidade tem sido descrita como um componente essencial do ser humano e é um aspecto importante na qualidade de
vida.1–3 Qualidade de vida, a partir da perspectiva da saúde, pode
ser definida como a satisfação geral percebida pelo indivíduo
sob vários aspectos da vida, e não apenas ausência de doença.4
A limitação física em pacientes com espondilite anquilosante (EA) dificulta a relação sexual e compromete o estado
emocional, tornando o sexo ainda mais difícil.5,6 Da mesma
maneira, a perda da autoestima, a depressão e a percepção de si
mesmo pelos outros pode contribuir para a disfunção sexual.7,8
Um estudo entrevistando pacientes com artrite reumatoide
(AR) e EA relatou que dor e cansaço são fatores que diminuem a libido e também podem ser relacionados à limitação
de mobilidade durante a relação sexual. Já os pacientes com
EA referiram que a motivação para o sexo, a intensidade dos
orgasmos e a frequência de relações sexuais foram mantidas.9
A disfunção sexual é caracterizada pela incapacidade de cumprir plenamente o ato sexual pela diminuição tanto do desejo, da
excitação ou do orgasmo.10 Alguns estudos relataram disfunção
sexual na EA e sua associação com depressão, fadiga e falta de
mobilidade.7,8,11–13 A maioria dos autores refere que um baixo nível
de satisfação sexual está presente nesses pacientes.7,8,11,12,14 Dois
estudos recentes não observaram disfunção sexual na EA.15,16 O
objetivo deste estudo foi avaliar atividade sexual, fadiga, dor, duração das relações sexuais, orgasmo e satisfação sexual em pacientes
com EA e correlacionar essas variáveis com dados demográficos,
índices de capacidade funcional e atividade da doença.
PACIENTES E MÉTODOS
Foram avaliados 32 pacientes consecutivos com diagnóstico de
EA, de acordo com os critérios modificados de Nova York,17
atendidos no ambulatório de espondiloartrites da Divisão de
Reumatologia da Faculdade de Medicina da Universidade de
Recebido em 22/11/2011. Aprovado, após revisão, em 05/09/2012. Os autores declaram a inexistência de conflito de interesse. Comitê de Ética: 13300612.
Disciplina de Reumatologia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo – HC-FMUSP.
1. Fisioterapeuta; Mestre em reabilitação, Universidade Federal de São Paulo – Unifesp; Pós-Graduanda da Disciplina de Reumatologia, Universidade de
São Paulo – USP
2. Fisioterapeuta, Universidade Cidade de São Paulo – UNICID
3. Médico reumatologista; Assistente Doutor da Disciplina de Reumatologia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina – HC-FMUSP
Correspondência para: Célio Roberto Gonçalves. Disciplina de Reumatologia, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Av. Dr. Arnaldo, 455 – 3° andar,
Sala 3190 – Cerqueira César. CEP: 01246-903. São Paulo, SP, Brasil. E-mail: [email protected]
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):883-891
887
Gallinaro et al.
São Paulo. Os pacientes foram submetidos a uma entrevista
direta, na qual foram aplicados os questionários sobre atividade
sexual, HAQ-S18 (Health Assessment Questionnaire modificado
para EA), e índices funcional (Bath Ankylosing Spondylitis
Functional Index – BASFI)19 e de atividade da doença (Bath
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index – BASDAI).20
O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da
Universidade de São Paulo. Todos os pacientes assinaram
consentimento informado antes da participação no estudo.
O protocolo de investigação de atividade sexual apresenta 24
perguntas e sete figuras. Os temas incluem aspectos como dor,
fadiga, orgasmos e satisfação sexual. As figuras descrevem as
posições sexuais mais comuns: homem sentado com a mulher
sentada em cima, de costas para ele (posição A); homem sentado
com a mulher sentada em cima de frente para ele (posição B);
homem deitado de costas, com a mulher sentada em cima e de
frente para ele (posição C); ambos em pé, a mulher de costas para
o homem com a coluna fletida (posição D); homem de joelhos,
inclinando-se sobre a mulher deitada de costas com as pernas
dobradas (posição E ); mulher deitada de costas e o homem
deitado em cima dela (posição F); homem deitado de costas e a
mulher deitada sobre ele de frente para ele (posição G).
O HAQ-S contém 25 questões, das quais 20 são agrupadas
em oito componentes que avaliam diferentes aspectos da vida
cotidiana relacionadas com a atividade física, enquanto as
outras cinco perguntas avaliam características específicas da
EA; a faixa de pontuação final varia de 0–3.18 Dor (geral e à
noite) foi avaliada por meio da Escala Visual Analógica (EVA).
O BASFI foi usado para avaliar a capacidade funcional, que
varia entre 0 e 10.19 O BASDAI analisa a atividade da doença,
podendo variar de 0–10.20
Após a entrevista, os pacientes foram divididos em dois
grupos, de acordo com a atividade sexual: grupo A (com atividade sexual, 21 pacientes) e grupo B (sem atividade sexual, 11
pacientes). Os grupos foram estatisticamente homogêneos para
idade (P = 0,06) e gênero (P = 0,60), mas diferentes no estado
civil (P = 0,023). O grupo ativo apresentou mais pacientes
casados que o grupo de inativos.
O grupo-controle (C) consistiu de 32 indivíduos saudáveis
que estavam acompanhando algum outro paciente no ambulatório de Reumatologia. Eles foram pareados para idade, gênero
e status sociocultural e comparados com os pacientes com EA.
A análise estatística foi realizada usando o programa SPSS
versão 15. Foi utilizado o teste t de Student para comparação
de médias e o teste exato de Fisher para as frequências. Os
resultados estão apresentados como médias e desvios padrão
para as variáveis quantitativas, e em frequências (percentuais)
para as variáveis qualitativas. O teste de Mann-Whitney foi
888
usado para comparar as medidas entre os grupos. Os resultados
foram considerados significativos quando P < 0,05.
RESULTADOS
Dentre os 32 pacientes com EA, 28 (87,5%) eram homens,
com média de idade de 43,9 ± 10,5 anos (23–66 anos) e quatro
(12,5%) eram mulheres, com média de idade de 47,8 ± 19,3
anos (31–74 anos). Vinte e um pacientes eram brancos (65,6%)
e 11 não brancos (34,4%). Dezesseis pacientes eram casados
(50%) e 21 tiveram filhos (65,6%). A duração média da doença
foi de 12,3 ± 10,1 anos (2–49 anos), e a média de idade foi
de 28,6 anos (14–51 anos) no início da doença, com maior
incidência na quarta década (34,4%).
O grupo C, composto por 32 indivíduos saudáveis, tinha
28 homens com idade entre 21 e 71 anos (média de idade de
38,4 ± 14,3 anos) e quatro mulheres com idade entre 19 e 46 anos
(média de idade de 35,3 ± 11,5). Havia 22 brancos (68,8%) e 10
não brancos (31,2%); 23 eram casados (71,9%) e 20 tiveram filhos (62,5%). Todos os indivíduos se declararam heterossexuais.
O número de pacientes em cada grupo, a idade, a duração
da doença, o estado civil, o HAQ-S, o BASFI e o BASDAI
e suas correlações estão apresentados na Tabela 1. O grupo
B apresentou associação estatística com maior duração da
doença (P = 0,01), piores resultados de BASFI (P = 0,0007) e
maior BASDAI (P = 0,03). Não houve correlação entre a idade (P = 0,06) e a capacidade funcional avaliada pelo HAQ-S
(P = 0,16). Ao analisar a frequência das relações sexuais no
grupo A, oito pacientes (38,1%) referiram mais de três relações por semana; seis (28,6%), duas vezes por semana; e dois
pacientes, uma vez por semana (9,5%). Os cinco restantes
(23,8%) tiveram relações sexuais esporádicas. A duração da
relação sexual variou de 10–30 minutos (duração média: 19,2
minutos). Em relação ao grupo C, 85,7% referiram duas ou
mais relações sexuais por semana, com maior tempo médio de
relações sexuais, conforme descrito na Tabela 2.
Embora 61,9% tenham relatado dor após o sexo no grupo A, a interrupção do intercurso sexual ocorreu em apenas
9,5%. Esses valores foram estatisticamente significantes em
comparação ao grupo C (P = 0,0002 e P = 0,0178, respectivamente). A mobilidade da coluna estava reduzida em 95,2%
desses pacientes. No grupo A, 33,3% relataram cansaço e
28,8% disseram que a doença interferia na relação sexual.
Mesmo assim, a satisfação sexual foi alcançada em 85,8%
deles, e 71,4% relataram orgasmos frequentes, sem diferença
estatística com relação aos controles (P = 0,7621; P = 0,6392;
P = 1,0; respectivamente).
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):883-891
Atividade sexual na espondilite anquilosante
Tabela 1
Dados demográficos – grupos A e B
Grupo A (n=21)
Grupo B (n=11)
Total A + B
P
Homens
19 (90,5%)
9 (81,8%)
28
0,5932
Mulheres
2 (9,5%)
2 (18,2%)
4
0,5932
Casados
14 (66,7%)
2 (18,2%)
16
0,023*
Média de idade (anos)
41,7 ± 10,0
49,5 ± 13,0
43,9 ± 10,5
0,06
Duração da doença (anos)
9,0 ± 6,1
18,4 ± 13,2
12,3 ± 10,1
0,01*
HAQ-S
0,7 ± 0,6
0,8 ± 0,5
0,7 ± 0,6
0,16
BASFI
3,6 ± 1,9
4,5 ± 1,3
4,6 (DP ± 2,3)
0,0007*
BASDAI
3,5 ± 2,2
5,3 ± 2,2
4,2 (DP ± 2,5)
0,03*
*Estatisticamente significante (P < 0,05), teste exato de Fisher.
Tabela 2
Dados relacionados à atividade sexual
Grupo A (n=21)
Grupo C (n=28)
P
Frequência semanal de relações sexuais (2 ou +)
66,7%
85,7%
0,1687
Casados
66,7%
71,9%
0,7621
Dor pós-relação sexual
61,9%
10,7%
0,0002*
Relação sexual interrompida por dor
9,5%
0
0,01786*
Fadiga
33,3%
28,6%
0,7621
Orgasmo
71,4%
75%
1,0
Satisfação sexual
85,8%
92,9%
0,6392
Ato sexual pleno
71,4%
89,3%
0,1460
Posição menos dolorosa
C
F
Posição mais prazerosa
C
C
Duração da relação sexual
19,2 min
34,2 min
Comparando as limitações decorrentes da doença com
as posições escolhidas pelo grupo, foram analisadas as sete
posições apresentadas no protocolo da atividade sexual. A
posição C foi aceita como mais agradável e menos dolorosa
por 21,8% dos pacientes, enquanto a posição F foi a menos
escolhida (3,1%), devido às limitações impostas pela doença,
principalmente no quadril e na coluna vertebral.
DISCUSSÃO
O presente estudo confirmou que a EA pode alterar o comportamento sexual dos pacientes. Uma das causas dessa disfunção
sexual pode estar relacionada à idade,8 porém essa associação
não foi observada neste estudo, no qual a média de idade dos
pacientes foi de 50 anos.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):883-891
Valores clinimétricos como BASFI, HAQ-S e BASDAI
foram semelhantes aos observados na literatura.19,21,22 Os
valores de HAQ-S foram menores que os relatados em outro
estudo nacional.4
O fato de pacientes com vida sexual ativa poderem apresentar melhores valores de HAQ-S enfatiza que indivíduos com
melhor função física são propensos a ter vida sexual mais plena.
Um estudo em doentes com artrite idiopática juvenil mostrou
que a doença poliarticular exerce mais influência na capacidade
física para a atividade sexual que o envolvimento axial.23
Os pacientes com EA com vida sexual ativa apresentaram
valores de BASDAI menores, sugerindo que maior atividade
de doença possa exercer influência limitante em uma relação
sexual completa, semelhante ao observado em outros estudos.8,12 Os valores médios de BASDAI dos pacientes que
889
Gallinaro et al.
mantinham atividade sexual foram semelhantes ao de outro
estudo,15 que não encontrou nenhuma disfunção sexual em
pacientes com EA.
Os pacientes com atividade sexual também apresentaram
menores valores de BASFI, indicando que uma melhor capacidade funcional pode contribuir para uma vida sexual ativa,
à semelhança de outros trabalhos.15,24 Já Dincer et al.7 não
encontraram correlação entre capacidade funcional e atividade
de doença em homens com disfunção sexual.
Os principais fatores limitantes para uma boa relação
sexual são dor, fadiga, falta de mobilidade e falta de libido.1,4,6,9,13,23,25–28 A maioria dos pacientes do grupo A relatou dor
após a relação sexual, embora raros casos tivessem necessidade de interrompê-la. A causa dessa dor pode ser explicada pelo
envolvimento do esqueleto axial e dos quadris, resultando em
uma diminuição da amplitude dos movimentos da coluna,
exigindo um esforço extra na realização do ato sexual. A dor
que causa a limitação da atividade sexual também pode ser
desencadeada pelo medo e pela ansiedade.7 Psoríase, associada ou não à inflamação articular, também contribui para
baixa autoestima, comprometendo negativamente a imagem
corporal para o sexo.10,13
A fadiga, que é uma queixa comum entre pacientes com
EA, também pode contribuir para a diminuição do prazer
sexual.6,27,28 Mesmo assim, a satisfação sexual foi referida por
muitos pacientes com EA, que relataram orgasmos frequentes,
como observado em estudo clássico.9 Não houve significância
estatística entre os grupos A e C de acordo com satisfação
sexual, fadiga e orgasmos no presente estudo.
Estudo de Elst et al.,9 analisando pacientes com EA (50
homens e 16 mulheres) e AR (32 homens e 90 mulheres),
observou que a posição F foi a preferida pela maioria dos
pacientes, ao contrário do presente estudo, em que a posição F
foi a menos utilizada. A principal diferença entre os estudos é
o franco predomínio de homens no presente estudo. Apesar do
comprometimento articular, estes pacientes variaram posições
de maneira diferente dos pacientes com AR estudados por
Yoshino & Uchida,25 que referiram dificuldades para mudar
de posição no ato sexual.
Em uma recente avaliação qualitativa da sexualidade,
Helland et al.13 analisaram 21 pacientes com doenças reumáticas (AR, EA, artrite psoriásica e artrite juvenil). A média de
idade e de duração da doença, bem como o valor do HAQ-S,
foram semelhantes aos pacientes deste estudo. Estratégias
comportamentais para as dificuldades impostas pela doença
foram observadas. A postura passiva foi muitas vezes citada
pelos pacientes como uma forma de controlar a dor durante o
coito. O mesmo resultado foi observado em nosso estudo, em
890
que a atitude mais passiva do homem (posição C) foi considerada menos dolorosa.
Em resumo, podemos concluir que a atividade de doença, a
capacidade funcional e a longa duração da EA podem interferir
na realização do ato sexual, mas nem sempre impedem que
os pacientes tenham satisfação sexual e atinjam o orgasmo.
REFERENCES
REFERÊNCIAS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Quaresma MR, Ferraz MB. The impact of rheumatic disorders in
the sexuality of the patients. Rev Bras Reumatol 1996; 36(2):57–8.
Prady J, Vale A, Hill J. Body image and sexuality. In: Hill J.
Rheumatology nursing: a creative approach. Edinburgh: Churchill
Livingstone, 1998; p.109–24.
Wells D. Caring for sexuality in health and illness. Edinburgh:
Churchill Livingstone, 2000.
Cury SE, Ferraz MB, Sato EI, Atra E. Qualidade de vida e espondilite
anquilosante: estudo-piloto. Rev Bras Reumatol 1995; 35(2):77–87.
Pitts M. Sexual health: The psychology of preventive health. London:
Routledge, 1996.
Ostensen M. New insights into sexual functioning and fertility
in rheumatic diseases. Best Pract. Res Clin Rheumatol 2004;
18(2):219–32.
Dincer U, Cakar E, Kiralp MZ, Dursun H. Assessment of sexual
dysfunction in male patients with ankylosing spondylitis. Rheumatol
Int 2007; 27:561–6.
Healey EL, Haywood KL, Jordan KP, Garratt AM, Ryan S,
Packham JC. Ankylosing spondylitis and its impact on sexual
relationships. Rheumatology 2009; 48:1378–81.
Elst P, Sybesma T, Van Der Stadt RJ, Prins APA, Hissink MW,
Butter A. Sexual problems in rheumatoid arthritis and ankylosing
spondylitis. Arthritis Rheum 1984; 27(2):217–20.
Araujo DB, Borba EF, Abdo CHN, Souza LAL, GoldensteinSchainberg C, Chahade WH et al. Função sexual em doenças
reumáticas. Acta Reumatol Port 2010, 35(1):16–23.
Pirildar T, Muezzinoglu T, Pirildar S. Sexual function in ankylosing
spondylitis: a study of 65 men. J Urol 2004; 171:1598–600.
Cakar E, Dincer U, Kiralp MZ, Taskaynatan MA, Yasar E,
Bayman EO et al. Sexual problems in male ankylosing spondylitis
patients: relationship with functionality, disease activity, quality of
life, and emotional status. Clin Rheumatol 2007; 26(10):1607–13.
Helland Y, Kjeken I, Steen E, Kvien TK, Hauge M, Dagfinrud H.
Rheumatic disease and sexuality: disease impact and self
management strategies. Arthritis Care Res 2011; 63(5):743–50.
Tristano AG. The impact of rheumatic disease on sexual function.
Rheumatol Int 2009; 29(8):853–60.
Bal S, Bal K, Turan Y, Deniz G, Gurgan A, Berkit IK et al.
Sexual functions in ankylosing spondylitis. Rheumatol Int 2011;
31(7):889–94.
Guenther V, Locher E, Falkenbach A, Gutweniner S, Kopp M,
Pfafenberger N et al. Body image in patients with ankylosing
spondylitis. Clin Exp Rheumatol 2010; 28(3):341–7.
Van Der Linden S, Valkenburg HA, Cats A. Evaluation of diagnostic
criteria for ankylosing spondylitis. A proposal for modification of the
New York criteria. Arthritis Rheum 1984; 27(4):361–8.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):883-891
Atividade sexual na espondilite anquilosante
18. Daltroy LH, Larson MG, Roberts WN, Liang MH. A modification
of the health assessment questionnaire for the spondyloarthropaties.
J Rheumatol 1990; 17:946–50.
19. Calin A, Garret S, Whitelock H. A new approach to defining
functional ability in ankylosing spondylitis: the development of the
Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index. J Rheumatol 1994;
21(12):2281–5.
20. Calin A. A new approach to defining disease status in ankylosing
spondylitis: the Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index.
J Rheumatol 1994; 21(12):2286–9.
21. Gallinaro AL, Ventura C, Sampaio Barros PD, Gonçalves CR.
Espondiloartrites: Analise de uma série brasileira comparada a uma
grande casuística ibero-americana (estudo RESPONDIA). Rev Bras
Reumatol 2010; 50(5):581–9.
22. Viitanen JV, Heikkila S. Functional changes in patients with
spondylarthropathy. A controlled trial of the effects of short-term
rehabilitation and 3-year follow up. Rheumatol Int 2001; 20:211–4.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):883-891
23. Packham JC, Hall MA. Long-term follow-up of 246 adults with
juvenile idiopathic arthritis: social function, relationships and sexual
activity. Rheumatology 2002; 41:1440–3.
24. Heikkila S, Ronni S, Kautiainen HJ, Kauppi M. Functional
Impairment in spondyloarthropathy and fibromyalgia. J Rheumatol
2002; 29(7):1415–8.
25. Yoshino S, Uchida S. Sexual problems of women with rheumatoid
arthritis. Arch Phys Med Rehabil 1981; 62:122–3.
26. Calin A. Ankylosing Spondylitis. Clin Rheum Dis1985; 11:41–60.
27. Blake DJ, Maisiak R, Alarcon GS, Holley HL, Brown S. Sexual
quality of life of patients with arthritis compared to arthritis free
controls. J Rheumatol 1987; 14:570–6.
28. Hill J, Bird H, Thorp R. Effects of rheumatoid arthritis on sexual
activity and relationships. Rheumatology 2003; 42:280–6.
891
ARTIGO ORIGINAL
Dermatomiosite em adulto: experiência
de um centro terciário brasileiro
Fernando Henrique Carlos de Souza1, Thiago Bitar Moraes Barros2, Maurício Levy-Neto3, Samuel Katsuyuki Shinjo4
RESUMO
Objetivos: Relatamos os resultados de um estudo de coorte retrospectivo envolvendo 139 pacientes com dermatomiosite,
conduzido de 1991 a 2011. Métodos: Todos os pacientes preenchiam pelo menos quatro dos cinco critérios de Bohan
and Peter (1975). Resultados: A média de idade dos pacientes no início da doença foi de 41,7 ± 14,1 anos, e a duração
da doença foi de 7,2 ± 5,2 anos. A amostragem constitui-se de 90,2% de indivíduos brancos, 79,9% do gênero feminino.
Sintomas constitucionais foram detectados em menos da metade dos casos. Envolvimentos cutâneo e articular ocorreram
em 95,7% e 41,7% dos pacientes, respectivamente. Em 48,2% dos pacientes foram apresentadas pneumopatia incipiente,
opacidades em “vidro fosco” e/ou fibrose pulmonar. Todos os pacientes receberam prednisona (1 mg/kg/dia) e 51,1%
receberam também metilprednisolona intravenosa (1 g/dia por três dias). Vários imunossupressores foram usados como
poupadores de corticosteroide de acordo com tolerância, efeitos colaterais e/ou refratariedade. Houve recidiva de doença
(clínica e/ou laboratorial) em 53,2% dos casos; 76,3% permaneceram em remissão no momento do estudo. A taxa de
infecção grave foi de 35,3%, com o predomínio de herpes zoster. Houve 15 (10,8%) casos de câncer, dos quais 12 foram confirmados em um período de um ano após o diagnóstico da doença. Houve ainda 16 óbitos (11,5%) cujas causas
principais foram sepse/choque séptico (27,5%), pneumopatia atribuída à doença (31,3%), neoplasias (31,3%) e eventos
cardiovasculares (12,5%). Conclusões: No presente trabalho, os dados clínico-laboratoriais foram semelhantes aos de
outros grupos populacionais descritos na literatura, com diferenças mínimas quanto à frequência e às características das
manifestações extramusculares.
Palavras-chave: dermatomiosite, miosite, epidemiologia.
© 2012 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
INTRODUÇÃO
Miopatias inflamatórias idiopáticas são um grupo heterogêneo
de doenças autoimunes sistêmicas que incluem dermatomiosite
(DM), polimiosite (PM) e miosite por corpúsculo de inclusão
(MCI). Cada uma dessas doenças apresenta características
clínicas, epidemiológicas, histológicas e patológicas distintas
entre si.
A DM é caracterizada pela fraqueza muscular proximal simétrica e progressiva dos membros, além de alterações cutâneas típicas, como heliótropo e pápulas de Gottron. Manifestações
extramusculares podem acontecer na DM, como acometimento
articular, cardíaco, pulmonar e do trato gastrintestinal.1,2
A incidência é de 5–10 casos/milhão de pessoas/ano. A
forma adulta afeta principalmente indivíduos entre 45 e 55
anos, e a juvenil, indivíduos de 5 a 10 anos. A DM é duas
vezes mais comum em mulheres, sem predileção por etnia.3
Há poucos trabalhos epidemiológicos em DM na literatura.4–9 Em nosso meio há apenas dois estudos publicados até o
presente momento. Um dos trabalhos investigou mortalidade
em DM e PM,10 enquanto o outro avaliou casos de DM em
sua forma juvenil.11
Recebido em 07/12/2011. Aprovado, após revisão, em 05/09/2012. Os autores declaram a inexistência de conflito de interesse. Comitê de Ética: HC 0039/10.
Serviço de Reumatologia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo – HC-FMUSP.
1. Médico-Assistente do Serviço de Reumatologia, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo – HC-FMUSP
2. Médico Preceptor do Serviço de Reumatologia, HC-FMUSP
3. Doutor em Reumatologia, FMUSP; Médico-Assistente do Serviço de Reumatologia, HC-FMUSP; Professor Colaborador da Disciplina de Reumatologia, FMUSP
4. Doutor em Ciências; Médico-Assistente do Serviço de Reumatologia, HC-FMUSP; Professor Colaborador da Disciplina de Reumatologia, FMUSP
Correspondência para: Samuel Katsuyuki Shinjo. Av. Dr. Arnaldo, 455, 3º andar, sala 3150 – Cerqueira César. CEP: 01246-903. São Paulo, SP, Brasil.
E-mail: [email protected]
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):892-902
897
Souza et al.
O objetivo do presente estudo é, portanto, descrever as
características clínicas e laboratoriais de uma grande casuística
de pacientes com DM adulta em acompanhamento em um
centro terciário.
PACIENTES E MÉTODOS
Foram avaliados 139 pacientes com DM provenientes da
unidade de miopatias de nosso serviço terciário. Para melhorar a homogeneidade da população a ser estudada, foram
considerados apenas os pacientes em seguimento em nosso
serviço no período de janeiro de 1991 e agosto de 2011 e que
preenchiam pelo menos quatro dos cinco critérios de Bohan e
Peter.12,13 Não foram incluídos os indivíduos com diagnóstico
de DM de forma amiopática, nem os menores de 18 anos. O
estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética local [HC 0039/10].
Dados demográficos, manifestações clínicas e laboratoriais
foram obtidos por uma revisão sistemática dos prontuários. Os
dados laboratoriais apresentados são referentes ao diagnóstico
da doença, enquanto as manifestações clínicas consideradas
foram aquelas apresentadas durante o acompanhamento desses pacientes. Foram analisados como parâmetros: sintomas
constitucionais; alterações cutâneas (heliótropo, pápulas de
Gottron, úlceras, rash facial, sinal do “V” do decote, sinal de
“xale”, calcinose e vasculite); acometimento articular (artralgia e/ou artrite); presença de disfagia, disfonia, dispneia; e
força muscular dos membros (grau 0: ausência de contração
muscular; grau I: sinais de discreta contratilidade; grau II:
movimentos de amplitude normal, mas não vencem a ação da
gravidade; grau III: movimentos de amplitude normal contra a
ação da gravidade; grau IV: mobilidade integral contra a ação
da gravidade e de certo grau de resistência; grau V: mobilidade
completa contra resistência acentuada e contra a ação da
gravidade).14 Exames complementares (eletroneuromiografia,
biópsia muscular – bíceps braquial ou vasto lateral), quando
feitos, foram solicitados de rotina nas primeiras consultas
médicas. Creatinoquinase (variação normal: 24–173 IU/L)
e aldolase (1,0–7,5 IU/L) foram determinadas pelo método
automatizado cinético. A pesquisa de autoanticorpos contra
componentes celulares foi determinada por imunofluorescência
indireta, utilizando células Hep-2 como substrato. Velocidade
de hemossedimentação e proteína C-reativa foram avaliadas,
respectivamente, pelo método de Westergren e nefelometria.
Os pacientes foram inicialmente tratados com corticosteroides (prednisona 1 mg/kg/dia, via oral), com posterior
redução gradual da dose de acordo com a estabilidade clínica
e laboratorial. Em caso da gravidade da doença (progressão
da dispneia, disfagia, perda significativa de força muscular),
898
realizou-se pulsoterapia com metilprednisolona (1 g/dia por
três dias consecutivos). Como poupadores de corticosteroides
foram utilizados, em monoterapia ou em combinação, a azatioprina (2–3 mg/kg/dia), metotrexato (20–25 mg/semana),
ciclosporina (2–4 mg/kg/dia), micofenolato de mofetil (2–3 g/dia),
leflunomida (20 mg/dia), ciclofosfamida (0,5–1,0 g/m2 de
superfície corporal), difosfato de cloroquina (< 4 mg/kg/dia)
e imunoglobulina humana intravenosa (1 g/kg/dia por dois
dias consecutivos). A ciclofosfamida foi utilizada quando
havia quadro de dispneia progressiva associada à alteração
de parênquima pulmonar comprovada por tomografia computadorizada (presença de lesões em “vidro-fosco” ou de
faveolamento).
A recidiva da doença foi definida como sendo a recorrência
dos achados clínicos iniciais e/ou aumento sérico de enzimas
musculares atribuídos à atividade de doença, após exclusão de
infecções e/ou causas neoplásicas.
Consideramos como infecções graves as que necessitaram
de internação hospitalar dos pacientes ou tratamento com
antibióticos intravenosos e/ou de forma prolongada. Foram
também anotados os casos de herpes zoster, assim como os
referentes à mortalidade.
As variáveis contínuas foram expressas como média ±
desvio padrão (DP) e as variáveis categóricas como percentuais. Os testes t de Student e chi-quadrado foram utilizados,
respectivamente, para a análise dos dados paramétricos e não
paramétricos. Esses cálculos foram realizados com o programa STATA versão 7.0 (STATA, College Station, TX, EUA).
Valores de P < 0,05 foram considerados estatisticamente
significativos.
RESULTADOS
Foram analisados 139 pacientes com DM, dos quais 111 eram
mulheres (4:1). A maioria era branca (90,2%), com média de
idade no início da doença de 41,7 ± 14,1 anos (18–84 anos) e
duração média de 7,2 ± 5,2 anos (0–20 anos) (Tabela 1).
Tabela 1
Achados demográficos em brasileiros com dermatomiosite
Idade ± DP, média (anos)*
41,7 ± 14,1 (18–84)
Duração de doença ± DP, média (anos)
7,2 ± 5,2 (1–20)
Gênero feminino (%)
111 (79,9)
Cor branca (%)
124 (90,2)
Duração dos sintomas antes do
diagnóstico ± DP, média (meses)
4,5 ± 5,4 (1–36)
DP: desvio padrão.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):892-902
Dermatomiosite em adulto: experiência de um centro terciário brasileiro
O intervalo entre os sintomas iniciais e o diagnóstico de
DM foi de 4,5 ± 5,4 meses (1–36 meses). Apesar desse curto
período, 41,0% apresentavam disfagia e 20,9% dos pacientes
encontravam-se acamados no momento do diagnóstico, evidenciando a agressividade da doença nesse grupo de pacientes.
De fato, aproximadamente 16,5% dos doentes apresentavam
objetivamente força grau III nos membros superiores e/ou
inferiores. Em contrapartida, a maioria apresentava força grau
IV, e uma minoria, grau V em membros.
Sintomas constitucionais ocorreram em mais de 40% dos
casos. O FAN mostrou-se positivo em 62,7% dos casos, com
título variando de 1:20 a > 1:320, a maioria de padrão nuclear
pontilhado (Tabela 2). Não houve correlação entre a positividade desses autoanticorpos com os dados demográficos,
parâmetros clínicos e laboratoriais e neoplasias no presente
estudo (P > 0,05). As demais manifestações clínicas, assim
como os dados laboratoriais, estão demonstradas na Tabela 2
e na Tabela 3, respectivamente.
Todos receberam prednisona (1 mg/kg/dia) no início
do diagnóstico, e 49,6% receberam pulsoterapia com metilprednisolona (1 g/dia por três dias consecutivos) devido
à agressividade da doença (Tabela 4). Diferentes agentes
imunossupressores poupadores de corticosteroide foram
Tabela 2
Achados clínicos em brasileiros com dermatomiosite
Achados clínicos
n (%)
Sintomas constitucionais
65 (46,8)
Acamados
29 (20,9)
Fraqueza muscular
Membros superiores
Grau V
Grau IV
Grau III
Membros inferiores
Grau V
Grau IV
Grau III
8 (5,8)
108 (77,7)
23 (16,5)
5 (3,6)
107 (78,0)
27 (19,4)
utilizados como monoterapia ou em combinação, dependendo
da tolerância, dos efeitos colaterais e da refratariedade da doença. Azatioprina foi usada em 66,9% dos casos; metotrexato
em 50,4%; difosfato de cloroquina em 25,9%; ciclosporina
em 23,7%; imunoglobulina humana por via intravenosa em
14,4%; ciclofosfamida intravenosa em 10,1%; micofenolato
de mofetil em 3,6%; e leflunomida em 0,7%. Na ocasião do
desfecho do presente estudo, 56 dos 80 pacientes estavam
utilizando um imunossupressor como poupador de corticosteroide; 23 pacientes estavam recebendo dois, e um paciente,
três imunossupressores.
Durante o período de seguimento houve recidiva clínica em
74 casos (53,2%), associada, na maioria das vezes, à redução
de corticoterapia.
Houve 15 casos de câncer (10,8%), dos quais 12 foram
confirmados em um período de um ano após o diagnóstico
da doença: ovário, útero, pulmão, pele (dois de cada); um de
tireoide, próstata e mama e um de dois sítios. Em três pacientes
Tabela 3
Achados laboratoriais em brasileiros com dermatomiosite
Enzimas musculares
Creatina quinase ± DP (U/L)
Aldolase ± DP (U/L)
3.677,9 ± 5.463,0
41,4 ± 73,2
VHS (mm/1a hora)
PCR (mg/L)
32,5 ± 26,9
12,0 ± 15,5
Fator antinuclear (%)
Nuclear pontilhado
Nuclear homogêneo
Nuclear pontilhado fino denso
Nucleolar
Citoplasmático
87 (62,6)
51 (37,4)
19 (13,7)
3 (2,2)
7 (5,0)
6 (4,3)
DP: desvio padrão; VHS: velocidade de hemossedimentação; PCR: proteína C-reativa.
Tabela 4
Terapia medicamentosa utilizada em pacientes
brasileiros com dermatomiosite
Terapia medicamentosa
n (%)
133 (95,7)
117 (84,2)
20 (14,4)
9 (6,5)
31 (22,3)
69 (49,6)
21 (15,1)
14 (14,4)
Metilprednisolona
70 (49,6)
Prednisona
139 (100,0)
Azatioprina
93 (66,9)
Metotrexato
70 (50,4)
Difosfato de cloroquina
36 (25,9)
Articular
58 (41,7)
Ciclosporina
33 (24,1)
Trato respiratório
Disfonia
Dispneia
24 (17,3)
43 (30,9)
Trato gastrintestinal
Disfagia
57 (41,0)
Lesões cutâneas
Pápulas Gottron
Heliótropo
Úlceras
Calcinose
Vasculite
Rash facial
“V” decote
Sinal do “xale”
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):892-902
Imunoglobulina humana intravenosa
20 (14,4)
Ciclofosfamida
14 (10,1)
Micofenolato mofetil
5 (3,6)
Leflunomida
1 (0,7)
899
Souza et al.
Tabela 5
Comorbidades associadas em pacientes brasileiros com
dermatomiosite adulta
Comorbidades
n (%)
Infecções
Herpes zoster
Celulite
Abscesso*
Broncopneumonia
Sepse
Calcinose
Endocardite
Pioartrite
Osteomielite
49 (100)
21 (42,9)
13 (26,5)
10 (20,4)
7 (14,3)
5 (10,2)
4 (8,2)
2 (4,1)
1 (2,0)
1 (2,0)
Óbitos
Sepse/choque séptico
Pneumopatia
Neoplasia
Eventos cardiovasculares
16 (100)
6 (37,5)
5 (31,3)
5 (31,3)
2 (12,5)
*Abscesso: retroesofágico, glúteo, tornozelos, mãos, cotovelos
houve metástase. Um caso (neoplasia ductal de mama) aconteceu após 12 anos do diagnóstico da DM, e dois casos precederam a DM em um ano (carcinoma basocelular de face e de
membros superiores). As características clínicas, laboratoriais
e as manifestações extramusculares foram similares entre os
pacientes com e sem as neoplasias (P > 0,05).
Foram observadas 49 (35,3%) infecções graves, conforme
demonstrado na Tabela 5. A principal causa foi herpes zoster
(42,9% dos casos), seguido de celulite (26,5%), abscesso em
diferentes tecidos (retroesofágica, região glútea, tornozelos,
mãos e cotovelos – 20,4%) e broncopneumonia (14,3%).
Outras causas de menor prevalência foram as infecções das
calcinoses (8,2%), endocardite (4,1%), pioartrite (2,0%) e
osteomielite (2,0%).
Houve 16 óbitos (11,5%), cujas causas principais foram
decorrentes de sepse/choque séptico (37,5% dos casos; três
dos pacientes com descrições de broncoaspiração associada);
pneumopatia atribuída à doença (31,3% dos casos; fibrose
pulmonar); neoplasias (31,3% dos casos); eventos cardiovasculares (12,5% dos casos; infarto agudo do miocárdio)
(Tabela 5). Carcinoma espinocelular pulmonar, neoplasia
colônica e três neoplasias uterinas foram encontrados como
causas neoplásicas, todos com metástase. Dos pacientes remanescentes, 106 (76,3%) permanecem em acompanhamento
ambulatorial.
DISCUSSÃO
O presente estudo apresentou o perfil demográfico, terapêutico
e evolutivo de uma grande casuística de pacientes com DM de
900
um centro terciário brasileiro, apresentando, assim, uma visão
geral desta população em nosso meio.
A média de idade dos pacientes analisados foi de 42 anos,
afetando principalmente gênero feminino e a cor branca –
similar, portanto, ao perfil demográfico de outros trabalhos
disponíveis na literatura.4–6 Essa distribuição se faz de forma
diferente da DM juvenil e da DM que se associa a outras
doenças do tecido conectivo, em que a distribuição de gênero
ocorre, respectivamente, nas razões de 1:1 e 10:1.5–7,14–16
Assim como outras doenças autoimunes sistêmicas, sintomas
constitucionais estiveram presentes em praticamente metade
dos pacientes estudados. Apesar do curto período entre o início
de sintomas e o diagnóstico da doença (média de cinco meses),
aproximadamente um quinto dos pacientes já se encontrava
acamado e quase metade com algum grau de disfagia, denotando
a agressividade da DM na população estudada. O diagnóstico
precoce é essencial não só para melhora da qualidade de vida,
mas também para evitar sequelas secundárias, como atrofia/
hipotrofia muscular ou broncopneumonia aspirativa relacionada
à disfagia, o que aumenta ainda mais a morbimortalidade.
Embora os sintomas principais encontrados em DM sejam
os musculares, observamos que aproximadamente metade dos
pacientes também apresentava afecções articulares, na forma de
artralgias e/ou artrites, de características não erosivas e deformantes, comprometendo a qualidade de vida dos pacientes analisados.
O envolvimento pulmonar afeta 5%–47% dos pacientes,17,18
variando desde dispneia, tosse, dor torácica, e diminuição da
tolerância aos exercícios físicos até insuficiência respiratória.
Imagens tomográficas podem revelar alterações do parênquima pulmonar na forma de “vidro-fosco”, opacidades lineares,
consolidações e/ou micronódulos pulmonares.17 Na ocasião da
investigação clínica, observamos que pelo menos metade dos
pacientes apresentava alterações de parênquima pulmonar nas
imagens tomográficas, e um terço apresentava dispneia objetiva, de esforços moderados a médios por ocasião do diagnóstico.
Em relação à evolução clínica e à mortalidade, um terço dos
pacientes morreu por complicações pulmonares.
A DM apresenta manifestações cutâneas típicas, como
as pápulas de Gottron e heliótropo, que podem preceder,
manifestar-se concomitantemente, ou podem ser posteriores ao
acometimento muscular.19 O achado mais comum em nossos
pacientes foi o de pápulas de Gottron, em contraste aos estudos
no Senegal4 e na Tunisia,6 que relataram maiores proporções
de lesões eritematosas. Outro achado foi calcinose, que tipicamente ocorre em 40% das DM juvenis, não sendo, porém,
manifestação frequente nos casos adultos. Este foi um achado
em apenas 6% de nossos pacientes. A demora do início do
tratamento e a gravidade da doença são fatores de risco para o
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):892-902
Dermatomiosite em adulto: experiência de um centro terciário brasileiro
desenvolvimento da calcinose.20 Outras lesões encontradas com
certa frequência foram úlceras e vasculites cutâneas, que além
de serem possíveis sinais da gravidade da doença, são áreas de
infecções secundárias. De fato, observamos alta prevalência de
celulites, assim como de abscessos, nos pacientes do presente
estudo, o que, em última análise, contribui também para maior
taxa de morbimortalidade.
Mesmo sem estudos controlados e randomizados, os
corticosteroides são considerados terapia de primeira linha
no tratamento em DM.21,22 Entre os imunossupressores, constituem a segunda linha de tratamento: azatioprina, ciclosporina, ciclofosfamida e metotrexato.22 Não há protocolos que
definam o melhor tratamento a ser instituído no manejo da
DM. Entretanto, a avaliação médica deve ser baseada individualmente na gravidade da apresentação clínica, na duração de
doença, na presença de manifestações extramusculares e nas
contraindicações a agentes terapêuticos específicos.
Todos os pacientes de nosso estudo receberam corticoterapia no início e nas recidivas da doença. Devido à gravidade das manifestações clínicas e laboratoriais na ocasião
do diagnóstico, metade deles recebeu também pulsoterapia
com metilprednisolona. Em relação aos imunossupressores, a
azatioprina foi a mais utilizada, seguida do metotrexato e da
ciclosporina. O uso de difosfato de cloroquina ficou reservado como coadjuvante para o tratamento cutâneo, enquanto a
ciclofosfamida ficou reservada para os casos de acometimento
pulmonar grave definido pela clínica e achados tomográficos;
a imunoglobulina humana foi utilizada em quadros refratários
e nos que apresentavam infecções. Reservou-se o micofenolato
mofetil para os poucos casos que se faziam refratários aos
outros imunossupressores e/ou àqueles que apresentavam
contraindicações/efeitos colaterais a esses – a leflunomida ficou
reservada predominantemente para o acometimento articular.
Em relação às comorbidades, encontramos como predominantes a hipertensão arterial sistêmica e o diabetes
mellitus na ocasião do diagnóstico, com aumento da prevalência das mesmas durante o seguimento dos pacientes, que
pode, nesses casos, estar relacionada ao uso das medicações.
Comparativamente à literatura, apresentamos taxas menores
dessas comorbidades em relação às relatadas por Limaye et al.23
As complicações cardiovasculares são fatores associados à
alta morbimortalidade em pacientes com DM,24,25 assim como
as neoplasias e o envolvimento pulmonar. Em pacientes com
miopatias inflamatórias, as complicações cardiovasculares
são caracterizadas por anormalidades eletrocardiográficas,
doenças valvares cardíacas, vasculite em coronárias, alterações isquêmicas, falência cardíaca e miocardite.24,25 Já
acidentes vasculares isquêmicos, embolia de origem cardíaca
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):892-902
e trombofilia são raros nas miopatias.24,25 No presente estudo
encontramos baixa prevalência de manifestações cardiovasculares (infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral).
Isso pode ser explicado, em parte, pelo curto período de seguimento dos pacientes (média de oito anos). De acordo com
a literatura, a frequência de acometimento cardiovascular em
pacientes com miopatias inflamatórias varia de 6%–75%.24,25
Quanto às neoplasias, a incidência é cerca de 10 vezes
maior em miopatias inflamatórias quando comparadas à
população geral, com uma taxa de incidência que varia de
3%–12,6% nos pacientes portadores de DM.26–29 O risco de
câncer é maior nos três primeiros anos após o diagnóstico,
observado mesmo em pacientes abaixo de 45 anos.26–29 Entre
os sítios de afecções, destacam-se os tratos gastrintestinal,
ginecológico, pulmonar e hematológico (linfoma).26–30
A prevalência de neoplasias no presente estudo foi por volta
de 10%, a maioria ginecológica (ovariana, uterina e mamária).
Dois terços das malignidades foram detectados logo após o
diagnóstico de DM, em um período médio de 1–2 anos de
seguimento; aproximadamente dois terços são observados no
primeiro ano ou simultaneamente à miopatia.
Infecções são ainda a grande causa de mortalidade em pacientes com DM, responsável por 9%–30% dos casos de óbito.31–33
Uma variedade de microrganismos tem sido implicada como responsável pelas infecções oportunistas e piogênicas nesse subgrupo
de pacientes,31–33 com taxas que variam de 14%–37,3%.31–33 Os
mais frequentes são as micobactérias e os fungos (Pneumocystis
jiroveci, Candida sp.).31–33 Em nossa casuística, a taxa de infecção
foi de 14%, com predomínio de herpes zoster.
Além de eventos cardiovasculares,24,25 infecciosos31–33
e pulmonares, outros fatores estão associados ao aumento
de mortalidade na DM, como trombocitopenia,34 diabetes
mellitus,34 neoplasia associada,10,34 mais idosos,34 níveis de
creatinoquinase35 e doença pulmonar intersticial.35 Os óbitos são
evidenciados em uma proporção variável de 7,8%–28%.10,34–36
Durante o acompanhamento, constatamos morte em 11,5% dos
casos – índice bem menor que os trabalhos chinês34 (28,6%)
e japonês35 (26,9%) e levemente maior que a estatística de
Taiwan36 (7,68%). Em nossa casuística, a sepse foi a principal
responsável pelos óbitos, seguida de neoplasias e acometimento
dos tratos respiratório e cardiovascular, a exemplo de outros
trabalhos da literatura.24,25,31–33
Diante dos dados clínicos e demográficos apresentados
neste artigo, verificamos que nossa população pode servir
como referência para a população brasileira com DM adulta:
apresenta semelhanças referentes à descrição de predomínio
do gênero feminino e da faixa etária; mínimas diferenças
quanto à frequência e às características das manifestações
901
Souza et al.
extramusculares; e índices de mortalidade em acordo com
a maior parte da literatura, destacando-se a infecção como
a grande responsável pelos óbitos neste grupo de pacientes.
REFERENCES
REFERÊNCIAS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
902
Callen JP. Dermatomyositis. In: Callen JP. Dermatological signs of
internal disease. 2.ed. Saunders; 1995.
Fathi M, Lundberg IE. Interstitial lung disease in polymyositis and
dermatomyositis. Curr Opin Rheumatol 2005; 17(6):701–6.
Drake LA, Dinehart SM, Farmer ER, Goltz RW, Graham GF,
Hordinsky MK et al. Guidelines of care for dermatomyositis.
American Academy of Dermatology. J Am Acad Dermatol 1996;
34(5 pt 1):824–9.
Diallo M, Fall AK, Diallo I, Diédhiou I, Ba PS, Diagne M et al.
Dermatomyositis and polymyositis: 21 cases in Senegal. Med Trop
(Mars) 2010; 70(2):166–8.
Koh ET, Seow A, Ong B, Ratnagopal P, Tjia H, Chng HH. Adult
onset polymyositis/dermatomyositis: clinical and laboratory features
and treatment response in 75 patients. Ann Rheum Dis 1993;
52(12):857–61.
Toumi S, Ghnaya H, Braham A, Harrabi I, Laouani-Kechrid C.
Polymyositis and dermatomyositis in adults. Tunisian multicentre
study. Tunis Med 2009; 85:655–8.
Liu WC, Ho M, Koh WP, Tan AW, Ng PP, Chua SH et al. An 11year Review of Dermatomyositis in Asian Patients. Ann Acad Med
Singapore 2010; 39(11):843–5.
Kaipiainen-Seppänen O, Aho K. Incidence of rare systemic
rheumatic and connective tissue diseases in Finland. J Intern Med
1996; 240(2):91–4.
Darin M, Tulinius M. Neuromuscular disorders in childhood:
a descriptive epidemiological study from western Sweden.
Neuromuscul Disord 2000; 10(1):1–9.
Santo AH, Souza JM, Pinheiro CE, Souza DC, Sato EI. Trends in
dermatomyositis- and polymyositis-related mortality in the state
of São Paulo, Brazil, 1985-2007: multiple cause-of death analysis.
BMC Public Health 2009; 10:597.
Sato JO, Sallum AM, Ferriani VP, Marini R, Sacchetti SB, Okuda EM
et al. A Brazilian registry of juvenile dermatomyositis: onset
features and classification of 189 cases. Clin Exp Rheumatol 2009;
27(6):1031–8.
Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (firs of two
parts). N Engl J Med 1975; 292(7):344–7.
Bohan A, Peter JB. Polymyositis and dermatomyositis (second of
two parts). N Engl J Med 1975; 292(8):403–7.
Hanissian AS, Masi AT, Pitner SE, Cape CC, Medsger TA Jr.
Polymyositis and dermatomyositis in children: an epidemiologic
and clinical comparative analysis. J Rheumatol 1982; 9(3):390–4.
Mastaglia FL, Phillips BA. Idiopathic inflammatory myopathies:
epidemiology, classification, and diagnostic criteria. Rheum Dis
Clin North Am 2002; 28(4):723–41.
Flachenecker P. Epidemiology of neuroimmunological diseases.
J Neurol 2006; 253(Supl 5):V2–8.
Marie I, Hatron PY, Hachulla E, Wallaert B, Michon-Pasturel U,
Devulder B. Pulmonary involvement in polymyositis and in
dermatomyositis. J Rheumatol 1998; 25(7):1336–13.
18. Ikezoe J, Johkoh T, Kohno N, Takeuchi N, Ichikado K, Nakamura H.
High-resolution CT findings of lung disease in patients with polymyositis
and dermatomyositis. J Thorac Imaging 1996; 11(4):250–9.
19. Santmyire-Rosenberger B, Dugan EM. Skin involvement in
dermatomyositis. Curr Opin Rheumatol 2003; 15(6):714–22.
20. Sallum AM, Pivato FC, Doria-Filho U, Aikawa NE, Liphaus BL,
Marie SK et al. Risk factors associated with calcinosis of juvenile
dermatomyositis. J Pediatr 2008; 84(1):68–74.
21. Klein RQ, Teal V, Taylor L, Troxel AB, Werth VP. Number,
characteristics, and classification of patients with dermatomyositis
seen by dermatology and rheumatology departments at a large tertiary
medical center. J Am Acad Dermatol 2007; 57(6):937–43.
22. Wiendl H. Idiopathic inflammatory myopathies: current and future
therapeutic options. Neurotherapeutics 2008; 5(4):548–57.
23. Limaye VS, Lester S, Blumbergs P, Roberts-Thomson PJ. Idiopathic
inflammatory myositis is associated with a high incidence of
hypertension and diabetes mellitus. Int J Rheum Dis 2010;
13(2):132–7.
24. Gonzales-Lopez L, Gamez-Nava JI, Sanchez L, Rosas E, SuarezAlmazor M, Cardona-Muñoz C et al. Cardiac manifestations in
dermato-polymyositis. Clin Exp Rheumatol 1996; 14(4):373–9.
25. Lundberg IE. The heart in dermatomyositis and polymyositis.
Rheumatol (Oxford) 2006; 45(Suppl 4):iv18–21.
26. Sigurgeirsson B, Lindelöf B, Edhag O, Allander E. Risk of cancer in
patients with dermatomyositis or polymyositis. A population-based
study. N Engl J Med 1992; 326(6):363–7.
27. Chen YJ, Wu CY, Shen JL. Predicting factors of malignancy in
dermatomyositis and polymyositis: a case-control study. Br J
Dermatol 2001; 144(4):825–31.
28. Zahr ZA, Baer AN. Malignancy in myositis. Curr Rheumatol Rep
2011;13(3):208–15.
29. Maoz CR, Langevitz P, Livneh A, Blumstein Z, Sadeh M,
Bank I et al. High incidence of malignancies in patients with
dermatomyositis and polymyositis: an 11-year analysis. Semin
Arthritis Rheum 1998; 27(5):319–24.
30. Fung WK, Chan HL, Lam WM. Amyopathic dermatomyositis in
Hong Kong – association with nasopharyngeal carcinoma. Int J
Dermatol 1998; 37(9):659–63.
31. Marie I. Infections in polymyositis and in dermatomyositis. Presse
Med 2009; 38(2):303–16.
32. Chen IJ, Tsai WP, Wu YJ, Luo SF, Ho HH, Liou LB et al. Infections
in polymyositis and dermatomyositis: analysis of 192 cases.
Rheumatology (Oxford) 2010; 49(12):2429–37.
33. Marie I, Ménard JF, Hachulla E, Chérin P, Benveniste O, Tiev K
et al. Infectious complications in polymyositis and dermatomyositis:
a series of 279 patients. Semin Arthritis Rheum 2011; 41(1):48–60.
34. Yu KH, Wu YJ, Kuo CF, See LC, Shen YM, Chang HC et al. Survival
analysis of patients with dermatomyositis and polymyositis: analysis
of 192 Chinese cases. Clin Rheumatol 2011. [In press]
35. Yamasaki Y, Yamada H, Ohkubo M, Yamasaki M, Azuma K,
Ogawa H et al. Longterm survival and associated risk factors in
patients with adult-onset idiopathic inflammatory myopathies and
amyopathic dermatomyositis: experience in a single institute in
Japan. J Rheumatol 2011; 38(8):1636–43.
36. Kuo CF, See LC, Yu KH, Chou IJ, Chang HC, Chiou MJ, Luo SF.
Incidence, Cancer Risk and Mortality of Dermatomyositis and
Polymyositis in Taiwan: A Nationwide Population Study. Br J
Dermatol 2011. [In press]
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):892-902
ARTIGO DE REVISÃO
Alterações da articulação temporomandibular
e suas repercussões orofaciais em pacientes
portadores de artrite idiopática juvenil
Renata Teixeira de Carvalho1, Flávia Silva Farah Ferreira Braga2, Fernanda Brito3,
Jonas Capelli Junior4, Carlos Marcelo Figueredo5, Flávio Roberto Sztajnbok6
RESUMO
Os pacientes com artrite idiopática juvenil (AIJ) podem apresentar alterações no metabolismo ósseo e no crescimento
esqueletal, além de danos na articulação temporomandibular (ATM), o que pode gerar alterações extraorais e/ou intraorais, acarretando distúrbios craniofaciais. Nosso objetivo é promover uma revisão da literatura sobre as alterações
orofaciais em pacientes com AIJ. Dentre os distúrbios orofaciais em pacientes com AIJ, as mudanças no crescimento
mandibular, geradas por disfunções na região da ATM, parecem de grande prevalência nesses pacientes. As alterações
mais encontradas são: retrognatismo, micrognatia, mordida aberta anterior, apinhamento dentário, assimetria facial e
limitação de abertura de boca. Assim, o reumatologista torna-se uma peça-chave na detecção precoce dessas disfunções,
ajudando no encaminhamento do paciente ao dentista. O diagnóstico, por sua vez, deve ser realizado pelo ortodontista,
utilizando exames clínico e de imagem, o que possibilita tratamento precoce e prognóstico favorável. Distúrbios na
ATM devem ser tratados de forma multidisciplinar, incluindo tratamento farmacológico para o controle da dor e tratamento odontológico por meio de aparelhagem funcional e/ou ortodôntica, fisioterapêutico e por vezes fonoaudiológico.
Concluímos que dentre os distúrbios orofaciais em pacientes com AIJ, as mudanças no crescimento mandibular geradas
por disfunções na região da ATM parecem de grande prevalência. Tais disfunções podem promover, principalmente,
mordida aberta, retrusão mandibular, micrognatia, apinhamento dentário e assimetria facial. O reumatologista pode
detectar tais alterações precocemente, encaminhando o paciente de imediato a uma equipe que deve ser, preferencialmente, multidisciplinar, composta por ortodontista, fisioterapeuta e fonoaudiólogo, visando reduzir futuras complicações
oclusais e de crescimento mandibular.
Palavras-chave: artrite reumatoide juvenil, ortodontia, articulação temporomandibular.
© 2012 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
INTRODUÇÃO
A artrite idiopática juvenil (AIJ) é a doença reumática crônica
mais frequente na infância e na adolescência, e compreende
um grupo de entidades clínicas distintas, de etiologia desconhecida.1 Essa doença é caracterizada pela inflamação das
articulações, com sintomas persistentes por mais de seis semanas, tendo início antes dos 16 anos de idade.2,3 Atualmente, a AIJ
é classificada, segundo a International League of Associations
for Rheumatology (ILAR), como: artrite sistêmica, poliartrite
(FR negativo), poliartrite (FR positivo), oligoartrite (persistente
ou estendida), artrite relacionada com entesite, artrite psoriásica
Recebido em 21/2/2011. Aprovado, após revisão, em 5/9/2012. Os autores declaram a inexistência de conflito de interesse.
Universidade Veiga de Almeida – UVA.
1. Mestre em Periodontia, Universidade Veiga de Almeida – UVA
2. Doutora em Periodontia, Universidade do Estado do Rio de Janeiro – UERJ
3. Doutora em Periodontia, UERJ; Professora-Assistente da Disciplina de Periodontia, UVA
4. Doutor em Odontologia, UERJ; Professor-Associado da Disciplina de Ortodontia, UERJ
5. Doutor em Periodontia, Karolinska Institute, Suécia; Professor de Periodontia, UERJ
6. Doutorando em Clínica Médica, Universidade Federal do Rio de Janeiro – UFRJ; Responsável pelo Setor de Reumatologia, Núcleo de Estudos da Saúde do
Adolescente, UERJ
Correspondência para: Renata Teixeira de Carvalho. Rua Ibituruna, 79 – Tijuca. CEP: 20271-901. Rio de Janeiro, RJ, Brasil. E-mail: [email protected]
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):903-911
907
Carvalho et al.
e indiferenciada.4 Uma complicação da AIJ a longo prazo é a
diminuição da densidade mineral óssea em sítios distantes do
foco inicial da doença, gerando alterações no crescimento e
na maturação óssea de forma global.3,5 Essas alterações podem
levar a um prejuízo do crescimento mandibular, acarretando
alterações orofaciais importantes para a vida adulta do paciente
com AIJ, que podem ter impacto direto na qualidade de vida
desses indivíduos.5
O diagnóstico precoce de distúrbios de crescimento facial
e disfunções da articulação temporomandibular (ATM) parece
minimizar problemas dentários futuros em pacientes com AIJ
e aumentar o sucesso do tratamento dessas alterações nesses
indivíduos.6 Assim, este artigo tem por objetivo promover
uma revisão da literatura sobre o comprometimento da ATM
em pacientes portadores de AIJ e suas repercussões orofaciais.
PATOGÊNESE DA ARTRITE IDIOPÁTICA JUVENIL
Os comprometimentos articular e periarticular observados na
artrite crônica têm início com as alterações inflamatórias observadas na membrana sinovial, denominada sinovite. Também
na ATM, a sinovite, ao microscópio, pode ser caracterizada por
uma fase de exsudação, por infiltração celular e, finalmente,
pela formação de um tecido de granulação. Essas fases são
inter-relacionadas com a doença ativa, e os subsequentes
eventos imunopatológicos perpetuam essa reação inflamatória
inicial, evoluindo para a cronificação do processo de doença.7
Durante o processo ativo da doença, as citocinas liberadas,
principalmente IL-1 e TNF-α, promovem o recrutamento de
mais neutrófilos, induzindo edema e marcando a fase de derrame no espaço articular. Tais neutrófilos ativados tornam-se
responsáveis pela destruição tecidual e liberação de enzimas
que fragmentam o colágeno e outras proteínas da matriz. Nesse
momento, os linfócitos TCD4 serão atraídos para a sinóvia,
tornando-se as células predominantes na região sinovial. Tais
células têm a capacidade de clonar e liberar mediadores que
estimulam células inflamatórias. Essas células inflamatórias,
como o macrófagos, liberam citocinas pró-inflamatórias como
IL-1-β, TNF-α, IL-6 e IL-8, que por sua vez estimulam a liberação de proteases por outras células, como os neutrófilos,
gerando mais danos ao tecido articular.7−9
Com a destruição do tecido articular, haverá formação do
tecido de granulação que substituirá o tecido destruído. Esse
tecido, por sua vez, tem poder de penetração na cartilagem
articular e no osso subcondral, formando o pannus. Por fim,
a cartilagem hialina pode ser substituída por tecido conjuntivo fibroso denso, e, dessa maneira, sua penetração no osso
908
subcondral pode gerar ou não anquilose. Na AIJ a anquilose é,
na maioria das vezes, uma anquilose fibrosa, raramente óssea.9
COMPROMETIMENTO DA ATM E SUAS
REPERCUSSÕES OROFACIAIS
A AIJ pode gerar, além de prejuízo funcional da articulação
inicialmente afetada, lesões ósseas justa- ou periarticulares.
Estudos mostram que pacientes com AIJ podem apresentar
uma deficiência de crescimento global,10−12 que pode atingir de
10%–20% dos pacientes, com maior incidência em determinados subtipos da doença, como a sistêmica e a poliarticular.13
Embora a etiologia do retardo nesse crescimento seja desconhecida, vários fatores têm sido implicados, como presença
de níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias, uso crônico
de corticoides para o controle da doença, desnutrição e imobilização.13,14 O uso dos corticoides e o aumento marcante de
citocinas pró-inflamatórias promovem uma alteração na liberação do hormônio do crescimento (GH).14 Em concomitância ao
fato anterior, os pacientes com AIJ, em particular os subtipos
poliarticular e sistêmico, comprovadamente apresentam uma
diminuição da massa muscular, o que, acredita-se, provoca
uma diminuição também na massa óssea desses indivíduos.14
Tais fatos comprometem não apenas o crescimento global do
paciente, mas também o mandibular.
Além disso, no caso do osso mandibular, somam-se à
deficiência na liberação do GH outros dois pilares: a) lesões
erosivas na região condilar, que mostram prevalência muito
elevada nos pacientes com AIJ (em torno de 75%),15−17 erosão
esta provocada pelo processo inflamatório da AIJ5,10,13,16−18 e
b) fechamento prematuro da epífise óssea, pelo uso prolongado de corticoide durante a fase de crescimento.18 Tais ações
promovem uma deficiência de crescimento mandibular, uma
vez que a região condilar é sabidamente o principal centro de
crescimento dessa região. Essas alterações parecem tornar-se
mais evidentes nos pacientes com idades entre 9 a 12 anos,18
período em que há o surto do crescimento e no qual é esperado
que a mandíbula mostre um crescimento acelerado. Como
resultado, não é incomum pacientes com AIJ apresentarem
micrognatia e/ou rotação posterior da mandíbula13,18 (o que
pode ser observado no perfil do paciente, ficando a região do
mento muito posterior quando comparada à base do crânio),
assim como mordida aberta, quando não existe contato dos
dentes anteriores na oclusão. Se apenas uma ATM foi atingida
pela doença, a assimetria facial torna-se presente, já que nesse
caso teremos apenas uma área de crescimento mandibular comprometida, enquanto a do lado oposto apresentará crescimento
normal.13,18
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):903-911
Alterações da articulação temporomandibular e suas repercussões orofaciais em pacientes portadores de artrite idiopática juvenil
Durante o exame clínico na AIJ, é muito comum detectarmos uma limitação marcante de abertura de boca, principalmente se a doença está na fase ativa.18,19 Podemos considerar
limitação de abertura uma medida < 29,5 mm em crianças
de até 3 anos; 34,5 mm em crianças até 6 anos; e 39,5 mm
para maiores de 7 anos.20 Tal restrição de movimento também
influencia no crescimento mandibular, já que o estímulo ao
crescimento ósseo do tracionamento muscular torna-se quase
inexistente.
O subtipo de AIJ também influencia na gravidade das
alterações orofaciais. No tipo poliarticular, tais alterações
são mais pronunciadas quando comparadas às de outros
subtipos.21,22 O tempo de início da doença também tem forte
influência no crescimento anormal mandibular,23 uma vez que
quanto mais cedo a doença se inicia, maiores são as possibilidades do aparecimento dos efeitos adversos provocados
pelo tratamento e dos efeitos degenerativos da doença-base
sobre o desenvolvimento normal mandibular, como descrito
anteriormente.
Os pacientes com AIJ, comparados a indivíduos saudáveis,
apresentam as dimensões de mandíbula e corpo e altura do
ramo mandibular diminuídos.16 Em uma compensação fisiológica a essa deficiência, os incisivos superiores e inferiores
muitas vezes posicionam-se de forma mais inclinada anteriormente (biprotusão), acarretando em diminuição do ângulo
interincisal (ângulo formado entre as pontas dos incisivos
superiores e inferiores).17 Esse quadro pode ser observado
clinicamente, com o paciente apresentando um perfil convexo,
gerado pela biprotusão.
A rotação posterior da mandíbula e a diminuição das dimensões mandibulares em pacientes com AIJ podem levar a
uma mordida aberta anterior.6,17−19 Tal mordida aberta, além
do comprometimento estético, promove uma sobrecarga mastigatória aos elementos posteriores, podendo acarretar desde
desconforto mastigatório a dores mais intensas na região da
ATM. Contudo, muitas vezes ocorre crescimento vertical
compensatório na região anterior do osso alveolar mandibular, fazendo com que os incisivos inferiores e superiores
sofram uma sobre-erupção, o que pode camuflar clinicamente
a mordida aberta instalada.9
De acordo com estudos, a prevalência da disfunção na
ATM em pacientes portadores de AIJ pode variar entre
25%–75%,1,2,12,17 e tal discrepância pode apoiar-se no fato
de os estudos abrangerem diferentes idades, subtipos de AIJ
e tempos de duração da doença.12 Segundo Ringold et al.,1
apesar de atingir uma prevalência alta, 69% dos pacientes
diagnosticados com disfunção temporomandibular (DTM)
são assintomáticos.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):903-911
DIAGNÓSTICO DE ALTERAÇÕES NA ATM
Um bom diagnóstico é importante para distinguir entre
má oclusão dentária e discrepância óssea,6 diferenciando,
assim, o crescimento normal de um crescimento anormal
causado por uma condição patológica. Há uma acentuada
necessidade de critérios que facilitem o diagnóstico precoce
do comprometimento da ATM, a fim de instituir-se o tratamento precoce. É altamente recomendável acompanhar a
função mastigatória de crianças com AIJ, além da capacidade
funcional da ATM.6
É fundamental importância que o reumatologista compreenda seu papel na detecção precoce e no encaminhamento do
paciente com AIJ, incluindo o exame dessa articulação em sua
rotina clínica. Devem ser considerados como parâmetros: limitação de abertura de boca, dor, desvio mandibular na abertura
e/ou fechamento, estalido, crepitação12 e retrusão mandibular
acentuada. Tal retrusão pode ser caracterizada clinicamente
avaliando-se o paciente em perfil e observando-se um posicionamento da região mental muito posterior à base do crânio.
Como auxílio ao diagnóstico, podem ser utilizadas radiografias do tipo panorâmica ou transcraniana, ultrassonografia
da região articular e ressonância magnética. A ressonância
magnética é considerada a melhor forma de diagnóstico precoce, uma vez que pode detectar alterações musculares, sinoviais
cartilaginosas e ósseas, mesmo em início de progressão.24,21
A única desvantagem da ressonância magnética é o fato de que
pacientes muito jovens necessitam de sedação para a realização do exame.12,22,25 A radiografia panorâmica apresenta como
vantagens baixo custo, baixa irradiação e fácil execução, porém
só possibilita a visualização de lesões tardiamente, quando
as erosões condilares já estão instaladas. A ultrassonografia
fica bastante limitada pela anatomia da região da ATM, sendo
pouco utilizada.21
DISCUSSÃO
O comprometimento bilateral da ATM é mais comum nos pacientes com AIJ, correspondendo a uma prevalência de 74%,1,17,11
o que pode levar à deficiência de crescimento de toda a região
mandibular, acarretando todas as alterações orofaciais descritas
anteriormente. O comprometimento unilateral pode gerar uma
assimetria facial clinicamente detectável, explicada pelo crescimento assimétrico do osso mandibular.17,26 Além disso, estudos
mostram que o uso dos corticoides, juntamente com o aumento
marcante de interleucinas inflamatórias, promovem interferência direta na liberação do GH durante o curso da doença, além
de estimularem a produção de osteoclastos e a supressão dos
909
Carvalho et al.
osteoblastos.11,13,14 O diagnóstico precoce da atividade da doença
na ATM é mais difícil que em outras articulações envolvidas
pela AIJ, pois os sintomas clínicos acabam sendo muito sutis
em crianças.6 Tal diagnóstico torna-se mais facilitado quando
há lesões na região condilar, observadas na radiografia e na ressonância magnética.5,6 Os pacientes com a ATM acometida pela
doença apresentam também o músculo masseter curto. A presença dessa característica é observada mais frequentemente em
pacientes bastante jovens diagnosticados com AIJ e DTM, uma
vez que a própria dor gerada pela DTM inibe o desenvolvimento
do músculo masseter, o que leva a uma retenção do crescimento
ósseo mandibular.24 Quando essa deficiência de crescimento do
masseter já estiver clinicamente instalada, o profissional pode
observar que o paciente, ao promover a abertura total da boca,
tem um desvio para o lado do músculo encurtado.6
Em estudo longitudinal que acompanhou pacientes da
fase de diagnóstico da doença (infantil) até a fase adulta,
observou-se que não existe comprometimento do crescimento
das dimensões mandibulares, mas alteração da direção desse
crescimento.2 Porém, em estudo posterior que avaliou 100
pacientes com diferentes subtipos de AIJ, concluiu-se que
as dimensões mandibulares encontravam-se diminuídas.16
Independente do tipo de alteração ocorrida, clinicamente
teremos pacientes com micrognatia.
Já em estudo recente em que foram examinados 60 pacientes com diagnóstico de AIJ ocorrido há 27 anos, concluiu-se
que havia algum tipo de distúrbio do crescimento mandibular,
porém não foi comprovada uma relação direta com o acometimento da ATM pela AIJ. Já a micrognatia mostrou ter uma
relação direta com o comprometimento bilateral da ATM.27
Em estudo de corte transversal sobre a incidência do acometimento da ATM pela AIJ ao longo de 12 meses, detectada
por radiografia panorâmica, concluiu-se que 66% dos pacientes
apresentaram melhora da disfunção temporomandibular em
relação à melhora dos sinais da AIJ.28
CONCLUSÃO
Dentre os distúrbios orofaciais em pacientes com AIJ, as mudanças no crescimento mandibular geradas por disfunções na
região da ATM parecem de grande prevalência. Tais disfunções
podem acarretar, principalmente, mordida aberta, retrusão
mandibular, micrognatia, apinhamento dentário e assimetria
facial. O reumatologista pode detectar tais alterações precocemente, encaminhando prontamente o paciente a uma equipe
que deve ser, preferencialmente, multidisciplinar, composta de
ortodontista, fisioterapeuta e fonoaudiólogo, visando reduzir
futuras complicações oclusais e de crescimento mandibular.
910
REFERENCES
REFERÊNCIAS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
Ringold S, Thapa M, Shaw EA, Wallace CA. Heterotopic ossification
of the temporomandibular joint in juvenile idiopathic arthritis. J
Rheumatol 2011; 38(7):1423−8.
Fjeld MG, Arvidsson LZ, Smith HJ, Flatø B, Ogaard B, Larheim TA.
Relationship between disease course in the temporomandibular joints
and mandibular growth rotation in patients with juvenile idiopathic
arthritis followed from childhood to adulthood. Pediatr Rheumatol
Online 2010; 8:13.
Lien G, Flatø B, Haugen M, Vinje O, Sørskaar D, Dale K et al.
Frequency of osteopenia in adolescents with early-onset juvenile
idiophatic arthritis: a long-term outcome study of one hundred five
patients. Arthritis Rheum 2003; 48(8):2214−23.
Petty RE, Southwood TR, Manners P, Baum J, Glass DN,
Goldenberg J et al. International League of Associations for
Rheumatology classification of juvenile idiopathic arthritis: second
revision, Edmonton, 2001. J Rheumatol. 2004; 31(2):390−2.
Burden D, Mullally B, Sandler J. Orthodontic treatment of patients
with medical disorders. Eur J Orthod 2001; 23(4):363−72.
Pederson TK. Clinical aspects of orthodontic treatment for
children with juvenile chronic arthritis. Acta Odontol Scand 1998;
56(6):366−8.
Carvalho MAP. Artrite Reumatóide. In: Moreira C, Carvalho MAP.
Noções Práticas de Reumatologia. v.II. Belo Horizonte: Livraria e
Editora Health, 1996; p.417−34.
Wess JE, Ilowite NT. Juvenile idiopathic arthritis. Pediatr Clin North
Am 2005; 52(2):413−42.
Choy EH, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflammation in
rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2001; 344(12):907−16.
Celiker R, Bal S, Bakalloğlu A, Ozaydin E, Coskun T, Cetin A
et al. Factors playing a role in the development of decreased bone
mineral density in juvenile chronic arthritis. Rheumatol Int 2003;
23(3):127−9.
Ronchezel M, Hilário MO, Goldenberg J, Lederman HM, Faltin K Jr,
de Azevedo MF et al. Temporomandibular joint and mandibular
growth alterations in patients with juvenile rheumatoid arthritis. J
Rheumatol 1995; 22(10):1956−61.
Ringold S, Cron R. The temporomandibular joint in juvenile
idiopathic arthritis: frequently used and frequently arthritic. Pediatric
Rheumatol Online 2009; 7:11.
Bellintani C, Ghiringhelli P, Gerloni V, Gattinara M, Ferronato G,
Fantini F. Tratamento com un dispositivo ortodôntico per l›impegno
temporomandibular nell›artrite idiopatica giovanile. Reumatismo
2005; 57(3):201−7.
Bechtold S, Roth J. Natural history of growth and body composition
in juvenile idiopathic arthritis. Horm Res 2009; 72(suppl 1):13−19.
Mandall NA, Gray R, O’Brien KD, Baildam E, Macfarlane TV,
Davidson J et al. Juvenile idiopathic arthritis (JIA): a screening
study to measure class II skeletal pattern, TMJ PDS and use systemic
corticosteroids. J Orthod 2010; 37(1):6−15.
Billiau AD, Hu Y, Verdonck A, Carels C, Wouters C.
Temporomandibular joint arthritis in juvenile idiopathic arthritis:
prevalence, clinical and radiological sings, and relation to dentofacial
morphology. J Rheumatol 2007; 34(9):1925–33.
Hu Y, Billiau AD, Verdonck A, Wouters C, Carels C. Variations in
dentofacial morphology and occlusion in juvenile idiopathic arthritis
subjects: case control study. Eur J Orthod 2009; 31(1):51−8.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):903-911
Alterações da articulação temporomandibular e suas repercussões orofaciais em pacientes portadores de artrite idiopática juvenil
18. Synodinos P, Polyzois I. Oral health and orthodontic considerations
in children with juvenile idiopathic arthritis: review of the literature
and report of a case. J Ir Dent Assoc 2008; 54(1):29−36.
19. Olson L, Eckerdal O, Hallonsten A, Helkimo M, Koch G, Gäre B.
Craniomandibular function in juvenile chronic arthritis. A clinical
and radiographic study. Swed Dent J 1991; 15(2):71−83.
20. Kitai N, Kreiborg S, Murakami S, Bakke M, Møller E,
Darvann TA et al. A three-dimensional method of visualizing the
temporomandibular joint based on magnetic resonance imaging
in a case of juvenile chronic arthritis. Int J Paediatr Dent 2002;
12(2):109−15.
21. Fernandes EGC, Guissa VR, Saviolli C, Siqueira JT, Valente M,
da Silva CA. Osteonecrose da mandíbula com lúpus eritematoso
sistêmico juvenil observada em exame de imagem. Rev Bras
Reumatol 2010; 50(1):3−15.
22. Twilt M, Schulten A, Verschure F, Wisse L, Prahl-Andersen B,
Suijlekom-Smit LW. Long-term followup of temporomandibular
joint involvement in juvenile idiopathic arthritis. Arthritis Rheum
2008; 59(4):546−52.
23. Fjeld MG, Arvidsson LZ, Stabrun AE, Birkeland K, Larheim TA,
Øgaard B. Average craniofacial development from 6 to 35 years of
age in a mixed group of patients with juvenile idiopathic arthritis.
Acta Odontol Scand 2009, 67(3):153−60.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):903-911
24. Cahill AM, Baskin KM, Kaye RD, Arabshahi B, Cron RQ,
Dewitt EM et al. CT - guided percutaneous steroid injection for
management of inflammatory arthropathy of the temporomandibular
joint in children. AJR Am J Roentgenol 2007; 188(1):182−6.
25. Argyropoulou MI, Margariti PN, Karali A, Astrakas L, Alfandaki S,
Kosta P et al. Temporomandibular joint involvement in juvenile
idiopathic arthritis: clinical predictors of magnetic resonance imaging
signs. Eur Radiol 2009; 19(3):693−700.
26. Huntjens E, Kiss G, Wouters C, Carels C. Condylar asymmetry in
children with juvenile idiopathic arthritis assessed by cone-beam
computed tomography. Eur J Orthod 2008; 30(6):545−51.
27. Arvidsson LZ, Fjeld MG, Smith HJ, Flatø B, Ogaard B, Larheim TA.
Craniofacial growth disturbance is related to temporomandibular
joint abnormality in patients with juvenile idiopathic arthritis, but
normal facial profile was also found at 27-year follow-up. Scand J
Rheumatol 2010; 39(5):373−9.
28. Twilt M, Arends LR, Cate R, van Suijlekom-Smit LW. Incidence
of temporomandibular involviment in juvenile idiopathic arthritis.
Scand J Rheumatol 2007; 36(3):184−8.
911
ARTIGO DE REVISÃO
Análise farmacoeconômica das estratégias de
tratamento da osteoporose em mulheres na
pós-menopausa: uma revisão sistemática
Cristina Mariano Ruas Brandão1, Gustavo Pinto da Matta Machado2, Francisco de Assis Acurcio3
RESUMO
A osteoporose, principalmente na pós-menopausa, apresenta alto impacto socioeconômico para o indivíduo e para a
sociedade. Existem vários medicamentos para sua prevenção e tratamento; entretanto, observa-se ampla variação na
eficácia e nos custos relacionados. Diversas avaliações econômicas têm sido conduzidas a fim de se avaliar as estratégias
mais eficientes. O objetivo desse trabalho foi conduzir uma revisão sistemática das avaliações econômicas realizadas
no Brasil e no mundo, enfocando o tratamento da osteoporose na pós-menopausa. Foi realizada uma busca de artigos
sobre avaliação econômica de medicamentos para o tratamento da osteoporose na pós-menopausa, nas bases de dados
PubMed e LILACS. No geral, os bisfosfonatos foram as estratégias mais avaliadas e que resultaram em melhores relações custo-efetividade incrementais. Terapia hormonal, suplementação de cálcio e vitamina D, ranelato de estrôncio,
raloxifeno, teriparatida e denosumabe foram avaliados e apresentaram resultados variáveis dependendo da perspectiva
adotada, do país e das premissas assumidas para cada estudo. Não foi possível extrapolar nenhum dos resultados para
a população brasileira, limitando sua utilização pelos tomadores de decisão.
Palavras-chave: osteoporose, pós-menopausa, revisão, economia da saúde.
© 2012 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
INTRODUÇÃO
A osteoporose implica em aumento do risco de fraturas. A
ocorrência de fraturas leva a consequências para o indivíduo e
para a sociedade como um todo.1 As mulheres, especialmente
após os 50 anos, são as mais vulneráveis a fraturas devido às
alterações hormonais da pós-menopausa, responsáveis pela
diminuição da massa óssea. O aumento da expectativa de
vida, que ocorre em muitas partes do mundo, evidencia que
as mulheres agora vivem mais de um terço de suas vidas após
a menopausa, e que o número de mulheres na pós-menopausa
está aumentando. No Brasil, por exemplo, em 1990, o número
de mulheres com mais de 50 anos era de 10.345.440; 20 anos
depois, esse número praticamente duplicou – e o número de
mulheres é 18,0% maior que o número de homens.2 Essa é
igualmente uma tendência em outros países da América e da
Europa.1 Considerando-se o envelhecimento populacional, o
aumento da expectativa de vida e a feminização das idades
mais avançadas, torna-se grande o impacto socioeconômico
da osteoporose.
Segundo o Latin American Vertebral Osteoporosis Study
(LAVOS), estudo de base populacional, a prevalência de fraturas vertebrais radiográficas em mulheres nos países da América
Latina é de 11,18% (IC: 9,23−13,4).3 Em estudo conduzido
no Brasil, The Brazilian Osteoporosis Study (BRAZOS),
encontrou-se prevalência de 15,1% de fraturas em mulheres
e 6,0% de osteoporose.4 Lopes et al.5 encontraram que mulheres tiveram maior prevalência de fraturas osteoporóticas
Recebido em 13/10/2011. Aprovado, após revisão, em 05/09/2012. Os autores declaram a inexistência de conflito de interesse. Suporte Financeiro: CMRB foi
bolsista de doutorado pela Fapemig; FAA é bolsista de produtividade em Pesquisa nível II do CNPq e do Programa de Pesquisador Mineiro da Fapemig.
Universidade Federal de Minas Gerais – UFMG; Fundação Hospitalar do Estado de Minas Gerais – FHEMIG.
1. Doutora em Saúde Pública, Universidade Federal de Minas Gerais – UFMG; Professora-Adjunta da Faculdade de Farmácia, UFMG; Analista de Gestão em
Assistência à Saúde, Economia da Saúde, Fundação Hospitalar do Estado de Minas Gerais – FHEMIG
2. Doutor em Saúde Pública, UFMG; Professor do Departamento de Clínica Médica, UFMG
3. Pós-doutor em Economia da Saúde, Universitat Pompeu Fabra; Professor Titular da Faculdade de Farmácia, UFMG
Correspondência para: Cristina Mariano Ruas Brandão. Gerência de Ensino e Pesquisa. Alameda Álvaro Celso, 100 − Santa Efigênia. CEP: 30150-260.
Belo Horizonte, MG, Brasil. E-mail: [email protected]
924
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):912-937
Análise farmacoeconômica das estratégias de tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa: uma revisão sistemática
que homens. Os principais locais de acometimento foram:
antebraço (6,0%), úmero (2,3%), fêmur (1,3%) e vértebras
(1,1%). A prevalência é maior conforme o aumento da idade.
Após os 40 anos, foi encontrada 33% de osteoporose e 11,5%
de fraturas osteoporóticas.4
Os sítios anatômicos mais comumente associados à
osteoporose são vértebras, quadris e punhos.1 Muitas fraturas
vertebrais são assintomáticas e têm baixo impacto no uso de
recursos em saúde; estima-se que somente 25% dessas fraturas
sejam diagnosticadas clinicamente.6 Fraturas de quadris, geralmente no fêmur proximal, aumentam sua incidência conforme
a idade e são associadas com significante redução na qualidade
de vida e elevada mortalidade.7
Os custos da sociedade podem ser considerados diretos e
indiretos e estão associados tanto à prevenção e ao tratamento
da osteoporose quanto ao tratamento e à reabilitação das fraturas. Estudo conduzido no setor terciário avaliou os custos
anuais da osteoporose em mulheres na pós-menopausa, sob a
perspectiva da sociedade, e encontrou custo por paciente de
775 dólares ao ano (1998).8 O custo da terapia depende da
estratégia de intervenção escolhida e da perspectiva analisada.
Em Minas Gerais, por exemplo, os gastos médios mensais per
capita com medicamentos para o tratamento da osteoporose,
sob a perspectiva do Sistema Único de Saúde (SUS), foram de
R$27,64 para pacientes que utilizaram alendronato, R$52,85
para os que utilizaram calcitriol, R$56,73 alfacalcidol, R$94,92
raloxifeno e R$132,75 para os que utilizaram calcitonina
sintética de salmão.9
Estimativas de custos hospitalares para tratamento da
fratura aguda do fêmur por osteoporose em dois hospitais
paulistas conveniados ao SUS (Hospital Universitário e Santa
Casa de Misericórdia) encontraram que a média do custo foi
de R$8.266,25 e R$1.949,65, respectivamente. Entretanto, os
autores consideram que os custos não correspondem à realidade, estando possivelmente subestimados devido às fontes e
metodologias de avaliação dos custos.10 No sistema de saúde
suplementar (privado), a estimativa de custo por tratamento
de cada fratura foi de R$24.000,00.11
O objetivo do tratamento farmacológico é a redução da
incidência de novas fraturas vertebrais e não vertebrais (principalmente de quadril), responsáveis pela morbidade associada
à doença. A avaliação da eficácia não tem sido suficiente para
a utilização desses fármacos no contexto do sistema público
de saúde, levando-se em conta as limitações orçamentárias.
Análises econômicas permitem a avaliação conjunta da efetividade e de distintos componentes relacionados ao custo.
Diferentes abordagens metodológicas podem ser adotadas,
levando-se em consideração principalmente a medida de
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):912-937
resultados. Os tipos de estudos comumente utilizados em
farmacoeconomia são os estudos de minimização de custos,
custo-efetividade, custo-utilidade e custo-benefício. De acordo
com o tipo de análise realizada, o benefício em saúde pode ser
expresso em anos de vida salvos ou expectativa de vida, para
estimar razões de custo-efetividade. Se a unidade de desfecho
clínico ou efetividade utilizada for a preferência do paciente
ou a qualidade de vida, então o estudo avalia razões de custoutilidade. Se o estudo converte o desfecho clínico em dólares
ou unidade monetária, a relação calculada é expressa como
custo-benefício.12
Conforme seja definido o público do estudo, diferentes
perspectivas de avaliação econômica podem ser adotadas, o
que influenciará nos tipos de custos que serão mensurados.
As perspectivas mais comumente utilizadas nesses estudos
são aquelas que consideram o ponto de vista do paciente e da
família, o dos hospitais, o do setor público, o das companhias
de seguro ou o da sociedade como um todo.13
Os resultados nas avaliações econômicas comumente são
expressos em razão média e razão adicional (incremental) de
custo-efetividade. A razão custo-efetividade (RCE) é calculada
dividindo-se o custo da estratégia farmacológica pelo benefício
na saúde obtido com essa estratégia. A razão custo-efetividade
incremental (RCEI) compara os custos adicionais de uma
estratégia em relação à outra, comparando com a proporção
adicional de efeitos, benefícios ou utilidades que oferecem.
Enquanto a RCE enfoca uma estratégia específica, a RCEI
avalia a diferença entre as duas estratégias farmacológicas,
sendo, portanto, de maior aplicabilidade para tomada de
decisão e, por isso, seu uso é recomendado nas análises de
custo-efetividade e custo-utilidade.14 Segundo a Organização
Mundial da Saúde (OMS), são consideradas custo-efetivas as
estratégias terapêuticas cuja RCEI não ultrapasse o limiar de
disponibilidade a pagar de três vezes o produto interno bruto
per capita daquele país.15
As medidas de resultados utilizadas nas avaliações
econômicas de custo-efetividade e custo-utilidade de medicamentos para o tratamento da osteoporose são geralmente
apresentadas em termos de fraturas evitadas, anos de vida
ganhos (AVG) ou anos de vida ajustados pela qualidade (AVAQ
ou QALY − Quality adjusted life years). Os AVAQ incorporam
não só os anos de vida ganhos (quantidade), como também a
qualidade de vida correspondente. Essa medida de efetividade é
relevante nas situações em que existe um aumento da sobrevida
em condições de saúde que não são ideais ou quando terapias
não alteram a sobrevida, mas somente a qualidade de vida.14
Seu uso tem se mostrado muito útil para estimar doenças
crônicas, como a osteoporose.16
925
Brandão et al.
Análises econômicas têm sido conduzidas para subsidiar os
tomadores de decisão quanto ao valor das alternativas terapêuticas disponíveis, com o intuito de prover uma alocação eficiente
dos recursos para alcançar o máximo benefício nos cuidados
de saúde. Essas avaliações incorporam tanto as diferenças na
eficácia dos medicamentos quanto a variação nos custos com
o tratamento da osteoporose.
Dados de eficácia de medicamentos podem ser transferíveis de uma localidade para outra. Entretanto, em avaliações
econômicas em saúde, existem inúmeras razões que dificultam
a generalização de resultados. Aspectos relacionados à validade
externa, como as diferenças das estimativas de efetividade
e custos entre populações, devem ser considerados antes de
utilizar os resultados de avaliações econômicas obtidas em
diferentes países. Até mesmo estudos conduzidos dentro de
uma mesma localidade podem gerar resultados que não devem
ser confrontados quando existem diferenças na perspectiva da
avaliação.13 Apesar disso, a apreciação desses estudos pode
ser útil no direcionamento das análises, fornecendo uma visão
abrangente de aspectos relevantes para condução de estudos de
custo-efetividade e custo-utilidade. Nessa perspectiva, o objetivo
desse trabalho foi conduzir uma revisão sistemática das avaliações econômicas completas, realizadas no Brasil e no mundo,
enfocando o tratamento da osteoporose na pós-menopausa.
MATERIAIS E MÉTODOS
Critérios de busca
Foi realizada uma busca de artigos sobre avaliação econômica
de medicamentos para o tratamento da osteoporose na pósmenopausa, na base de dados PubMed por meio do programa
Jabref versão 2.6. As seguintes palavras-chave foram utilizadas:
{osteoporosis} and ({postmenopausal} or {post-menopausal})
and ({cost effectiveness} or {cost benefit} or {cost utility} or
{economic evaluation}). Os critérios de busca foram aplicados
aos títulos e resumos.
Adicionalmente, realizou-se uma busca de estudos conduzidos no Brasil na base de dados da LILACS, com as palavraschave {osteoporosis or osteoporose} and ({postmenopausal} or
{post-menopausal} or {pós-menopausa} or {pós menopausa}).
Também foi realizada uma busca manual em revistas nacionais não indexadas. Não houve restrição de data da publicação
de artigos; a busca foi feita até abril de 2012.
Critérios de inclusão e exclusão
Os critérios de seleção dos artigos foram os seguintes: a)
ser uma avaliação econômica completa (custo-efetividade,
926
custo-utilidade ou custo-benefício); b) o estudo ter sido conduzido em população com osteoporose pós-menopausa; c)
ter avaliado medicamentos para o tratamento da osteoporose.
Os critérios de exclusão foram: a) tratamento de osteoporose após câncer de mama; b) população de mulheres com
osteopenia; c) avaliação econômica parcial; d) comparação de
estratégias de triagem clínica.
Seleção dos estudos
A análise dos títulos e resumos quanto aos critérios de elegibilidade foi realizada por dois revisores independentes. Nos casos
discordantes, estes foram analisados por um terceiro revisor.
Apresentação dos resultados
Depois de aplicados os critérios de elegibilidade, realizou-se
uma leitura minuciosa dos artigos e os dados foram agrupados
em duas tabelas descritivas. Para facilitar a comparação entre
os dados, determinou-se, a partir dos estudos, autores e ano do
estudo, local onde o estudo foi realizado, perspectiva do estudo,
moeda em que foi apresentado o resultado, taxa de desconto
utilizada, população-alvo, intervenção analisada, horizonte
temporal, instituição dos autores, desfecho, RCEI, e informações a respeito dos conflitos de interesse com a indústria
farmacêutica. Para apresentação dos resultados, considerou-se
a ordem de publicação dos estudos.
RESULTADOS
A partir dos critérios de busca, foram encontrados 170 títulos
e resumos de estudos na base de dados PubMed. Na LILACS
foram encontrados 69 artigos, e um na busca manual. De acordo
com os critérios de elegibilidade, 210 títulos e resumos foram
excluídos, principalmente por não se tratarem de avaliações
econômicas (n = 143), avaliação de estratégias de rastreamento
(n = 23) e outros motivos (n = 44). Permaneceram 30 estudos
para a revisão farmacoeconômica.
Dentre os 30 artigos apresentados, cinco foram publicados
em 2006 e 2008 (cada) e quatro em 2010; três em 2003, 2004 e
2011; dois em 2002 e 2007; e um em 1998, 1999 e 2005. Foram
encontrados estudos de custo-efetividade e custo-utilidade.
Todos os resultados foram apresentados em RCEI, com exceção de Borgström et al.,17 que apresentaram os resultados
somente em custos/QALY. Para padronização dos resultados,
em um dos estudos incluídos, foi necessário calcular o valor
de RCEI a partir dos dados de custo e efetividade informados
em tabelas.18 Todos os dados relevantes referentes aos estudos
selecionados estão apresentados na Tabela 1 e na Tabela 2.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):912-937
Análise farmacoeconômica das estratégias de tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa: uma revisão sistemática
Tabela 1
Características metodológicas dos estudos de avaliação econômica dos medicamentos para o tratamento da osteoporose na
pós-menopausa
Horizonte
temporal
Conflitos
de interesse
Estratégia 1 (Ca+ →s/tto)
Estratégia 2 (TH→Ca+ →s/tto)
Estratégia 3 (TH →
etidronato → Ca+ → s/tto)
Estratégia 4 (TH→
alendronato →Ca+ → s/tto)
3 anos
Sim
Osteoporose
com fraturas
Alendronato
Placebo
3 anos
Não
6% C e 1,5% R
Osteoporose
com fraturas
e idade de
75 anos
S/tto
Risedronato
Até os
100 anos
ou até a
morte
Sim
Coroa
(2000)
3% C e R
Osteoporose
com fraturas
e idade de
70 anos
S/tto
Ca+ e vit. D3
Até 90
anos ou
morte
Sim
Sistema
Único de
Saúde
Real
(2001)
−
Mulheres
com e sem
osteoporose
aos 50 e
65 anos
S/tto
DMO + alendronato
DMO + TH
TH
Ca+ + Vit. D
1 ano
Não
Suécia
Provedor
de saúde
Coroa
(2000)
3% C e R
Osteoporose
com fraturas
e 71 anos
S/tto
Alendronato
Até 100
anos ou
até a
morte
Sim
Brecht
et al., 200323
Alemanha
Seguro
social de
saúde
(1999)
5% C e R
Osteoporose
com fraturas
aos 70 anos
Tratamento padrão
Risedronato
3 anos de
tratamento
e 10
anos de
seguimento
Sim
Kanis et al.,
200434
Reino Unido
Provedor
de saúde
Euro
2000/2001
6% C e 1,5% R
Osteoporose
com fraturas
com 70 anos
S/tto
Risedronato
5 anos
Não
Borgström
et al., 200438
Suécia
Provedor
de saúde
Euro
(2001)
3% C e R
Osteoporose
sem fraturas e
idade 60, 70
e 80 anos
S/tto
Raloxifeno
Até 100
anos ou
até a
morte
Sim
Brecht
et al., 200439
Alemanha
Seguro
social de
saúde
5% C e R
Osteoporose
com fraturas
com 70 anos
S/tto
Alendronato
Risedronato
Raloxifeno
3 anos de
tratamento
e 10
anos de
seguimento
Sim
Stevenson
et al., 200519
Reino Unido
Sistema de
saúde inglês
Euro
(2001/02)
1,5% C e 6% R
Osteoporose
com fraturas
aos 50, 60,
70 e 80 ou
mais e sem
fraturas aos 70
e 80 ou mais
Alendronato
Risedronato
Etidronato
Raloxifeno
Teriparatida
Estrogênios
10 anos
Não
Borgström
et al., 200624
Suécia,
Finlândia,
Espanha,
Bélgica
Sociedade
Euro
(2003)
Suécia 3% C/R,
Finlândia 5% C/R,
Espanha 6% C/R,
Bélgica 3% C
Osteoporose
com e sem
fraturas e idade
de 70 anos
S/tto
Risedronato
Até os
100 anos
ou até a
morte
Não
Liu et al.,
200626
Estados
Unidos
Sociedade
Dólar
(2003)
3% C e R
Osteoporose
com fraturas
aos 70 anos
Ca+ ou Vit. D
Alendronato (5 anos)
Teriparatida (2 anos)
Teriparatida (2 anos) +
alendronato (5 anos)
A vida
toda
Sim
Estudo
País
Perspectiva
Moeda
Taxa de desconto
População-alvo
Intervenção
Rosner
et al., 199820
Canadá
Sociedade
Dólar
canadense
(1996)
5% C e R
Osteoporose
com fraturas
em mulheres
com e sem
histerectomia
Escolar
et al., 199932
Espanha
Provedor
de serviços
Pesetas
(1998)
2% C e 0% R
Iglesias
et al., 200221
Reino Unido
Não deixa
claro
Euro
(1999)
Willis et al.,
200243
Suécia
Sistema
Nacional
de Saúde
Silva, 200333
Brasil
Johnell
et al., 200322
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):912-937
927
Brandão et al.
Tabela 1
Características metodológicas dos estudos de avaliação econômica dos medicamentos para o tratamento da osteoporose na
pós-menopausa
Horizonte
temporal
Conflitos
de interesse
S/tto
Teriparatida
Até 100
anos ou
até a
morte
Sim
Osteoporose
com fraturas
aos 69 anos e
sem fraturas
aos 77 anos
S/tto
Ranelato de estrôncio
Até 100
anos ou
a morte
Não
5% C e R
Osteoporose
sem fraturas
aos 65 anos
S/tto
Etidronato
Alendronato
Raloxifeno
Risedronato
Até 95
anos ou
a morte
Sim
Euro
(2004)
3% C e R
Osteoporose
com fraturas
S/tto
Alendronato
Até os
100 anos
ou a
morte
Sim
Terceiro
pagador
(seguro de
saúde)
Dólar
americano
(2006)
3% C e R
Osteoporose
com fraturas
aos 50 anos
ou mais
Bisfosfonatos
5 anos
Sim
Canadá
Ministério
da Saúde
Dólar
canadense
(2006)
5% C e R
Osteoporose
com e sem
fraturas e 65
anos ou mais
Risedronato
Alendronato
5 anos
Sim
Lekander
et al., 200837
Suécia,
Reino Unido
e Estados
Unidos
Sociedade
Dólar
americano
(2006)
3% C e R
Osteoporose
e 50 anos
S/tto
TH
100 anos
ou até a
morte
Sim
Araújo
et al., 200836
Brasil
Sistema
de Saúde
Suplementar
Real
(2007)
3% C e R
Osteoporose
com fraturas
Ácido zoledrônico
Risedronato
5 anos
Sim
Tosteson
et al., 200829
Estados
Unidos
Sistema
de saúde
americano
Dólar
(2005)
3% C e R
Osteoporose
com e sem
fraturas aos
65 e 75 anos
S/tto
Risedronato
Alendronato
Ibandronato
Teriparatida
10 anos
Sim
Wasserfallen
et al., 200830
Suíça
Sistema
de saúde
Euro
(2005)
3% C e R
Osteoporose
com fraturas
aos 70 anos
S/tto
Risedronato
5 anos
Sim
Hiligsmann
et al., 200841
Bélgica
Pagador*
Euro
(2006)
3% C 1,5%
efetividade
Osteoporose
sem fraturas ou
com fraturas
aos 70, 75
e 80 anos
S/tto
Ranelato de estrôncio
A vida
toda
Sim
Hiligsmann
et al., 201042
Bélgica
Pagador*
Euro
(2006)
3% C e 1,5% R
Osteoporose
com e sem
fraturas aos
75 e 80 anos
S/tto
Ranelato de estrôncio
Risedronato
Ranelato de estrôncio
A vida
toda
Sim
Estudo
País
Perspectiva
Moeda
Taxa de desconto
População-alvo
Intervenção
Lundkvist
et al., 200618
Suécia
Sociedade
Euro
(2003)
3% C e R
Osteoporose*
com fraturas
e 69 anos,
estratificado
por grupos que
tiveram fraturas
recentes ou
antigas
Borgström
et al., 200640
Suécia
Sociedade
Coroa
(2004)
3% C e R
Goeree
et al., 200625
Canadá
Governo
provincial
Dólares
canadenses
(2005)
Ström et al.,
200727
Bélgica,
Dinamarca,
França,
Alemanha,
Itália,
Noruega,
Espanha,
Suécia e
Reino Unido
Sociedade
Earnshaw
et al., 200728
Estados
Unidos
Grima
et al., 200835
928
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):912-937
Análise farmacoeconômica das estratégias de tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa: uma revisão sistemática
Tabela 1
Características metodológicas dos estudos de avaliação econômica dos medicamentos para o tratamento da osteoporose na
pós-menopausa
Horizonte
temporal
Conflitos
de interesse
S/tto
Denosumabe
Até 105
anos ou
até a
morte
Sim
Osteoporose
com fraturas
aos 65 anos
ou mais
Risedronato
Alendronato
6 anos
Sim
3% C e R
Osteoporose
com fraturas
aos 70 anos
S/tto
Teriparatida
PTH (1−84)
6 meses
Sim
Euro
(2008)
3% C e R
Osteoporose
com fraturas
aos 71 anos
S/tto
Alendronato
Risedronato
Ranelato de estrôncio
Denosumabe
100 anos
ou até a
morte
Sim
Euro
(2009)
3% C e 1,5% R
Osteoporose
com e sem
fraturas aos
70 anos
Alendronato
Risedronato
Denosumabe
Até 105
anos ou
até a
morte
Sim
Estudo
País
Perspectiva
Moeda
Taxa de desconto
População-alvo
Intervenção
Hiligsmann
& Reginster,
201044
Bélgica
Pagador*
Euro
(2009)
3% C e 1,5% R
Osteoporose
com e sem
fraturas aos 70,
75 e 80 anos
Berto et al.,
201031
Itália
Sistema
nacional
de saúde
italiano
Euro
3% C e R
Borgström
et al., 201017
Suécia
Sociedade
Euro
(2007)
Jönsson
et al., 201145
Suécia
Sociedade
Hiligsman
& Reginster,
201146
Bélgica
Pagador*
Ca+: cálcio; S/tto: sem tratamento; DMO: densidade mineral óssea; HTA: Health Technology Assessment; C: custo; PTH (1–84): paratormônio (1–84); R: resultados; TH: terapia hormonal; Vit D: vitamina D.
*Inclui custos pagos pelo seguro de saúde e do paciente.
Tabela 2
Resultados dos artigos de avaliação econômica dos medicamentos para o tratamento da osteoporose na pós-menopausa
Estudo
Desfecho
Rosner
et al., 199820
Fraturas vertebrais
Escolar
et al., 199932
Razão de custo-efetividade incremental
RCEI em relação à estratégia 1 (resultados mais importantes)
Com útero intacto
Estratégia 2 = 1.376
Estratégia 3 = 2.174
Estratégia 4 = 39.488
Histerectomizadas
Estratégia 2 = 166
Estratégia 3 = 2.331
Estratégia 4 = 40.965
Fraturas de quadris
RCE alendronato = 297.879/êxito
RCE placebo = 23.301/êxito
RCEI alendronato/placebo = 25.621.491/êxito
Iglesias
et al., 200221
Fraturas vertebrais
e não vertebrais
RCEI/AVAQ
Risedronato/ S/tto = dominante
Willis et al.,
200243
Fraturas de quadris
RCEI/AVG
27% eficácia = cost saving
20% eficácia = cost saving
15% eficácia = 177.600
RCEI/AVAQ
27% eficácia = cost saving
20% eficácia = cost saving
15% eficácia = 74.000
Silva, 200333
Fraturas de fêmur
RCEI/fratura evitada da vitD/ S/tto
50 anos
S/tto = base
DMO + alendronato = 136.217,00
DMO + TH = 37.322,00
TH = 1.479.504,00
Cálcio + vit. D = 12.673,00
65 anos
S/tto = base
DMO + alendronato = 101.181,00
DMO + TH = 27.179,00
TH = 1.389.939,00
Cálcio + vit. D = 12.408,00
Johnell
et al., 200322
Fraturas de quadris,
coluna vertebral e punhos
RCEI/AVAQ para alendronato/ S/tto = 76.384
Brecht
et al., 200323
Fraturas de quadris,
coluna vertebral e punhos
RCEI/AVAQ
Risedronato/tto padrão = cost saving
Kanis et al.,
200434
Fraturas de quadris,
vértebras e punhos
RCEI/ AVAQ
Risedronato/S/tto = dominado
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):912-937
929
Brandão et al.
Tabela 2
Resultados dos artigos de avaliação econômica dos medicamentos para o tratamento da osteoporose na pós-menopausa
Estudo
Desfecho
Razão de custo-efetividade incremental
Borgström
et al., 200438
Fraturas vertebrais,
quadris e punhos
RCEI/AVG Raloxifeno/ S/tto
60 anos = 45.426
70 anos = 35.419
80 anos = 6.070
RCEI/AVAQ
60 anos = 40.213
70 anos = 32.776
80 anos = 28.477
Brecht
et al., 200439
Fraturas de quadris
RCEI/fratura de quadril evitada
S/tto = —
Risedronato = 37.348
Alendronato = 48.349
Raloxifeno = sem efeito
RCEI/AVAQ
S/tto = —
Risedronato = 32.092
Alendronato = 41.302
Raloxifeno = 1.247.119
Stevenson
et al., 200519
Fraturas de quadris,
vértebras, punho e úmero
proximal (ombro)
RCEI/AVAQ osteoporose sem fraturas
70 anos
Alendronato = 40.460
Risedronato = 98.855
Etidronato = 45.071
Raloxifeno = 18.664
Teriparatida = 247.660
Estrogênios = dominado
80 + Alendronato = 12.181
Risedronato = 17.240
Etidronato = 72.007
Raloxifeno = 27.483
Teriparatida = 218.020
Estrogênios = dominado
RCEI/AVAQ osteoporose estabelecida
50 anos
Alendronato = 33.621
Risedronato = 42.268
Etidronato = 78.960
Raloxifeno = 31.189
Teriparatida = 227.976
Estrogênios = dominado
60 anos
Alendronato = 39.733
Risedronato = 46.596
Etidronato = 89.079
Raloxifeno = 20.696
Teriparatida = 268.104
Estrogênios = dominado
70 anos
Alendronato = 16.934
Risedronato = 22.001
Etidronato = 29.742
Raloxifeno = 29.993
Teriparatida = 234.728
Estrogênios = 69.585
80 + Alendronato = 697
Risedronato = 5.022
Etidronato = 48.521
Raloxifeno = 21.183
Teriparatida = 123.205
Estrogênios = dominado
Borgström
et al., 200624
Fraturas de quadril,
vértebras e punho
RCEI/AVAQ com fratura prévia Risedronato/ S/tto
Suécia = 1.176
Finlândia = 28.377
Espanha = 55.026
Bélgica = 18.020
RCEI/AVAQ sem fratura prévia
Risedronato/ S/tto
Suécia = 30.062
Finlândia = 82.000
Espanha = 141.353
Bélgica = 66.857
Liu et al.,
200626
Fraturas vertebrais,
punhos e quadris
RCEI/AVAQ
Ca+ ou Vit. D = base
Alendronato (5 anos) = 11.600
Teriparatida (2 anos) = 172.300
Teriparatida (2 anos) + alendronato (5 anos) = 156.500
Lundkkvist
et al., 200618
Fraturas vertebrais,
quadris e punhos
História de fratura
RCEI/AVAQ = 64.432
RCEI/AVG = 82.972
História de fratura recente
RCEI/AVAQ = 20.300
RCEI/AVG = 25.624
Borgström
et al., 200640
Fraturas vertebrais,
quadris e punhos
Mulheres de 69 anos
RCEI/AVG = 678.259
RCEI/AVAQ = 472.586
Mulheres de 77 anos
RCEI/AVG = 503.507
RCEI/AVAQ = 259.643
Goeree
et al., 200625
Fraturas vertebrais
e de quadris
RCEI /AVG
S/tto = padrão
Etidronato = 143.247
Alendronato = 72.883
Raloxifeno = 140.782
Risedronato = 346.872
RCEI /AVAQ
S/tto = padrão
Etidronato = 32.571
Alendronato = 32.760
Raloxifeno = 49.279
Risedronato = 78.275
930
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):912-937
Análise farmacoeconômica das estratégias de tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa: uma revisão sistemática
Tabela 2
Resultados dos artigos de avaliação econômica dos medicamentos para o tratamento da osteoporose na pós-menopausa
Estudo
Desfecho
Razão de custo-efetividade incremental
Ström et al.,
200727
Fraturas vertebrais,
quadris e punhos
RCEI /AVAQ alendronato/ S/tto
Com fratura prévia
Bélgica = 6.461
Dinamarca = cost saving
França = 4.670
Alemanha = 7.658
Itália = 15.489
Noruega = cost saving
Espanha = 13.193
Suécia = cost saving
Reino Unido = 1.356
Sem fratura prévia
Bélgica = 23.684
Dinamarca = 6.201
França = 27.419
Alemanha = 27.821
Itália = 39.712
Noruega = cost saving
Espanha = 32.943
Suécia = cost saving
Reino Unido = 11.849
Earnashaw
et al., 200728
Fraturas vertebrais,
quadris e punhos
RCEI/AVAQ
Mensal/S/tto = 13.749
Semanal/S/tto = 16.657
Mensal/semanal = 9.476
Grima
et al., 200835
Fratura de quadril
RCEI/fratura evitada
(risedronato/alendronato) = 1.867
RCEI/AVAQ ganho
(risedronato/alendronato) = 3.877
Lekander
et al., 200837
infarto, eventos
tromboembólicos venosos,
câncer de mama, câncer
colorretal, fratura de
quadril, fratura vertebral,
fratura de punhos e
doença coronariana
RCEI/AVAQ TH/S/tto sem fraturas prévias
Útero intacto
Suécia = TH dominada
Reino Unido = TH dominada
EUA = TH dominada
Histerectomizada
Suécia = 26.644
Reino Unido = 19.265
EUA = 16.059
RCEI/AVAQ TH/S/tto com fraturas prévias
Útero intacto
Suécia = 16.660
Reino Unido = 29.132
EUA = 49.532
Histerectomizada
Suécia = 14.163
Reino Unido = 2.054
EUA = 3.326
Araújo
et al., 200836
Fratura de fêmur
RCEI/fratura evitada do
ácido zoledrônico/risedronato = dominante
Tosteson
et al., 200829
Fratura vertebral
e de quadril
Wasserfallen
et al., 200830
Fraturas vertebrais,
quadris e punhos
Hiligsmann
et al., 201041
Fraturas de quadris,
vértebras, punhos
ou outras
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):912-937
RCEI /AVG alendronato/ S/tto
Com fratura prévia
Bélgica = 10.090
Dinamarca = cost saving
França = 7.858
Alemanha = 12.505
Itália = 25.263
Noruega = cost saving
Espanha = 21.048
Suécia = cost saving
Reino Unido = 1.963
Sem fratura prévia
Bélgica = 36.975
Dinamarca = 7.543
França = 45.625
Alemanha = 45.319
Itália = 64.537
Noruega = cost saving
Espanha = 52.783
Suécia = cost saving
Reino Unido = 17.145
RCEI por AVAQ
65 anos com fraturas
Sem terapia = base
Risedronato = 22.068
Alendronato = 362.845
Ibandronato = dominado
Teriparatida = dominado
65 anos sem fraturas
Sem terapia = base
Risedronato = 66.722
Alendronato = dominado
Ibandronato = dominado
Teriparatida = dominado
75 anos com fraturas
Sem terapia = base
Risedronato = dominado
Alendronato = dominado
Ibandronato = dominado
Teriparatida = dominado
75 anos sem fraturas
Sem terapia = base
Risedronato = 991
Alendronato = dominado
Ibandronato = dominado
Teriparatida = dominado
RCEI por AVAQ
Risedronato/ S/tto = cost saving
RCEI/AVAQ ranelato de estrôncio/ S/tto
Sem fraturas prévias
70 anos = 15.096
75 anos = 6.913
80 anos = cost saving
Com fraturas prévias
70 anos = 23.426
75 anos = 9.698
80 anos = cost saving
931
Brandão et al.
Tabela 2
Resultados dos artigos de avaliação econômica dos medicamentos para o tratamento da osteoporose na pós-menopausa
Estudo
Desfecho
Hiligsmann
et al., 201042
Fraturas de quadris,
vértebras, punhos
ou outras
Hiligsmann
& Reginster,
201044
Fraturas do quadril,
vertebral clínica,
punho, outra fratura
Berto et al.,
201031
Borgström
et al., 201017
Razão de custo-efetividade incremental
RCEI/AVAQ
Ranelato de estrôncio vs. risedronato
Sem fraturas prévias
75 anos = estrôncio dominante
80 anos = estrôncio dominante
Com fraturas prévias
75 anos = 11.435
80 anos = estrôncio dominante
Ranelato de estrôncio vs. S/tto
Sem fraturas prévias
75 anos = 15.588
80 anos = 7.708
Com fraturas prévias
75 anos = 16.518
80 anos = 6.015
RCEI/AVAQ denosumabe/ S/tto
RCEI/AVAQ Risedronato/alendronato
85−89 anos = dominado
90−94 anos = dominado
95−99 anos = dominado
65−69 anos = 36.099
70−74 anos = 9.737
75−79 anos = dominado
80−84 anos = dominado
Fraturas de quadris,
vértebras, punhos
ou outras
Custo/AVAQ
Teriparatida/S/tto = 43.473
PTH (1-84)/S/tto = 104.396
Jönsson
et al., 201145
RCEI/AVG
Denosumabe/ S/tto = 25.980
Denosumabe/ alendronato = 48.226
Denosumabe/ risedronato = 20.592
Denosumabe/ ranelato de estrôncio = 9.161
Hiligsman
& Reginster,
201146
Cenário 2 (414,30):
RCEI/AVAQ = 28.441
Cenário 3 (476,40):
RCEI/AVAQ = 34.265
Cenários de preços do medicamento
Cenário 1 (352,20):
RCEI/AVAQ = 22.616
Fraturas do quadril,
vertebral clínica,
punho, outra fratura
Denosumabe/ S/tto = 14.458
Denosumabe/alendronato = 27.060
Denosumabe/ risedronato = 11.545
Denosumabe/ ranelato de estrôncio = 5.015
RCEI/AVAQ
Osteoporose
Alendronato (marca)/ denosumabe = 14.120
Alendronato (genérico)/ denosumabe = 22.220
Risedronato/ denosumabe = −209
Osteoporose com fraturas prévias
Alendronato (marca)/ denosumabe = 14.166
Alendronato (genérico)/ denosumabe = 19.718
Risedronato/ denosumabe = 4.456
AVAQ ou QALY: anos de vida ajustados pela qualidade; AVG: anos de vida ganhos; Ca+: cálcio; S/tto: sem tratamento; RCEI: razão custo-efetividade incremental; C: custo; PTH (1-84): paratormônio (1-84);
R: resultados; TH: terapia hormonal; Vit. D: vitamina D.
Alguns termos comumente utilizados em farmacoeconomia foram utilizados neste estudo e carecem de definições
para melhor entendimento do texto. “Estratégia dominante”
refere-se a uma estratégia terapêutica comparada que é mais
efetiva e mais barata que a estratégia padrão de comparação.
Consequentemente, a estratégia dominada deve ser descartada. “Estratégias cost-saving” estão relacionadas àquelas que
produzem economia de recursos; no caso da osteoporose, os
custos com o tratamento medicamentoso são menores que os
custos decorrentes das fraturas evitadas; portanto, seu uso é
altamente recomendado.
Os bisfosfonatos foram as estratégias terapêuticas mais
avaliadas. A maioria dos estudos encontrou eficácia no tratamento com esses medicamentos e RCEI dentro dos limiares de
disponibilidade a pagar de cada país.19−31 A exceção deu-se em
três estudos: Escolar et al.,32 que concluíram que o alendronato
932
não foi custo-efetivo frente ao placebo para prevenção de fraturas de quadris; Silva et al.,33 que questionaram a utilização
dos bisfosfonatos tendo em vista os recursos escassos em saúde
pública; e Kanis et al.,34 cujo estudo encontrou que os custos
excederam o limiar de custo-efetividade do país.
Na comparação de diferentes bisfosfonatos, Grima et al.35
encontraram que o risedronato apresentou melhor RCEI que o
alendronato; Araújo et al.36 encontraram dominância do ácido
zoledrônico em relação ao risedronato na prevenção de fraturas de fêmur; Tosteson et al.29 encontraram que risedronato e
alendronato foram custo-efetivos no tratamento da osteoporose,
mas o ibandronato foi dominado (a mais cara e menos efetiva
das alternativas). Berto et al.31 observaram que o risedronato foi
custo-efetivo nas faixas etárias de 65–74 anos e foi dominado
em relação ao alendronato após os 75 anos – ou seja, apresentou
maior custo e menor efetividade que o alendronato.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):912-937
Análise farmacoeconômica das estratégias de tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa: uma revisão sistemática
Observou-se discrepância no estudo de Kanis et al.,34 em
que os autores concluíram que, no cenário-base (mulheres
com osteoporose pós-menopausa estabelecida aos 70 anos),
o tratamento foi custo-efetivo, considerando-se um limiar de
custo-efetividade de 30.000 por AVAQ ganho. Todavia, os
resultados mostraram que a estratégia de tratamento farmacológico foi dominada em relação a não tratar com medicamentos – ou seja, observou-se maior custo (10.674 vs. 10.471) e
menor efetividade (8.598 vs. 8.699 AVAQ) com o tratamento.
No estudo realizado pelo Health Technology Assessment,
órgão inglês de avaliação de tecnologias, não se recomenda
tratamento farmacológico aos 50 anos de idade. Aos 60 anos,
recomenda-se raloxifeno ou não tratamento, nessa ordem de
RCEI. Aos 70, não tratar, alendronato e risedronato, etidronato,
raloxifeno e estrogênio. Aos 80 anos, alendronato, risedronato,
etidronato, raloxifeno, estrogênio ou não tratamento. Em
mulheres com osteoporose sem fraturas prévias, as intervenções custo-efetivas, aos 70 anos, foram raloxifeno ou o não
tratamento. Aos 80 anos, alendronato, risedronato, raloxifeno,
etidronato e não tratamento.19
Earnashaw et al.28 realizaram um estudo comparando as
frequências de administração mensal e semanal de bisfosfonatos para estimar o efeito da adesão ao tratamento na RCE.
A administração mensal de medicamentos foi a intervenção
mais custo-efetiva, por apresentar maior adesão.
Cinco estudos avaliaram o uso da teriparatida. Esse medicamento não foi considerado custo-efetivo em nenhuma
das faixas etárias analisadas19,29 em população com e sem
fraturas.29 Liu et al.26 relataram que o uso de teriparatida por
dois anos não foi uma escolha racional. Com a utilização de
teriparatida por dois anos, seguido de alendronato por cinco
anos, os custos foram menores e houve maior incremento de
AVAQ.26 O uso de alendronato isoladamente ainda apresentou
melhor RCEI.26 Somente Lundkvist et al.,18 que compararam a
teriparatida a não fazer nada, encontraram que o medicamento
é custo-efetivo em populações com fraturas prévias, de 69 anos
e densidade mineral óssea (DMO) com T-score −3. Outro estudo comparou a teriparatida com o paratormônio 1–84 (PTH
1–84) e encontrou que a primeira foi mais custo-efetiva que
a segunda; a teriparatida também foi mais custo-efetiva que
o não tratamento.17
Três estudos avaliaram o uso de terapia hormonal (TH).
Todos encontraram boa RCE, mas chamam atenção para o
risco aumentado de câncer de mama.20,33,37 Lekander et al.,37
que consideraram resultados do Women’s Health Initiative
(WHI), concluíram que a TH é custo-efetiva para pacientes
histerectomizadas, independente de presença ou não de fraturas
prévias. Para mulheres com útero preservado e sem fraturas
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):912-937
prévias, não tratamento farmacológico foi a opção preferida.
Todavia, os bisfosfonatos têm mostrado redução similar no risco de fraturas quando comparados com a TH, sem aumentar o
risco de eventos adversos, mesmo para as histerectomizadas.37
Quatro avaliações econômicas continham o raloxifeno,
e duas o consideraram custo-efetivo: Borgström et al.,38 em
pacientes sem fraturas a partir de 60 anos, e Stevenson et al.,19
em pacientes com fraturas prévias a partir dos 60 anos e em
pacientes sem fraturas prévias a partir dos 70 anos. Brecht
et al.39 e Goeree et al.25 compararam bisfosfonatos com raloxifeno, tendo concluído que os bisfosfonatos foram mais
custo-efetivos.
Quatro estudos abordavam o ranelato de estrôncio. Em uma
análise conduzida em diferentes países, os autores concluíram
que o medicamento foi custo-efetivo em mulheres com 70
anos com fraturas prévias, mas não nas sem fraturas, já que
ultrapassou o limiar de disponibilidade a pagar em alguns
países (superior a 40.000 por AVAQ ganho).40 Hiligsmann et
al.41,42 encontraram que o medicamento foi custo-efetivo, comparando-se ao placebo e ao risedronato aos 70, 75 e 80 anos.
Em relação à suplementação de cálcio e vitamina D,
Rosner et al.16 incluíram em sua avaliação um grupo no qual
os pacientes utilizavam cálcio por um período, comparando a
outras estratégias terapêuticas. O cálcio não se mostrou custoefetivo devido à alta incidência de fraturas vertebrais nesse
grupo. Willis et al.,43 que compararam a estratégia de cálcio
associado à vitamina D em pacientes de 70 anos, encontraram
que o medicamento é cost saving em relação a não oferecer
tratamento farmacológico. Silva33 encontrou essa alternativa
com a melhor RCEI dentre as analisadas.
Hiligsmann e Reginster44 realizaram uma avaliação de
custo-efetividade comparando o denosumabe ao não tratamento farmacológico. Como o medicamento não estava disponível
para comercialização à época do estudo, os preços foram
baseados no valor comercializado para o risedronato e dois
cenários, de −15% e +15%. O denosumabe foi custo-efetivo
em todos os cenários, considerando-se uma disponibilidade a
pagar de 35.000 por AVAQ ganho. Jönsson et al.45 constataram
que, apesar de o denosumabe ter apresentado maior custo de
tratamento que as alternativas analisadas, resultou em melhor
RCEI devido ao maior número de fraturas evitadas. Os autores
consideram este medicamento administrado por via parenteral
como uma alternativa ao tratamento farmacológico por via
oral, já que a adesão ao tratamento é um dos grandes problemas da efetividade em pacientes com alto risco de fraturas.
O denosumabe mostrou-se custo-efetivo em comparação aos
bisfosfonatos (alendronato – genérico e de marca – e risedronato) aos 70 anos.46
933
Brandão et al.
Dos estudos analisados, 80% declararam existência de
conflitos de interesses com a indústria farmacêutica e somente seis não apresentam representantes da indústria entre
os autores.
Desconto é um método usado para ajustar custos futuros e
benefícios a seus valores de mercado atuais. A taxa de desconto
é a taxa na qual custos e benefícios futuros são ajustados
para refletir seu valor presente. Diferentes taxas de desconto
são utilizadas no mundo. As taxas de desconto utilizadas
para os custos variaram de 1,5%–6,0% e, nos resultados, de
0,0%−6,0%. As taxas mais utilizadas foram de 3,0% tanto para
os custos quanto para os efeitos.
DISCUSSÃO
Observou-se grande variabilidade metodológica dos estudos
de avaliação econômica que abordam a osteoporose na pósmenopausa. E isso ocorreu tanto por questões próprias de
cada país, como os fatores demográficos e epidemiológicos,
fatores associados a sistemas e serviços de saúde (perspectiva
do estudo), referentes aos preços, à valoração dos estados de
saúde pela população (utilidade); quanto por fatores inerentes
à modelagem econômica, em que foram assumidas diferentes
premissas na tentativa de aproximação da realidade. Todos
os estudos utilizaram os critérios diagnósticos propostos pela
OMS. A maioria dos estudos considerou coortes de mulheres
osteoporóticas com e sem fraturas prévias. Lundkvist et al.,18
que compararam a teriparatida com a opção de não oferecer
tratamento medicamentoso, consideraram apenas indivíduos
com T-score −3. Os resultados foram considerados válidos
somente para essa população.
A maioria dos estudos que comparou estratégias terapêuticas com não oferecer tratamento medicamentoso encontrou
uma RCEI razoável, de acordo com a disponibilidade a pagar
de cada país. As intervenções terapêuticas tornaram-se mais
custo-efetivas com o aumento da idade, redução da DMO e
presença de fraturas prévias. Nesse sentido, observa-se que a
combinação de fatores clínicos de risco com a medida da densidade óssea do fêmur, conforme preconizado pelo FRAXTM,
é uma estratégia importante para definição dos candidatos ao
tratamento.47 Recentemente, foi criado e validado no Brasil
um instrumento que pretende prever o risco de fraturas a
partir de fatores de risco: The São Paulo Osteoporosis Risk
Index (SAPORI). Sua utilização poderá otimizar o início
do tratamento farmacológico, além de reduzir custos com o
diagnóstico, uma vez que o médico estabelecerá critérios de
solicitação do exame de densitometria ao ponderar quantitativamente os fatores clínicos de risco.48
934
Estudo conduzido por entidade espanhola questiona a
eficiência na utilização de medicamentos para a prevenção da
ocorrência de fraturas. Como as fraturas tendem a acontecer
em idades mais avançadas, consideram controverso iniciar uma
terapia aos 50 anos para prevenção de eventos que ocorrerão
somente na sétima ou oitava década da vida.49
Os bisfosfonatos são os medicamentos mais utilizados para
o tratamento da osteoporose e foram as estratégias terapêuticas
mais avaliadas. Entretanto, apesar de sua ampla utilização e
de as avaliações econômicas demonstrarem que a utilização
dessa classe de medicamentos representa estratégia custoefetiva, têm surgido informações sobre os efeitos adversos
graves associados ao seu uso, o que levou a Food and Drug
Administration (FDA), órgão público dos Estados Unidos, a
rever a segurança desses medicamentos. Embora rara, a osteonecrose de mandíbula continua sendo uma das complicações
regularmente citadas.50,51 Também têm sido identificadas na
literatura complicações oftálmicas e dermatológicas. O FDA
emitiu um alerta sobre dor óssea grave, fibrilação atrial e fratura induzida pelos bisfosfonatos (fratura subtrocantérica ou
atípica).52 Alguns estudos contemplaram os custos decorrentes
das reações adversas mais frequentes no modelo econômico,
que são as reações gastrintestinais com os bisfosfonatos.
Considerando-se a importância dos novos efeitos adversos
citados, novos estudos devem ser conduzidos para avaliar a
segurança desses medicamentos. Caso haja importância clínica
e aumento significativo nos custos com o manejo das reações,
novos estudos de custo-efetividade devem ser conduzidos para
avaliar se haverá alteração da direção dos resultados.
Os dois estudos que compararam o uso de teriparatida com
os bisfosfonatos encontraram que os bisfosfonatos foram mais
custo-efetivos.19,29 A teriparatida mostrou-se mais custo-efetiva
quando o PTH (1–84)17 e a não oferta de tratamento farmacológico foram utilizados como comparadores.18
Quanto à TH, seu benefício para prevenção e tratamento
da perda óssea na pós-menopausa e para alívio dos sintomas
vasomotores associadas ao climatério é bem estabelecido.53
Assim, a TH é uma opção atrativa para o tratamento dos sintomas relacionados à pós-menopausa e apresenta boa RCE.20,33,37
Entretanto, devido à capacidade de modular a fisiologia e ao
risco de doenças em outros tecidos, sua segurança deve sempre
ser cuidadosamente considerada antes da prescrição.54
Apesar da ausência de efeito do raloxifeno na redução das
fraturas de quadris e em outras fraturas não vertebrais, este
agente tem se mostrado custo-efetivo quando comparado aos
pacientes sem tratamento, sem fraturas prévias e a partir de 60
anos.38 Também foi custo-efetivo em pacientes com fraturas
prévias a partir dos 60 anos e em pacientes sem fraturas prévias
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):912-937
Análise farmacoeconômica das estratégias de tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa: uma revisão sistemática
a partir dos 70 anos.19 O medicamento não foi considerado
custo-efetivo quando comparado aos bisfosfonatos.23,25 Os
resultados favoráveis ao raloxifeno devem-se, em parte, ao
perfil de redução do risco de câncer de mama apresentado
pelo medicamento e aos comparadores utilizados (pacientes
sem tratamento).
Quanto ao ranelato de estrôncio, esse agente se mostrou
custo-efetivo apenas em algumas faixas: mulheres com 70
anos ou mais e com fraturas prévias.40–42 Avaliações adicionais
a respeito desse medicamento são necessárias para analisar os
efeitos vasculares e neurológicos, além de diarreia, associados
ao seu uso.55
O uso de vitamina D isoladamente não foi custo-efetivo.20
Todavia, Silva33 concluiu ser esta a opção mais custo-efetiva
em situações de recursos escassos. Willis et al.43 observaram
que seu uso é mais custo-efetivo que não oferecer tratamento
farmacológico.
O denosumabe é um medicamento novo, e os estudos que
o avaliaram encontraram boa RCE.44−46 Todavia, apesar de estudos demonstrarem eficácia desse medicamento no tratamento
da osteoporose, atentam para a ocorrência de reações adversas,
inclusive na pele, que devem ser mais bem estudadas para se
avaliar a segurança do medicamento.56–58
Considerando-se as especificidades do envelhecimento
populacional no Brasil, que apresenta expectativa de vida em
torno de 76,7 anos,59 menor que em países desenvolvidos, onde
geralmente ela é maior que 80 anos, os resultados de avaliações
econômicas conduzidas em países desenvolvidos devem ser
apreciados com cautela no contexto brasileiro. Além disso,
outros fatores, como a presença de conflitos de interesses, pode
influenciar os resultados, levando à condução de estudos com
desenhos ou interpretação de resultados de forma tendenciosa.
No Brasil, somente dois estudos foram realizados. Silva33
apresentou um estudo preliminar de custo-efetividade com o
objetivo de suscitar as discussões acerca da disponibilização
de estratégias terapêuticas para o tratamento da osteoporose no
país. Entretanto, para doenças em que a sequência de eventos
após a intervenção é constante ao longo do tempo, é necessário
utilizar o modelo de Markov para simulação dos resultados, e
não a árvore de decisão, conforme utilizado pelo autor. Araújo
et al.36 realizaram um estudo sob a perspectiva do sistema
suplementar de saúde, considerando o ácido zoledrônico para
a prevenção de fratura proximal do fêmur em faixa etária específica (65 anos). Nesse cenário, o medicamento apresentou-se
mais custo-efetivo; entretanto, os resultados não podem ser
extrapolados para outros sistemas de saúde (público ou sob a
perspectiva social) e essa mesma relação pode não ser válida
para as fraturas de quadris, vertebrais ou não vertebrais.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):912-937
No Brasil, a farmacoeconomia é uma área muito recente e
essencial para auxiliar nas tomadas de decisão, principalmente
no nível das políticas públicas de saúde. Estudos de custoefetividade que abordem a perspectiva do SUS podem ser úteis
para a definição da idade em que é mais custo-efetivo iniciar o
tratamento e quais estratégias terapêuticas apresentam maior
RCEI. Procurando homogeneizar a condução dos estudos de
avaliação econômica no Brasil e permitir a comparabilidade
entre eles, o Ministério da Saúde elaborou as diretrizes metodológicas para avaliações econômicas, que devem ser seguidas. Ademais, devem-se estabelecer os custos das estratégias
terapêuticas adotando essa perspectiva, utilizar um sistema
de custo de internações hospitalares decorrentes das fraturas
osteoporóticas que permita incluir não só os custos com medicamentos e materiais médico-hospitalares como também os
honorários da equipe de saúde e administrativa, depreciação de
equipamentos, limpeza, energia elétrica e outros. Reconhecemse as dificuldades da elaboração dos custos, mas também a
importância desses estudos para as tomadas de decisão no
contexto brasileiro. Os estudos conduzidos em outros países
não podem ser extrapolados para a realidade brasileira, tendo
em vista as peculiaridades de cada sistema de saúde, a extensão
das taxas de desconto utilizadas e aos fatores epidemiológicos
e demográficos de cada país.
CONCLUSÃO
O uso de estudos de avaliação econômica, principalmente estudos de custo-efetividade, tem sido cada vez mais frequente
para apoiar a tomada de decisão quanto às políticas de saúde,
incorporação de novas tecnologias, implementação de programas preventivos e desenvolvimento de diretrizes assistenciais
na área da saúde, inclusive na abordagem da osteoporose.
No geral, os bisfosfonatos foram as estratégias mais
avaliadas e que resultaram em melhores RCEI. TH, suplementação com vitamina D, ranelato de estrôncio, raloxifeno,
teriparatida e denosumabe foram analisados e apresentaram
resultados variáveis dependendo da perspectiva, do país e
das premissas assumidas para cada estudo. Não foi possível
extrapolar nenhum dos resultados para a população brasileira
no contexto do SUS, limitando sua utilização pelos tomadores
de decisão.
REFERENCES
REFERÊNCIAS
1.
WHO (World Health Organization) Scientific Group on the
Prevention and Management of Osteoporosis: Prevention and
Management of Osteoporosis. Technical Report Series 921. Geneva;
2003.
935
Brandão et al.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
936
Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE). População.
[Acessed on 29 sep 2010]. Available from: http://www.ibge.gov.br/
home/mapa_site/mapa_site.php#populacao.
Clark P, Cons-Molina F, Deleze M, Ragi S, Haddock L, Zanchetta JR
et al. The prevalence of radiographic vertebral fractures in Latin
American countries: the Latin American Vertebral Osteoporosis
Study (LAVOS). Osteoporos Int 2009; 20(2):275–82.
Pinheiro MM, Ciconelli RM, Jacques NO, Genaro PS, Martini LA,
Ferraz MB. The burden of osteoporosis in Brazil: regional data from
fractures in adult men and women - The Brazilian Osteoporosis Study
(BRAZOS). Rev Bras Reumatol 2010; 50(2):113–20.
Lopes JB, Figueiredo CP, Caparbo VF, Takayama L, Menezes PR,
Scazufca M et al. Osteoporotic fractures in the Brazilian communitydwelling elderly: prevalence and risk factors. J Clin Densitom 2011;
14(3):359–66.
Genant HK, Li J, Wu CY, Shepherd JA. Vertebral fractures in
osteoporosis: a new method for clinical assessment. J Clin Densitom
2000; 3(3):281–90.
Silveira VA, Medeiros MM, Coelho-Filho JM, Mota RS, Noleto JCS,
Costa FS et al. Incidência de fratura do quadril em área urbana do
Nordeste brasileiro. Cad Saúde Pública 2005; 21(3):907–12.
Kowalski SC, Sjenzfeld VL, Ferraz MB. Resource utilization in
postmenopausal osteoporosis without incident fractures. J Rheumatol
2004; 31(5):938–42.
Brandão CMR. Avaliação econômica dos medicamentos destinados ao
tratamento da osteoporose no programa de medicamentos excepcionais
do Ministério da Saúde [manuscrito]. Belo Horizonte: UFMG; 2008.
Bracco OL, Fortes EM, Raffaelli MP, Araújo DV, Santili C,
Castro ML. Custo hospitalar para tratamento da fratura aguda do
fêmur por osteoporose em dois hospitais-escola conveniados ao
Sistema Único de Saúde. J Bras Econ Saude 2009; 1(1):3–10.
Araújo DV, Oliveira JH, Bracco OL. Custo da fratura osteoporótica
de fêmur no sistema suplementar de saúde brasileiro. Arq Bras
Endocrinol Metababol 2005; 49(6):897–901.
Drummond MF, Sculpher MJ, Torrance GW, O’Brien BJ,
Stoddart GL. Methods for the economic evaluation of health care
programmes. 3rd edition,Oxford University Press; 2005.
Brasil. Ministério da Saúde. Avaliação econômica em Saúde:
desafios para gestão no Sistema Único de Saúde. Brasília: Editora
do Ministério da Saúde, 2008.
Brasil. Ministério da Saúde. Avaliação de tecnologias em Saúde:
ferramentas para a gestão do SUS. Brasília: Editora do Ministério
da Saúde, 2009. P.110 (Série A. Normas e Manuais técnicos).
WHO (World Health Organization). CHOosing Interventions that
are Cost Effective (WHO-CHOICE). Cost-effectiveness thresholds.
Available from: http://www.who.int/choice/costs/CER_thresholds/
en/index.html. [Acessed on jan/2011].
Hiligsmann M, Ethgen O, Bruyère O, Richy F, Gathon HJ,
Reginster JY. Development and validation of a Markov
microsimulation model for the economic evaluation of treatments
in osteoporosis. Value Health 2009; 12(5):687–96.
Borgström F, Ström O, Marin F, Kutahov A, Ljunggren O. Cost
effectiveness of teriparatide and PTH(1-84) in the treatment of
postmenopausal osteoporosis. J Med Econ 2010; 13(3):381–92.
Lundkvist J, Johnell O, Cooper C, Sykes D. Economic evaluation
of parathyroid hormone (PTH) in the treatment of osteoporosis in
postmenopausal women. Osteoporos Int 2006; 17(2):201–11.
19. Stevenson M, Jones ML, De Nigris E, Brewer N, Davis S, Oakley J.
A systematic review and economic evaluation of alendronate,
etidronate, risedronate, raloxifene and teriparatide for the prevention
and treatment of postmenopausal osteoporosis. Health Technol
Assess 2005; 9(22):1–160.
20. Rosner AJ, Grima DT, Torrance GW, Bradley C, Adachi JD,
Sebaldt RJ et al. Cost effectiveness of multi-therapy treatment
strategies in the prevention of vertebral fractures in postmenopausal
women with osteoporosis. Pharmacoeconomics 1998; 14(5):559–73.
21. Iglesias CP, Torgerson DJ, Bearne A, Bose U. The cost utility of
bisphosphonate treatment in established osteoporosis. QJM 2002;
95(5):305–11.
22. Johnell O, Jönsson B, Jönsson L, Black D. Cost effectiveness
of alendronate (fosamax) for the treatment of osteoporosis and
prevention of fractures. Pharmacoeconomics 2003; 21(5):305–14.
23. Brecht JG, Kruse HP, Felsenberg D, Möhrke W, Oestreich A,
Huppertz E. Pharmacoeconomic analysis of osteoporosis treatment
with risedronate. Int J Clin Pharmacol Res 2003; 23(4):93–105.
24. 24. Borgström F, Carlsson A, Sintonen H, Boonen S, Haentjens P,
Burge R et al. The cost-effectiveness of risedronate in the treatment
of osteoporosis: an international perspective. Osteoporos Int 2006;
17(7):996–1007.
25. Goeree R, Blackhouse G, Adachi J. Cost-effectiveness of alternative
treatments for women with osteoporosis in Canada. Curr Med Res
Opin 2006; 22(7): 1425–36.
26. Liu H, Michaud K, Nayak S, Karpf DB, Owens DK, Garber AM.
The cost-effectiveness of therapy with teriparatide and alendronate
in women with severe osteoporosis. Arch Intern Med 2006;
166(11):1209–17.
27. Ström O, Borgström F, Sen SS, Boonen S, Haentjens P, Johnell O
et al. Cost-effectiveness of alendronate in the treatment of
postmenopausal women in 9 European countries − an economic
evaluation based on the fracture intervention trial. Osteoporos Int
2007; 18(8):1047–61.
28. Earnashaw SR, Graham CN, Ettinger B, Amonkar MM, Lynch NO,
Middelhoven H. Cost-effectiveness of bisphosphonate therapies for
women with postmenopausal osteoporosis: implications of improved
persistence with less frequently administered oral bisphosphonates.
Curr Med Res Opin 2007; 23(10):2517–29.
29. Tosteson AN, Burge RT, Marshall DA, Lindsay R. Therapies
for treatment of osteoporosis in US women: cost-effectiveness
and budget impact considerations. Am H Manag Care 2008;
14(9):605–15.
30. Wasserfallen JB, Krieg MA, Greiner RA, Lamy O. Cost-effectiveness
and cost-utility of risedronate for osteoporosis treatment and fracture
prevention in women: a Swiss perspective. J Med Econ 2008;
11(3):499–523.
31. Berto P, Maggi S, Noale M, Lopatriello S. Risedronate versus
alendronate in older patients with osteoporosis at high risk of
fracture: an Italian cost-effectiveness analysis. Aging Clin Exp Res
2010; 22(2):179–88.
32. Escolar CR, García MLF, Cebrián SR. Análisis coste-efectividad del
alendronato frente a placebo en la prevención de fractura de cadera.
Aten Primaria 1999; 24:390–6.
33. Silva LK. Avaliação tecnológica em saúde: densitometria óssea e
terapêuticas alternativas na osteoporose pós-menopausa. Cad Saúde
Pública 2003; 19(4):987–1003.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):912-937
Análise farmacoeconômica das estratégias de tratamento da osteoporose em mulheres na pós-menopausa: uma revisão sistemática
34. Kanis JA, Borgström F, Johnell O, Jonsson B. Cost-effectiveness
of risedronate for the treatment of osteoporosis and prevention
of fractures in postmenopausal women. Osteoporos Int 2004;
15(11):862–71.
35. Grima DT, Papaioannou A, Thompson MF, Pasquale MK, Adachi JD.
Greater first year effectiveness drives favorable cost-effectiveness
of brand risedronate versus generic or brand alendronate: modeled
Canadian analysis. Osteoporos Int 2008; 19(5):687–97.
36. Araújo DV, Bahia LR, Souza CPR, Fernandes RA, Navarro J,
Bueno RLP. Análise de custo-efetividade do ácido zolendrônico na
prevenção da fratura osteoporótica proximal de fêmur no cenário do
Sistema Suplementar de Saúde Brasileiro. Rev Bras Geriatr Gerontol
2008; 11(3):357–68.
37. Lekander I, Borgström F, Ström O, Zethraeus N, Kanis JA. Cost
effectiveness of hormone therapy in women at high risks of fracture
in Sweden, the US and the UK − results based on the Women’s Health
Initiative randomised controlled Trial. Bone 2008; 42(2):294–306.
38. Borgström F, Johnell O, Kanis JA, Oden A, Sykes D, Jönsson B.
Cost effectiveness of raloxifene in the treatment of osteoporosis
in Sweden: an economic evaluation based on the MORE study.
Pharmacoeconomics 2004; 22(17):1153–65.
39. Brecht JG, Kruse HP, Möhrke W, Oestreich A, Huppertz E. Healtheconomic comparison of three recommended drugs for the treatment
of osteoporosis. Int J Clin Pharmacol Res 2004; 24(1):1–10.
40. Borgström F, Jönsson B, Ström O, Kanis JA. An economic evaluation
of strontium ranelate in the treatment of osteoporosis in a Swedish
setting: based on the results of the SOTI and TROPOS trials.
Osteoporos Int 2006; 17(12):1781–93.
41. Hiligsmann M, Bruyère O, Reginster JY. Cost-effectiveness
of strontium ranelate versus risedronate in the treatment of
postmenopausal osteoporotic women aged over 75 years. Bone
2010; 46(2):440–6.
42. Hiligsmann M, Bruyère O, Reginster JY. Cost-utility of long-term
strontium ranelate treatment for postmenopausal osteoporotic
women. Osteoporos Int 2010; 21(1):157–65.
43. Willis MS. The health economics of calcium and vitamin D3 for the
prevention of osteoporotic hip fractures in Sweden. Int J Technol
Assess Health Care 2002; 18(4):791–807.
44. Hiligsmann M, Reginster JY. Potential cost-effectiveness of
denosumab for the treatment of postmenopausal osteoporotic women.
Bone 2010; 47(1):34–40.
45. Jönsson B, Ström O, Eisman JA, Papaioannou A, Siris ES,
Tosteson A. Cost-effectiveness of denosumab for the treatment
of postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2011;
22(3):967–82.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):912-937
46. Hiligsmann M, Reginster JY. Cost-effectiveness of denosumab
compared with oral bisphosphonates int the treatment of postmenopausal osteoporotic women in Belgium. Pharmacoeconomics
2011; 29(10):895–911.
47. Pinheiro MM, Camargos BM, Borba VZ, Lazaretti-Castro M.
FRAXTM: construindo uma ideia para o Brasil. Arq Bras Endocrinol
Metab 2009; 53(6):783–90.
48. Pinheiro MM, Reis Neto ET, Machado FS, Omura F, Szejnfeld J,
Szejnfeld VL. Development and validation of a tool for identifying
women with low bone mineral density and low-impact fractures:
the São Paulo Osteoporosis Risk Index (SAPORI). Osteoporos Int
2012; 23(4):1371–9.
49. Fundació Institut Català de Farmacologia. Bifosfonatos: uma relación
beneficio-riesgo dudosa. Butlletí groc 2009; 22(3):9–12.
50. Arantes HP, Silva AG, Lazaretti-Castro M. Bisphosphonates in the
treatment of metabolic bone diseases. Arq Bras Endocrinol Metabol
2010; 54(2):206–12.
51. Passeri LA, Bértolo MB, Abuabara A. Osteonecrose dos maxilares
associada ao uso de bisfosfonatos. Rev Bras Reumatol 2011;
51(4):401–7.
52. Kamath AF. Current controversies in bisphosphonate therapy.
Orthopedics 2009; 32(7):473.
53. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C,
Stefanick ML et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin
in healthy postmenopausal women: principal results From the
Womens Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;
288(3):321–33.
54. Sacco SM, Ward WE. Revisiting estrogen: efficacy and safety for
postmenopausal bone health. J Osteoporos 2010; 2010:708931.
55. O’Donnell S, Cranney A, Wells GA, Adachi JD, Reginster JY.
Ranelato de estroncio para la prevención y el tratamiento
de la osteoporosis postmenopáusica. Cochrane Library
2008; Issue 3. Chichester, UK: John Wiley & Sons, Ltd.
56. Iqbal J, Sun L, Zaidi M. Denosumab for the treatment of
osteoporosis. Curr Osteoporos Rep 2010; 8(4):163–7.
56. Reid IR, Miller PD, Brown JP, Kendler DL, Fahrleitner-Pammer A,
Valter I et al. Effects of denosumab on bone histomorphometry:
The FREEDOM and STAND studies. J Bone Miner Res 2010;
25(10):2256–65.
57. Kumar KD, Rema R, Roy MD. Medicamentos para o tratamento
da osteoporose: revisão. Rev Bras Reumatol 2011; 51(4):372–82.
58. Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística (IBGE). Tábuas
completas de mortalidade. [Acessed on 29 Sep 2010]. Available
from: http://www.ibge.gov.br/home/estatistica/populacao/
tabuadevida/2008/mulheres.pdf.
937
ARTIGO DE REVISÃO
Disfunção sexual em pacientes com psoríase e
artrite psoriásica − uma revisão sistemática
Patricia Shu Kurizky1, Licia Maria Henrique da Mota2
RESUMO
A psoríase é uma doença cutaneoarticular, cuja incidência varia entre 1%−3%. O estresse tende a ser um fator desencadeante ou de agravamento na psoríase. Além disso, a própria doença pode gerar estresse emocional, pelo constrangimento
das lesões. Uma série de alterações psicológicas pode estar associada à psoríase, e são comuns os relatos de sentimentos
de raiva, depressão, vergonha e ansiedade, culminando no isolamento social e, possivelmente, na disfunção sexual.
Apesar de a disfunção sexual ser uma queixa comum, são poucos os dados encontrados a respeito na literatura. O objetivo
deste estudo foi realizar uma revisão sistemática da prevalência da disfunção sexual na psoríase e na artrite psoriásica,
avaliando a participação de fatores como depressão e extensão da doença nessa relação. O resultado da revisão sistemática sobre o assunto aponta que os dados a respeito das dificuldades sexuais nos pacientes com psoríase são limitados.
As hipóteses aventadas para explicar a ocorrência de disfunção sexual nesse grupo de pacientes incluem a extensão
do quadro cutâneo, os efeitos psicológicos da condição no paciente, a preocupação do parceiro e os efeitos colaterais
relacionados aos tratamentos médicos para a psoríase. Os dados apresentados enfatizam a negligência frequente dada a
este tipo de sintomatologia na prática médica e ressaltam a importância da avaliação do impacto da psoríase não apenas
em relação ao acometimento cutâneo e articular, mas também psicossocial e sexual. Face às diversidades socioculturais
de cada população, sugere-se a necessidade de um estudo específico na população brasileira a fim de fornecer maiores
informações sobre nossos pacientes.
Palavras-chave: psoríase, artrite psoriásica, gênero, sexualidade.
© 2012 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
INTRODUÇÃO
A psoríase é uma doença inflamatória, cutaneoarticular, crônica
e recidivante, decorrente de alterações imunológicas e proliferativas da pele e, por vezes, de mucosas. A incidência mundial
estimada é de 1%–3%.1−3 Em 5%−42% desses pacientes o quadro
cutâneo está associado a artrite inflamatória, geralmente com fator reumatoide negativo, quadro denominado artrite psoriásica.4,5
O estresse tende a ser um fator desencadeante ou de agravamento na psoríase. Além disso, a própria doença pode gerar
estresse emocional, pelo constrangimento das lesões.6 Uma
série de alterações psicológicas pode estar associada à psoríase,
e são comuns os relatos de sentimentos de raiva, depressão,
vergonha e ansiedade, culminando no isolamento social e em
consumo maior de álcool e fumo.7−11
A sexualidade, conforme definição da Organização Mundial
de Saúde, é “uma necessidade básica e um aspecto do ser
humano que não pode ser separado dos outros”,12 com grande
importância na manutenção de uma boa saúde mental. O impacto da psoríase na função sexual é importante, pois causa
intenso desgaste pessoal, prejudicando a qualidade de vida.
Na literatura, podem ser encontrados relatos de impotência
sexual e disfunção erétil decorrentes de terapêuticas medicamentosas para a doença, como o uso de etretinato e metotrexato.13−15 Entretanto, são poucos os estudos que relacionam a
disfunção sexual diretamente à psoríase.16,17
Recebido em 03/11/2011. Aprovado, após revisão, em 05/09/2012. Os autores declaram a inexistência de conflito de interesse.
Serviço de Reumatologia, Hospital Universitário de Brasília, Universidade de Brasília – HUB-UnB.
1. Médica Dermatologista; Aluna do Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Faculdade de Medicina, Universidade de Brasília – FMUnB
2. Doutora em Ciências Médicas, FMUnB; Orientadora do Programa de Pós-graduação em Ciências Médicas, FMUnB
Correspondência para: Licia Maria Henrique da Mota. Centro Médico de Brasília. SHLS 716/916 Bloco E salas 501-502 − Asa Sul. CEP: 70390-904. Brasília, DF,
Brasil. E-mail: [email protected]
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):938-948
943
Kurizky et al.
As revisões sistemáticas de estudos de prevalência são
importantes por fornecerem informações úteis tanto à prática
médica quanto aos projetos de pesquisa. Uma visão aprofundada sobre o desenho e a metodologia aplicados na obtenção
dos dados disponíveis é fundamental para o planejamento de
futuros estudos.
O objetivo deste estudo foi realizar uma revisão sistemática dos estudos sobre a disfunção sexual nos pacientes com
psoríase e artrite psoriásica, avaliando aspectos comumente
apontados como associados – entre eles, alterações psicológicas
e extensão da doença.
MÉTODOS
No período de agosto a outubro de 2011, foram realizadas
buscas nas seguintes bases de dados: Medline (1966−2011),
Biblioteca Cochrane, LILACS, PubMed (1991−2011) e
Scopus, nos idiomas português, inglês, francês e espanhol. As
palavras-chave utilizadas foram “psoriasis”, “sexual dysfunction” e “psoriatic arthritis”.
Foram incluídos estudos transversais observacionais, coortes prospectivas, estudos randomizados controlados e estudos
do tipo caso e controle, que abordassem a função sexual nos
pacientes com psoríase e/ou artrite psoriásica.
O título e o resumo dos artigos obtidos na pesquisa inicial
foram revisados por dois observadores independentes a fim
de se identificar aqueles relevantes. Uma revisão da versão
integral foi realizada em todos os artigos que preenchiam os
critérios de inclusão, e as referências bibliográficas desses
artigos foram analisadas a fim de se destacar fontes adicionais.
Foram considerados para os fins do estudo os artigos selecionados após concordância dos dois observadores.
Dos estudos selecionados, foram observados os seguintes
dados: tipo de estudo, tamanho da amostra, instrumentos utilizados, análise estatística e resultados.
RESULTADOS
Dos artigos identificados nas bases de dados citadas, apenas 14
relacionavam-se diretamente com o tema pesquisado. Desses,
sete foram excluídos por serem relatos de caso ou artigos de
revisão. Além dos sete artigos restantes, um foi identificado a
partir da análise das referências bibliográficas, totalizando oito
artigos selecionados para os fins desse estudo.
Dos artigos selecionados, três eram do tipo caso e controle
e cinco eram estudos transversais observacionais; não foram
encontrados estudos randomizados controlados nem coortes
prospectivas. Em relação aos três estudos de casos e controles,
944
dois incluíram homens e mulheres com psoríase comparados a
sujeitos sadios,18,19 e um foi realizado apenas em homens com
psoríase comparados a grupos masculinos com outras doenças
dermatológicas.20 Todos os estudos observacionais incluíram
pacientes de ambos os gêneros. A Tabela 1 descreve os tipos
de estudos e as amostras analisadas.
No total, 4.039 pacientes com psoríase foram analisados,
dos quais 2.567 homens (63,55%) e 1.472 mulheres (36,45%).
A idade dos pacientes com psoríase variou entre 23 e 62 anos.
A Tabela 2 apresenta as características epidemiológicas das
amostras de cada estudo.
A gravidade da psoríase foi avaliada por dermatologistas
a partir do Psoriasis Area and Severity Index (PASI) em três
estudos19,21,22 e pelo Total Body Surface Area (BSA) em um
estudo,23 e pelo próprio paciente por meio do Self-Administered
Psoriasis Area and Severity Index (SAPASI) em dois estudos.2,24 Dois estudos não avaliaram o grau de extensão da
psoríase.18,20 A presença de lesões na área genital2,20,23,24 e o acometimento articular2,22−24 foram registrados em quatro estudos.
Em todos os estudos os pacientes foram avaliados quanto
à função sexual a partir de questionários autoaplicáveis, e
alguns estudos também avaliaram aspectos psicológicos e
qualidade de vida. Dentre os questionários utilizados para
avaliação da função sexual, os mais usados foram: o item 9
do Dermatology Life Quality Index (DLQI) (“Over the last
week, how much has your skin caused any sexual difficulties
− not at all, a little, a lot, very much”),2,19,22,24 o International
Index of Erectile Function (IIEF)19,20,24 e o Female Sexual
Function Index (FSFI).19,24 Gupta et al.23 utilizaram questionário de elaboração própria, e Ermertcan et al.19 montaram
um questionário baseado nas perguntas de caráter sexual de
vários questionários de qualidade de vida (Skindex-29, DLQI,
Psoriasis Disability Index – PDI e Impact of Psoriasis on
Quality of Life Questionnaire − IPSO). A Tabela 3 mostra os
instrumentos usados por cada autor.
Qualidade de vida, depressão e função sexual
No estudo de Mercan et al.,18 a disfunção sexual foi mais comum
no grupo com psoríase que no grupo-controle, havendo diferença
estatisticamente significativa (P < 0,05) entre o escore total e o
subescore da experiência orgásmica do ASEX. Dez pacientes
do grupo com psoríase apresentaram escore de BDI > 17, sendo
considerados clinicamente depressivos. Quando excluídos esses
pacientes, a análise ANOVA e o teste de Tuckey nos dois grupos
revelaram resultados semelhantes no escore de ASEX.
Al-Mazeedi et al.21 observaram alterações psicológicas
mais prevalentes no grupo de psoríase grave. Em relação à
atividade sexual, ela esteve afetada em 31,6% dos pacientes.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):938-948
Disfunção sexual em pacientes com psoríase e artrite psoriásica − uma revisão sistemática
Tabela 1
Tipos de estudos e amostras analisadas
Autor
Publicação
Desenho do estudo
Pacientes
Controles
Mercan
2008
Caso e controle
24
33
Al-Mazeedi21
2006
Observacional
330
—
Meeuwis
2011
Observacional
487
—
Sampogna2
2006
Observacional
936
—
Ermertcan
2006
Caso e controle
78
58
Gupta23
1997
Observacional
120
—
20
2011
Caso e controle
92
130
22
2011
Observacional
1996
—
18
24
19
Goulding
Guenther
Apresentaram disfunção 38,9% dos pacientes com psoríase
grave, 29,7% dos com psoríase moderada e 30,8% dos com
psoríase leve. Entretanto, a diferença entre os grupos não foi
estatisticamente significativa.
O estudo de Meeuwis et al.24 concentrou-se principalmente
na presença de psoríase genital. A média do escore total do
DLQI foi 6,6 ± 5,5. Os pacientes com lesões genitais apresentaram escores piores que os pacientes sem lesões genitais, em
especial no item referente à vida sexual.
Os homens com psoríase apresentaram SQoL-M (Sexual
Quality of Life Questionnaire for Men) de 77,2 ± 24,1 (o índice
varia de 0−100; quanto maior o escore, melhor a qualidade de
Tabela 2
Características epidemiológicas das amostras estudadas
Autor
Psoríase - número
Controle - número
Psoríase - idade
Homem
Homem
Homem
Mulher
Mulher
Controle – idade
Mulher
Homem
Mercan18
Não define quantidade por gênero
37,29 ± 11,27
Al-Mazeedi21
169
161
—
32−35
—
Meeuwis24
278
209
—
53,9 ± 12,3
—
Sampogna2
555
381
—
Ermertcan19
39
39
31
Gupta23
63
57
—
92
—
130
1371
625
—
Gouldin20
22
Guenther
45,7
27
22,33−59,31
—
23,21−49,44
46,8 ± 15,7
—
46,7 ± 13,1
Mulher
36,09 ± 7,97
41,77 ± 9,60
39,89 ± 9,06
—
—
46
52,7 ± 17,2
—
—
Tabela 3
Questionários e índices usados em cada estudo
Autor
Instrumento
Conteúdo
Mercan18
ASEX
BDI
Função sexual
Depressão
Al-Mazeedi21
DQoLS
Atividades, relações sociais, aspectos psicológicos e atividade sexual
Meeuwis24
DLQI
SQoL-M
IIEF
FSDS
FSFI
Qualidade de vida
Qualidade vida sexual masculina
Função sexual masculina
Estresse sexual feminino
Função sexual feminina
Sampogna2
Questionário próprio
(Skindex, DLQI, PDI, IPSO)
GHQ-12
Função sexual
Alterações psicológicas
Ermertcan
DSM-IV
DLQI
FSFI
IIEF
Alterações psicológicas
Qualidade de vida
Função sexual feminina
Função sexual masculina
Gupta23
Questionário próprio
Função sexual, aspectos psicológicos e gravidade da doença
Goulding20
IIEF
DLQI
Função sexual masculina
Qualidade de vida
Guenther22
Item 9 DLQI
Função sexual
19
ASEX: Arizona Sexual Experience Scale; BDI: Beck Depression Inventory; DQoLS: Dermatology Quality of Life Scale; DLQI: Dermatology Life Quality Index; SQoL-M: Sexual Quality of Life Questionnaire
for Men; IIEF: International Index of Erectile Function; FSDS: Female Sexual Distress Scale; FSFI: Female Sexual Function Index; PDI: Psoriasis Disability Index; IPSO: Impact of Psoriasis on Quality of Life
Questionnaire; GHQ-12: General Health Questionnaire.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):938-948
945
Kurizky et al.
vida sexual) e IIEF de 55,7 ± 17,2 (o índice varia de 5−75;
quanto maior, melhor a função sexual), sem diferença estatisticamente significativa entre os grupos com e sem lesão
genital. Em relação às mulheres, 37,7% apresentaram FSDS
(Female Sexual Distress Scale) > 15, mostrando alteração da
vida sexual. A média do escore das mulheres com lesão genital
foi significativamente mais alta que nas mulheres sem lesão
genital. Em relação ao FSFI, 48,7% das mulheres apresentaram índice < 26, denotando disfunção sexual. Essa alteração
apresentou-se igualmente distribuída entre as mulheres com
e sem lesão genital.
Sampogna et al.2 observaram que entre seus pacientes,
48,2% podiam ser caracterizados como casos com distúrbios
psicológicos menores (depressão e ansiedade). A prevalência
da disfunção sexual variou de acordo com a pergunta analisada, entre 35,5% na pergunta retirada do PDI a 71,3% da
extraída do IPSO. A prevalência foi maior nos pacientes com
artrite psoriásica, com alterações psicológicas e com escores
de SAPASI > 20 em todas as perguntas. Em relação à pergunta
do IPSO, a prevalência da disfunção sexual foi observada mais
nas mulheres.
No estudo de Ermertcan et al.,19 os pacientes foram divididos em seis grupos: controle sadios, psoríase sem depressão e
psoríase com depressão, tanto femininos quanto masculinos.
A média do PASI nas mulheres sem depressão foi 6,53 ± 4,25,
e nas que apresentavam depressão, de 6,54 ± 6,96. O DLQI
mostrou piora da qualidade de vida mais significativa no grupo
com depressão quando comparado com o grupo sem depressão.
O escore total do FSFI mostrou disfunção sexual significativa nos grupos com psoríase com e sem depressão quando
comparados com o grupo-controle. Entretanto, não houve
diferença estatisticamente significativa entre os dois grupos
com psoríase. Avaliando-se os domínios separadamente,
os escores de todos os domínios, exceto lubrificação e dor,
estiveram significativamente piores nos grupos com psoríase.
Houve correlação negativa entre o escore do FSFI e DLQI,
mas o PASI não mostrou correlação.
Nos grupos masculinos, a média do PASI foi de 9,27 ± 6,03
nos com psoríase pura e 7,31 ± 4,51 nos com psoríase e depressão. O escore DLQI total apresentou-se significativamente mais
alto nos pacientes com psoríase e depressão quando comparado
com o grupo sem depressão, caracterizando pior qualidade de
vida. O escore total do IIEF mostrou disfunção significativa
nos grupos com psoríase quando comparados com o controle,
não havendo também diferença entre os dois grupos com
psoríase. Em relação à avaliação individual dos domínios, a
satisfação com a relação sexual esteve significativamente baixa
nos pacientes com psoríase; os outros domínios mostraram-se
946
mais baixos também, porém sem diferença estatisticamente
considerável. O escore total do IIEF não mostrou correlação
com o PASI e o DLQI.
Gupta et al.23 relataram que 49 dos 120 pacientes estudados
(40,8%) afirmaram ter um declínio da atividade sexual após o
início da psoríase. No grupo com alteração da função sexual,
77% dos pacientes apresentavam dor articular, em comparação com 54% dos do grupo sem alteração da função sexual.
O grupo afetado também apresentou significativamente mais
depressão e maior tendência ao consumo de álcool. O declínio
da atividade sexual foi associado com o efeito da psoríase
em sua aparência por 60% dos pacientes, contra 14,9% que
atribuíram ao desinteresse do parceiro.
O estudo de Goulding et al.20 concentrou-se principalmente
na presença de disfunção erétil. A média do escore do DLQI foi
significativamente mais elevada no grupo com psoríase. Dos
92 indivíduos, 53 (58%) obtiveram um escore de IIEF ≤ 21,
indicando disfunção erétil, o que ocorreu em 64 dos 120
controles (49%), não apresentando diferença estatisticamente
significativa.
Guenther et al.22 avaliaram 1.996 pacientes quanto ao
tratamento com ustekinumabe. Antes do tratamento, 22,6%
dos pacientes apresentavam disfunção sexual, avaliada a
partir do item 9 do DLQI. A disfunção foi mais observada nas
mulheres (27,1%) que nos homens (20,8%). A proporção dos
pacientes com disfunção sexual correlacionou-se diretamente
com o PASI.
DISCUSSÃO
Os dados a respeito das dificuldades sexuais nos pacientes com
psoríase são limitados. As hipóteses aventadas para explicar
a ocorrência de disfunção sexual nesse grupo de pacientes
incluem a extensão do quadro cutâneo, efeitos psicológicos da
condição no paciente, preocupação do parceiro e efeitos colaterais relacionados aos tratamentos médicos para a psoríase.22
Vários estudos associaram a psoríase à morbidade psicológica, especialmente depressão e ansiedade.10,25,26 Alguns autores
sugerem que níveis elevados de citocinas pró-inflamatórias,
especificamente fator de necrose tumoral alfa e interleucina 1,
envolvidos na patogênese da psoríase, estão ligados à depressão.27 Essas alterações psicológicas foram mais prevalentes
nos pacientes com psoríase em quatro dos estudos analisados,.
Correlação positiva entre disfunção sexual e depressão foi
observada nos estudos de Mercan et al.,18 Sampogna et al.2 e
Gupta et al.23 Entretanto, mesmo no estudo de Mercan et al.,18
observou-se que os pacientes com psoríase apresentavam mais
desordens sexuais relacionadas ao orgasmo que propriamente
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):938-948
Disfunção sexual em pacientes com psoríase e artrite psoriásica − uma revisão sistemática
de desejo sexual. Como os distúrbios sexuais na depressão
afetam tipicamente o desejo e a vontade, mais que o orgasmo, os autores sugerem que a disfunção sexual na psoríase
possa estar relacionada a outras razões, que não a depressão.
Ermertcan et al.,19 comparando grupos de indivíduos sadios
e de portadores de psoríase com depressão e sem depressão,
não apontaram correlação entre problemas psicológicos e a
presença de disfunção sexual.
Em relação ao quadro clínico, a forma grave/moderada esteve
mais associada à disfunção sexual em dois estudos,2,22 porém dois
outros não mostraram diferença estatisticamente significativa.19,21
A presença de artrite psoriásica também esteve relacionada em
dois estudos.2,23 A presença de lesão genital teve impacto na
qualidade de vida, porém não mostrou correlação com a função
sexual,2,19,20 com exceção do estudo de Meeuwis et al.24 No estudo
em questão, mulheres com psoríase genital apresentavam piora da
função sexual; entretanto, o mesmo não ocorreu no grupo masculino. Os autores sugerem que provavelmente não é a presença
da lesão genital em si que provoca o declínio da função sexual, e
sim a experiência subjetiva do paciente.
Todos os estudos mostraram piora da função sexual nos
pacientes com psoríase, exceto o apresentado por Goulding
et al.20 Uma explicação para esse resultado pode ser o fato de
os autores utilizarem como grupo-controle portadores de outras
doenças dermatológicas, incluindo, entretanto, quadros que
muitas vezes podem ser extensos, com limitações estéticas e
físicas semelhantes à psoríase, como eczema atópico e lúpus
eritematoso. Os próprios autores relatam alta prevalência de
disfunção erétil na amostra total estudada (50%), que corresponderia à população com doenças dermatológicas. Além
disso, a disfunção sexual já foi correlacionada com outros quadros cutâneos, como doenças sexualmente transmissíveis,28,29
vitiligo,30,31 urticária crônica31 e neurodermatite.18,28
Finalmente, é importante salientar o resultado apresentado
por Meeuwis et al.,24 em que apenas 9% dos pacientes estavam satisfeitos com a atenção dada ao aspecto sexual durante
suas consultas, enquanto 43% a consideraram insuficiente. Os
dados apresentados enfatizam a negligência frequente dada a
esse tipo de sintomatologia na prática médica32 e ressaltam a
importância da avaliação do impacto da psoríase não apenas
em relação ao acometimento cutâneo e articular, mas também
psicossocial e sexual.
Durante a revisão, a associação do termo “Brazil” na pesquisa às bases de dados não identificou nenhum artigo. Face
às diversidades socioculturais de cada população, esse dado
mostra a necessidade de um estudo específico na população
brasileira a fim de fornecer maiores informações sobre nossos
pacientes.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):938-948
REFERENCES
REFERÊNCIAS
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
Myers WA, Gottlieb AB, Mease P. Psoriasis and psoriatic arthritis:
clinical features and disease mechanisms. Clin Dermatol 2006;
24(5):438−47.
Sampogna F, Gisondi P, Tabolli S, Abeni D; IDI Multipurpose
Psoriasis Research on Vital Experiences investigators. Impairment
of sexual life in patients with psoriasis. Dermatology 2007;
214(2):144−50.
Langham S, Langham J, Goertz HP, Ratcliffe M. Large-scale,
prospective, observational studies in patients with psoriasis and
psoriatic arthritis: a systematic and critical view. BMC Med Res
Methodol 2011; 11:32.
Chandran V, Chentag CT, Gladman DD. Sensitivity of the
classification of psoriatic arthritis criteria in early psoriatic arthritis.
Arthritis Rheum 2007; 57(8):1560−3.
Kleinert S, Feuchtenberger M, Kneitz C, Tony HP. Psoriatic arthritis:
clinical spectrum and diagnostic procedures. Clin Dermatol 2007;
25(6):519−23.
Silva KS, Silva EAT. Psoríase e sua relação com aspectos
psicológicos, stress e eventos da vida. Est Psicol 2007;
24:257−66.
Finlay AY, Cole EC. The effect of severe psoriasis on the quality of
life of 369 patients. Br J Dermatol 1995; 132(2):236−44.
Lee YW, Park EJ, Kwon IH, Kim KH, Kim KJ. Impact of Psoriasis
on Quality of Life: Relationship between Clinical Response to
Therapy and Change in Health-related Quality of Life. Ann Dermatol
2010; 22(4):389−96.
Rapp SR, Feldman SR, Exum ML, Fleischer AB Jr, Reboussin DM.
Psoriasis causes as much disability as other major medical diseases.
J Am Acad Dermatol 1999; 41(3 Pt1):401−7.
Russo PAJ, Ilchef R, Cooper AJ. Psychiatric morbidity in psoriasis:
a review. Austral J Dermatol 2004; 45(3):155−9.
Martins GA, Arruda L, Mugnaini AS. Validação de questionários de
avaliação da qualidade de vida em pacientes de psoríase. An Bras
Dermatol 2004; 79(5):521−35.
Organização Mundial de Saúde (OMS) − Classificação de transtornos
mentais e de comportamento da CID 10. Descrições clínicas e
diretrizes diagnósticas. Trad D Caetano. Porto Alegre, Artes Médicas,
1993.
Wylie G, Evans CD, Gupta G. Reduced libido and erectile
dysfunction: rarely reported side-effects of methotrexate. Clin Exp
Dermatol 2009; 34(7):e234.
Reynolds OD. Erectile dysfunction in etretinate treatment. Arch
Dermatol 1991; 127(3):425−6.
Aguirre MA, Vélez A, Romero M, Collantes E. Gynecomastia
and sexual impotence associated with methotrexate treatment. J
Rheumatol 2002; 29(8):1793−4.
Niemeier V, Winckelsesser T, Gieler U. Skin disease and sexuality.
An empirical study of sex behavior on patients with psoriasis vulgaris
and neurodermatitis in comparison with skin-healthy probands.
Hautarzt 1997; 48(9):629−33.
Ramsay B, O’Reagan M. A survey of the social and psychological
effects of psoriasis. Br J Dermatol 1988; 118(2):195−201.
Mercan S, Altunay IK, Demir B, Akpinar A, Kayaoglu S. Sexual
dysfunctions in patients with neurodermatitis and psoriasis. J Sex
Marital Ther 2008; 34(2):160−8.
947
Kurizky et al.
19. Türel Ermertcan A, Temeltaş G, Deveci A, Dinç G, Güler HB,
Oztürkcan S. Sexual dysfunction in patients with psoriasis. J
Dermatol 2006; 33(11):772−8.
20. Goulding JMR, Price CL, Defty CL, Hulangamuwa CS, Bader E,
Ahmed I. Erectile dysfunction in patients with psoriasis: increased
prevalence, an unmet need, and a chance to intervene. Br J Dermatol
2011; 164(1):103−9.
21. Al-Mazeedi K, El-Shazly M, Al-Ajmi HS. Impact of psoriasis on
quality of life in Kuwait. Int J Dermatol 2006; 45(4):418−24.
22. Guenther L, Han C, Szapary P, Schenkel B, Poulin Y, Bourcier M
et al. Impact of ustekinumab on health-related quality of life
and sexual difficulties associated with psoriasis: results from
phase III clinical trials. J Eur Acad Dermatol Venereol 2011;
25(7):851−7.
23. Gupta MA, Gupta AK. Psoriasis and sex: a study of moderately
to severely affected patients. Int J Dermatol 1997; 36(4):259−62.
24. Meeuwis KA, de Hullu JA, van de Nieuwenhof HP, Evers AW,
Massuger LF, van de Kerkhof PC et al. Quality of life and sexual
health in patients with genital psoriasis. Br J Dermatol 2011;
164(6):1247−55.
948
25. Krueger G, Koo J, Lebwohl M, Menter A, Stern RS, Rolstad T. The impact
of psoriasis on quality of life: results of a 1998 National Psoriasis Foundation
patient-membership survey. Arch Dermatol 2001; 137(3):280−4.
26. Ginsburg IH, Link BG. Psychossocial consequences of rejection and
stigma feelings in psoriasis patients. Int J Dermatol 1993; 32(8):578−91.
27. Schiepers OJ, Wichers MC, Maes M. Cytokines and major
depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 2005;
29(2):201−17.
28. Ermertcan AT. Sexual dysfunction in dermatological diseases. J Eur
Acad Dermatol Venereol 2009; 23(9):999−1007.
29. Mandal MC, Mullick SI, Nahar JS, Khanum M, Lahiry S, Islam MA.
Prevalence of psychiatric ailments among patients with sexually
transmitted disease. Mymensingh Med J 2007; 16(2 suppl):S23−7.
30. Ahmed I, Ahmed S, Nasreen S. Frequency and pattern of psychiatric
disorders in patients with vitiligo. J Ayub Med Coll Abbottabad
2007; 19(3):19−21.
31. Sukan M, Maner F. The problems in sexual functions of vitiligo and
chronic urticaria patients. J Sex Marital Ther 2007; 33(1):55−64.
32. Ostensen M. Função sexual comprometida em pacientes com doença
reumática independente da atividade da doença, tratamento e função
gonadal. Rev Bras Reumatol 2009; 49(6):639−42.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):938-948
RELATO DE CASO
Concomitância de autoanticorpos na
esclerose sistêmica: como interpretar?
Scheila Fritsch1, Vanessa Irusta Dal Pizzol2, Eduardo dos Santos Paiva3,
Carolina de Souza Muller4
RESUMO
Os autoanticorpos possivelmente influenciam as manifestações clínicas da esclerose sistêmica (ES). Essa correlação
clínico-sorológica, associada à insuficiência de casos de concomitância de autoanticorpos, originou o paradigma histórico
de que seriam mutuamente excludentes. Porém, pode-se questionar essa tese. Poderia a multiplicidade de autoanticorpos
significar a coexistência de duas patologias distintas? Por outro lado, se assumidos como anticorpos específicos de uma
doença única, essa multiplicidade seria um evento aleatório ou representaria um subgrupo distinto de pacientes, com
características clínicas, patogênicas e imunogenéticas próprias? A prevalência de autoanticorpos na ES precoce é elevada.
Entretanto, a duplicidade do anticorpo anticentrômero (AAC) e do anticorpo antitopoisomerase 1 (AAT) é um evento
raro. Já a coexistência de AAC, AAT e anticorpo anti-RNA polimerase (anti-RNA-P) III ainda não foi descrita em um
paciente isolado. Neste relato, com positividade para AAC, AAT e anti-RNA-P III, notamos manifestações vasculares
precoces e posterior comprometimento cutâneo limitado. Este parece ser o primeiro relato de concomitância de três
autoanticorpos específicos em um paciente com ES. Acreditamos que essa coexistência representa um subgrupo sorológico raro de uma única doença, com possível valor clínico e prognóstico – porém, ainda há necessidade de confirmação.
Palavras-chave: esclerodermia sistêmica, DNA topoisomerases, RNA polimerase III.
© 2012 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
INTRODUÇÃO
A primeira descrição da dualidade de autoanticorpos na esclerose
sistêmica (ES) – anticorpo anticentrômero (AAC) e anticorpo
antitopoisomerase 1 (AAT) – data de 1985,1 e seu significado
ainda precisa ser elucidado. Este fato pode ser explicado pela
raridade da descrição desse fenômeno na literatura, com prevalência de 0,05%–5,6%,2 com variações significativas de acordo
com os métodos de detecção utilizados (imunofluorescência
indireta, imunodifusão, ELISA ou imunotransferência). Há
também concomitância desses autoanticorpos com os anticorpos
anti-RNA polimerase (anti-RNA-P) I, II e III, anti-Ro, anti-La,
anti-Jo, anti-U3-RNP, anti-Th-RNP, anti-Pm-Scl, anti-Ku,3 antihistona e anticorpos antimitocondriais.2
Embora não esteja comprovado, existem dados clínicos
que respaldam o entendimento geral de que o perfil autoimune
individual correlaciona-se com as manifestações clínicas da
ES.2–4 Na prática clínica, esse conceito induz ao monitoramento
distinto do paciente em cada subgrupo da doença.5 Essa correlação clínica e laboratorial e a insuficiência de casos com concomitância de autoanticorpos originou o paradigma histórico de
que seriam mutuamente excludentes. Não obstante, tal hipótese
pode ser questionada, bem como a ideia de a coexistência ser
explicada simplesmente de forma casual.
RELATO DE CASO
Mulher, de 38 anos, apresentava sintomas de artralgias associados ao fenômeno de Raynaud ao longo dos últimos três
anos. A paciente não apresentava artrite, rigidez matinal,
fotossensibilidade, xeroftalmia, disfagia, queixas urinárias,
febre ou perda de peso, embora apresentasse evidência de
Recebido em 25/01/2011. Aprovado em 05/09/2012. ESP declara ter recebido honorários por apresentação, conferência ou palestra. Os demais autores
declaram a inexistência de conflito de interesse.
Hospital das Clínicas, Universidade Federal do Paraná – HC-UFPR.
1. Residente em Clínica Médica, , Hospital de Clínicas, Universidade Federal do Paraná – HC-UFPR
2. Especialização em Clínica Médica, HC-UFPR
3. Professor da Disciplina de Reumatologia, HC-UFPR
4. Professora voluntária da Disciplina de Reumatologia, HC-UFPR
Correspondência para: Scheila Fritsch. Departamento de Clínica Médica, Hospital de Clínicas, Universidade Federal do Paraná. Rua General Carneiro, 180,
10o andar. CEP: 80060-900. Curitiba, PR, Brasil. E-mail: [email protected]
952
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):949-955
Concomitância de autoanticorpos na esclerose sistêmica: como interpretar?
retardo no esvaziamento esofágico. Não havia espessamento
cutâneo, sinovite ou úlceras digitais. Os testes laboratoriais
foram normais, exceto pelo hipotireoidismo, com anticorpo
antitireoglobulina positivo. As sorologias para sífilis, hepatite,
HIV, HTLV e doença de Chagas foram negativas. Os anticorpos
antinucleares (ANA) mostraram padrão anticentrômero (título
de 1:10240, método de imunofluorescência indireta – Hep-2).
Anti-Sm, anti-DNA, anti-La e AAT foram negativos, mas o
anti-Ro foi positivo (48 U/mL, valor de referência < 10). Após
um ano, a paciente apresentou esclerodactilia, quando foi então
feito o diagnóstico de ES. Durante o curso da doença, outros
autoanticorpos tornaram-se positivos, tais como anti-RNP,
58 U/mL (valor de referência < 10); anti-La, 41 U/mL (valor
de referência < 10); AAT, 21,6 U (valor de referência < 20); e
anti-RNA-P III, 22,9 (valor de referência < 20). Todos eles foram
testados pela prova de imunoabsorção enzimática (ELISA).
DISCUSSÃO
A prevalência de autoanticorpos na ES é elevada (de 75%6
a 95%,7), e sua presença precede as manifestações clínicas
em muitos casos.8 Por outro lado, a prevalência da duplicidade AAC + AAT é raramente relatada, variando de 0,05%
a 5,6%.2 Esses achados, associados com a correlação entre
autoanticorpos, alelos do sistema HLA e perfil de comprometimento clínico, levaram ao conceito histórico de que
seriam mutuamente excludentes e de que o curso dos títulos
dos autoanticorpos era constante ao longo do tempo, o que
foi baseado, provavelmente, em técnicas insensíveis de
análise.8 A técnica de imunotransferência parece melhorar a
sensibilidade de detecção do AAC, quando comparada com
a técnica da imunofluorescência isoladamente.9 Os relatos
de concomitância de autoanticorpos fortalecem a necessidade de reavaliar esse paradigma. Há também a descrição
da associação do AAT com o anti-RNA-P II.3 Todavia, a
triplicidade (AAT + AAC + anti-RNA-P III) ainda não foi
descrita na literatura.
No contexto da ES, a associação clínica e sorológica do
AAC, AAT e anti-RNA-P III é sugerida.4 Na teoria, não há
dados para comprovar uma relação de causa e efeito entre o
perfil sorológico e manifestações clínicas da doença. Deve-se
considerar a ativação policlonal, com consequente hipergamaglobulinemia, além dos processos patológicos concomitantes
da ES, tais como câncer.10 Além disso, técnicas diferentes para
detectar ou quantificar os autoanticorpos apresentam sensibilidade e especificidade distintas, conforme descrito anteriormente, e que podem levar a falsos resultados. Finalmente, uma
vez que essa doença apresenta muitas manifestações clínicas
e cada uma representa uma combinação de fatores genéticos
e ambientais, torna-se arriscado, ou talvez impossível, atribuir
um papel tão grande ao perfil sorológico.
Por outro lado, existem dados epidemiológicos que sugerem uma correlação entre o status sorológico e as características clínicas, conforme descrito na Tabela 1.2–4,6 Tendo
em vista que o monitoramento e o tratamento dos pacientes
apresentam abordagens diferentes dependendo do seu perfil
autoimune, como proceder no grupo com múltiplos autoanticorpos específicos? No contexto da concomitância de AAC e
AAT, tanto em pacientes acometidos com a forma limitada ou
difusa da doença, Kikuchi et al.1 observaram a predominância
do fenômeno de Raynaud (95% dos pacientes), além da disfunção esofágica e da frequência mais baixa de esclerodactilia,
calcinose e fibrose pulmonar. Segundo os autores, esse achado
poderia indicar um efeito supressivo recíproco desses produtos
do sistema imune. Jarzabeck-Chorzelski et al.,9 usando três
técnicas para a detecção do autoanticorpo (imunofluorescência,
imunotransferência e dupla imunodifusão), obtiveram a mais
alta prevalência da duplicidade do AAC e do AAT relatada até
o momento (5,6%), com um pronunciado comprometimento
vascular – telangiectasia e fenômeno de Raynaud –, bem como
esclerodactilia, calcinose e comprometimento visceral (nove
de dez pacientes). Com base nesses dados, foi sugerido que
o resultado positivo do AAC e do AAT poderia indicar uma
variante incompleta da síndrome de CREST.1 A presença do
Tabela 1
Anticentrômero
Antitopoisomerase
Anti-RNA polimerase (I, II, III)
Manifestações clínicas
Comprometimento cutâneo limitado
Calcinose
Úlceras digitais
Hipertensão arterial pulmonar
Esclerose difusa da pele
Comprometimento do
parênquima pulmonar
Lesão vascular renal
Miosite/miocardite
Comprometimento difuso e grave da pele
Lesão vascular renal
(50% dos pacientes com
esclerodermia, crise renal)
Prevalência
50%–90% dos pacientes CREST
40%–90% dos pacientes com ES difusa
Pior prognóstico
Baixa prevalência (21,9%),
porém altamente específica
CREST: calcinose, síndrome de Raynaud, baixa motilidade esofagiana, esclerodactilia, telangiectasia; ES: esclerose sistêmica.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):949-955
953
Fritsch et al.
anti-RNA-P II não define um subtipo clínico diferente nos
pacientes portadores do AAT.6
Este trabalho acrescenta à discussão o caso de uma paciente com ES que apresenta simultaneamente três autoanticorpos específicos da doença (AAC, AAT e anti-RNA-P III).
Não há descrição na literatura de um caso similar. Portanto,
é plenamente justificável que a validade deste achado deva
ser cuidadosamente considerada. Nesse sentido, é importante notar que os valores inferiores (próximos aos pontos
de corte) para os anticorpos AAT e anti-RNA-P III foram
encontrados por ELISA, de sensibilidade mais elevada,
porém com baixa especificidade. A maioria dos kits ELISA
expressa os resultados dos anticorpos como positivos, indeterminados ou negativos; alguns kits trazem esses resultados
como positivos, fracamente positivos ou negativos. Portanto,
devemos ter em mente que os resultados “fracamente positivos” encontrados neste trabalho, especialmente para os
anticorpos AAT e anti-RNA-P III, poderiam ser expressos
como “indeterminados”. Com tal resultado, apresentado
nesses termos, certamente estamos menos propensos ao erro,
tendo em vista que não vamos considerá-lo como um achado
definitivamente positivo.
Uma vez feitas essas considerações, acreditamos que a
questão dos autoanticorpos na ES, como em muitas outras
doenças autoimunes, não está concluída, mas, em vez disso,
está se tornando mais pungente, propiciando um debate interessante. Em nosso caso, no qual havia coexistência de AAC,
AAT e anti-RNA-P III, houve um comprometimento vascular
precoce (Raynaud) e subsequente patologia cutânea limitada
(esclerodactilia). Contudo, não devemos tirar conclusões
sobre a ausência de maior gravidade, considerando que um
caso isolado não é suficiente para prever o perfil clínico de
um grupo de pacientes.
Todos esses achados enfatizam a participação do sistema imune na patogênese da ES. Vários mecanismos foram
propostos. Os exemplos incluem a liberação da enzima topoisomerase-1, durante a apoptose da célula endotelial, com
sua ligação à superfície dos fibroblastos e posteriormente aos
autoanticorpos.8 Além disso, Casciola-Rosen11 sugeriu que a
fragmentação/fosforilação do RNA-P e da topoisomerase-1,
durante a apoptose, leve à exposição de epítopos previamente
ocultos do sistema imune. A partir da apresentação desses
neoepítopos, a tolerância dos linfócitos seria perdida. Esta
apresentação requer as moléculas do MHC, o que explica
a associação sugerida entre os autoanticorpos e os alelos
HLA: AAC com DR1, 4 e 8; e AAT com DR11.2 Contudo,
na ausência de associações absolutas entre a manifestação
da ES e dos epítopos HLA, além da inexistência de um
954
epítopo definitivamente culpado, seria possível que vários
mecanismos distintos contribuíssem para processos patológicos similares, os quais, por sua vez, poderiam expressar
espectros clínicos diferentes – a assim chamada “teoria da
etiologia múltipla”.6
Por outro lado, a multiplicidade de autoanticorpos poderia
significar a existência de doenças diferentes (a ES como uma
composição de entidades clínicas independentes). Dick et al.2
relataram três casos de pacientes com resultados positivos para
AAC + AAT que apresentaram alelos HLA-específicos para
cada um dos autoanticorpos. Com base nessa observação imunogenética, eles sugeriram que a duplicidade ocorre de forma
independente. Além disso, os mesmos autores demonstraram
a flutuação oposta das concentrações de autoanticorpos ao
longo do tempo, corroborando a hipótese da independência.
Harvey et al.3 também defendem o conceito de que diferentes
subgrupos sorológicos (AAC, AAT e anti-RNA-P I) representam, na realidade, três patologias distintas com base na análise
dos alelos HLA. Em contraste, as associações entre os alelos
do classe II e os subgrupos sorológicos na ES não são sólidas
o bastante para comprovar esta teoria.5,12
Em vez de ocorrer juntos por acaso ou como patologias
distintas, os autoanticorpos distintos poderiam representar uma única doença com suas próprias características
imunogenéticas, clínicas e fisiopatológicas. Kikuchi et al.1 consideram que os autoanticorpos não coexistem por acaso, baseados na observação de que a prevalência da simultaneidade
AAT + AAC é menor que a probabilidade esperada para que
eles ocorram juntos aleatoriamente. Além disso, a flutuação
oposta encontrada em pacientes com duplicidade poderia
refletir a atividade da mesma doença autoimune em polos
diferentes. Se houver espectros sorológicos distintos ao longo
do tempo, poderia ser útil medir os títulos dos autoanticorpos
durante o curso da doença, a fim de prever a evolução clínica.
Em nosso caso, o resultado positivo do AAT, um ano após
um diagnóstico de ES limitada, enfatiza essa abordagem e
poderia alterar o comprometimento dos órgãos internos e da
pele, além do prognóstico global do paciente, embora isso
ainda deva ser comprovado.
Este relato demonstra, pela primeira vez, a coexistência de
três autoanticorpos específicos na ES, além da autoimunidade
tireoidiana. Defendemos a ideia de que essa triplicidade indica
um raro subgrupo sorológico de uma única doença (isto é, não
ocorre por acaso), com implicações prognósticas e clínicas,
porém ainda não comprovadas. Além disso, acreditamos que
a prevalência da multiplicidade de autoanticorpos positivos na
ES deve ser reavaliada. Isso poderia ser alcançado por meio de
técnicas mais sensíveis, já disponíveis, e pelo monitoramento
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):949-955
Concomitância de autoanticorpos na esclerose sistêmica: como interpretar?
dos títulos dos autoanticorpos durante o curso da doença,
aumentando assim a probabilidade de detecção de tal evento.
REFERENCES
REFERÊNCIAS
1.
2.
3.
4.
5.
Kikuchi M, Inagaki T. Bibliographical study of the concurrente
existence of anticentromere and antitopoisomerase I antibodies. Clin
Rheumatol 2000; (19):435–41.
Dick T, Mierau R, Bartz-Bazzanella P, Alavi M, StoyanovaScholz M, Kindler J et al. Coexistence of antitopoisomerase I and
anticentromere antibodies in patients with systemic sclerosis. Ann
Rheum Dis 2002; 61(2):121–7.
Harvey GR, Butts S, Rands AL, Patel Y, McHugh NJ. Clinical and
serological associations with anti-RNA polymerase antibodies in
SS. Clin Exp Immunol 1999; 117(2):395–402.
Müller CS, Paiva ES, Azevedo VF, Radominski SC, Lima Filho JHC.
Autoantibody profile and clinical correlation in a group of patients
with systemic sclerosis in southern Brazil. Rev Bras Reumatol 2011;
51(4):319–24.
Hamaguchi Y. Autoantibody profiles in systemic sclerosis: Predictive
value for clinical evaluation and prognosis. J Dermatol 2010;
37(1):42–53.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):949-955
6.
Bunn CC, Black CM. Systemic sclerosis: an autoantibody mosaic.
Clin Exp Immunol 1999; 117(2):207–8.
7. Steen VD. Autoantibodies in systemic sclerosis. Semin Arthritis
Rheum 2005; 35(1):35–42.
8. Walker JG, Fritzler MJ. Update on autoantibodies in systemic
sclerosis. Curr Opin Rheumatol 2007, 19(6):580–91.
9. Jarzabek-Chorzelska M, Błaszczyk M, Kołacińska-Strasz Z,
Jabłonska S, Chorzelski T, Maul GG. Are ACA and Scl 70 antibodies
mutually exclusive? Br J Dermatol. 1990; 122(2):201–8.
10. Airo’P, Ceribelli A, Cavazzana I, Taraborelli M, Zingarelli S,
Franceschini F. Malignancies in Italian Patients with Systemic
Sclerosis Positive for Anti-RNA Polymerase III Antibodies. J
Rheumatol 2011; 38(7):1329–34.
11. Rosen A, Casciola-Rosen L, Wigley F. Role of metal-catalyzed
oxidation reactions in the early pathogenesis of scleroderma. Curr
Opin Rheumatol 1997; 9(6):538–43.
12. Fanning GC, Welsh KI, Bunn C, Bois RD, Black CM. HLA
association in three mutually exclusive autoantibodies subgroups
in UK systemic sclerosis patients. Br J Rheumatol 1998;
37(2):201–7.
955
RELATO DE CASO
Enteropatia perdedora de proteínas no lúpus
eritematoso sistêmico: relato de caso
Fernando Moreira Batista Aguiar1, Zilaís Linhares Carneiro Menescal1, Débora Maia da Costa2,
José Walter Correia3, José Gerardo Araújo Paiva4, Júlio Marcus Sousa Correia5
RESUMO
A enteropatia perdedora de proteínas raramente pode ser observada em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico. Essa
situação clínica deve ser suspeitada quando houver hipoalbuminemia persistente, na presença de uma função hepática
preservada, ingesta proteica adequada e ausência de proteinúria significativa. Descrevemos o caso de uma paciente de 48
anos com perda ponderal, derrames cavitários (ascite e derrame pleural) e edema de membros inferiores. O diagnóstico
de lúpus foi firmado a partir da presença de linfopenia, proteinúria, FAN e autoanticorpos positivos (anti-Sm, anti-DNA
e anti-Ro). Houve persistência de hipoalbuminemia mesmo com corticoterapia na dose de 1 mg/kg de peso, sendo
diagnosticada enteropatia perdedora de proteínas por meio da cintilografia com albumina 99mTc. A melhora clínica e
laboratorial da paciente veio após a associação da azatioprina com corticosteroide.
Palavras-chave: lúpus eritematoso sistêmico, enteropatias perdedoras de proteínas, agregado de albumina 99mTc.
© 2012 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
INTRODUÇÃO
O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune
com envolvimento de vários sistemas, incluindo o trato gastrintestinal.1,2 As manifestações gastrintestinais mais comumente
relatadas são: refluxo gastroesofágico, disfagia, dor abdominal,
constipação, diarreia, pseudo-obstrução intestinal, perfuração
e hemorragia.1
A enteropatia perdedora de proteínas é uma manifestação
gastrintestinal incomum, já relacionada ao LES, e deve ser
investigada diante de hipoalbuminemia persistente e ausência
de proteinúria significativa, doença hepática, síndrome de
má absorção ou ingesta proteica deficiente.1−3 A enteropatia
pode manifestar-se clinicamente com edema ou derrames
cavitários, dependendo dos níveis séricos de albumina. Outros
sintomas que podem estar presentes são: náuseas, vômitos,
dor abdominal, diarreia e anorexia.2 Relatamos aqui o caso de
uma paciente com LES associado a enteropatia perdedora de
proteínas. Aproveitamos este caso para discutir a abordagem
diagnóstica e o tratamento instituído.
RELATO DO CASO
Paciente do gênero feminino, 48 anos, parda, diarista. Iniciou
quadro de edema em membros inferiores e queda do estado
geral em dezembro de 2009. Procurou assistência médica em
julho de 2010, quando foi evidenciado derrame pleural bilateral
e foram realizadas toracocentese e biópsia pleural (discreta
pleurite crônica e inespecífica). Em setembro de 2010, foi
internada em hospital regional apresentando dor e aumento
do volume abdominal, sendo, então, referenciada ao nosso
serviço em outubro de 2010.
À admissão, apresentava dor abdominal difusa, aumento do volume abdominal, dispneia aos pequenos esforços e
astenia. Relatava perda ponderal importante (aproximadamente 25 kg em 10 meses). O exame físico revelava paciente
Recebido em 14/04/2011. Aprovado, após revisão, em 05/09/2012. Os autores declaram a inexistência de conflito de interesse.
Hospital Geral César Cals de Oliveira.
1. Médico Residente em Clínica Médica, Hospital Geral César Cals de Oliveira
2. Aluna do Curso de Medicina, Universidade Federal do Ceará – UFC
3. Doutor em Ciências Médicas, UFC; Chefe do Departamento de Clínica Médica, Hospital Geral César Cals de Oliveira
4. Mestre em Reumatologia, Universidade Federal de São Paulo − Unifesp; Preceptor do Serviço de Reumatologia, Hospital Geral César Cals de Oliveira
5. Médico Especialista em Medicina Nuclear; Professor-Associado, Universidade Estadual do Ceará − UECE
Correspondência para: Fernando Moreira Batista Aguiar. Rua Dr. Joaquim Frota, 540 – José de Alencar. CEP: 60830-132. Fortaleza, CE, Brasil.
E-mail: [email protected]
960
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):956-964
Enteropatia perdedora de proteínas no lúpus eritematoso sistêmico: relato de caso
Tabela 1
Principais resultados de exames laboratoriais com os respectivos valores de referência
Variável
Resultado
Referência
Hemograma
Hemoglobina (g/dL)
Hematócrito (%)
Volume corpuscular médio (fL)
Hemoglobina corpuscular média (pg)
9,43
27,8
86,8
29,4
12–17
36–50
80–100
28–32
Leucócitos (/µL)
Neutrófilos
Linfócitos
6.360
5.316 (83%)
625 (9%)
4.000–11.000
45%–70%
20%–45%
Plaquetas (/µL)
80.400
150.000–450.000
Tempo de protrombina (s)
13,2
12,7–15,4
Tempo de tromboplastina parcial (s)
33,7
26,3–39,4
Ureia (mg/dL)
42
10–50
Creatinina (mg/dL)
0,7
0,6–1,2
Velocidade de hemossedimentação (mm/h)
4
Até 20
Proteína C-reativa (mg/dL)
4,3
Até 6
Eletroforese de proteínas
Albumina (g/dL)
Gamaglobulina (g/dL)
Aspartato transaminase (U/L)
Alanina transaminase (U/L)
1,61
1,89 (policlonal)
24
17
4,30–5,10
0,60–1,10
7–41
12–38
Sumário de urina
pH
Densidade
Proteínas
Hemoglobina
Hemácias (céls/campo)
Leucócitos (céls/campo)
Cilindros
6,0
1.020
+
+
10
6
Ausentes
4,5–8,0
1.010–1.025
Ausente
Ausente
0–3
0–5
Ausentes
Proteinúria de 24 horas (mg/24h)
264
30–300
Líquido ascítico
Celularidade (céls/µL)
Neutrófilos
Linfócitos
Monócitos
Células mesoteliais
Gradiente de albumina soro-ascite (GASA)
95
59%
27%
8%
6%
0,8
0
BAAR
Cultura
Adenosina deaminase (ADA, U/L)
Citologia oncótica
Negativo
Negativo
12,0
Negativo
FAN
1:1.280
Nuclear Homogêneo
Anti-Sm
Reagente
Não reagente
Anti-dsDNA
1:320
Não reagente
Anti-Ro
Reagente
Não reagente
Anti-La
Não reagente
Não reagente
Complemento
C3 (mg/dL)
C4 (mg/dL)
CH-50 (u/CAE)
23,8
8,5
41
90–170
12–36
≥ 60
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):956-964
≥ 1,1 = hipertensão portal
< 1,1 = provável doença peritoneal
Negativo
Negativo
Até 40
Negativo
Não reagente
961
Aguiar et al.
emagrecida, taquicárdica, taquipneica, com diminuição do
murmúrio vesicular em bases pulmonares, dor abdominal
difusa à palpação, presença de macicez móvel e piparote e
edema de membros inferiores.
Iniciada investigação diagnóstica, a principal hipótese
aventada foi neoplasia de sítio desconhecido. Os principais
exames laboratoriais encontram-se na Tabela 1. A endoscopia digestiva alta e a colonoscopia descartaram neoplasia
do tubo digestivo alto e baixo. Nas tomografias de tórax,
abdômen e pelve foram evidenciados ascite volumosa,
derrame pleural bilateral e derrame pericárdico.
O diagnóstico de LES foi firmado a partir de título anormal do fator antinuclear (FAN), presença de autoanticorpos
específicos (anti-Sm e anti-DNA), serosite e linfopenia. Foi
então iniciada prednisona 1 mg/kg. A paciente evoluiu inicialmente com piora do edema de membros inferiores e da ascite,
necessitando de repetidas paracenteses de alívio. Devido à
hipoalbuminemia importante e persistente, com ausência de
significativa proteinúria, exames laboratoriais da função hepática normais e aporte proteico adequado pela dieta, realizou-se
pesquisa de enteropatia perdedora de proteínas por meio
de cintilografia com albumina 99mTc. A perda proteica foi
confirmada no quadrante inferior direito do abdômen quatro
horas após o início do estudo e nas imagens subsequentes (6,
8 e 24 horas) (Figura 1).
Uma vez acrescentada azatioprina 100 mg/dia, ao longo de
quatro semanas, a paciente evoluiu com regressão dos derrames
cavitários e do edema em membros inferiores, com recuperação
dos níveis séricos de albumina.
DISCUSSÃO
A enteropatia perdedora de proteínas é uma condição caracterizada por perda excessiva de proteínas pelo trato gastrintestinal,
resultando em hipoproteinemia, edema e, em alguns casos,
derrames cavitários.4 Relaciona-se com doenças erosivas da
mucosa gastrintestinal (doença inflamatória intestinal, colite
pseudomembranosa, sarcoidose, linfoma intestinal, gastropatia
erosiva), com doenças não erosivas (doença celíaca, colite
microscópica, doenças reumáticas, espru tropical, doença de
Whipple, gastropatia hipertrófica) e com condições que aumentam a pressão intersticial (linfangiectasia intestinal, insuficiência
cardíaca congestiva, hipertensão portal, fístula entérico-linfática,
fibrose retroperitoneal e tuberculose mesentérica).4,5
Figura 1
Cintilografia com albumina 99mTc mostrando extravasamento do radiotraçador na projeção do
quadrante inferior direito do abdômen (imagens estáticas de 4 horas), com aumento do grau
de extravasamento e progressão dessa área nas imagens subsequentes.
962
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):956-964
Enteropatia perdedora de proteínas no lúpus eritematoso sistêmico: relato de caso
Essa condição deve ser lembrada diante de uma hipoalbuminemia quando causas mais usuais forem descartadas: proteinúria maciça, desnutrição e diminuição da síntese proteica por
doença hepática. As manifestações clínicas são variáveis e são
determinadas pela doença de base.5 Diarreia e outros sintomas
gastrintestinais podem não estar presentes.4 Laboratorialmente,
além da hipoalbuminemia, pode-se encontrar hipercolesterolemia pela resposta hepática à hipoalbuminemia, hipogamaglobulinemia (IgA, IgG e IgM) e diminuição da transferrina,
ceruloplasmina e fibrinogênio, pois a perda intestinal independe
da carga ou do peso molecular da proteína, como ocorre na
síndrome nefrótica.2,4,5
Algumas revisões já descreveram a enteropatia perdedora de proteínas como condição secundária ao lúpus.1–3
Uma revisão realizada na Ásia mostrou predominância
de casos em pacientes do gênero feminino com idade em
torno dos 30 anos, e na maioria a condição foi a manifestação inicial do lúpus.2 Relato asiático de Mok et al.6
traz prevalência de 3,2% de enteropatia em pacientes com
lúpus. Dados semelhantes são compartilhados por Zheng
et al.7 e Kim et al.8
Em nosso caso, os critérios para o diagnóstico de lúpus
eritematoso sistêmico9 foram: serosites (derrame pleural e
pericárdico), alterações hematológicas (linfopenia), alterações
imunológicas (anti-dsDNA e anti-Sm positivos) e título anormal de FAN. No entanto, não há autoanticorpos característicos
quando há enteropatia perdedora de proteínas em pacientes
com LES. Tais achados laboratoriais estão relacionados com
a doença de um modo geral, e não obrigatoriamente com a
enteropatia.6
Um mecanismo possível para justificar a enteropatia
perdedora de proteínas nas doenças do tecido conjuntivo é
o aumento da permeabilidade da microvasculatura intestinal.2 Algumas citocinas foram implicadas nesse processo,
como INF-γ, IL-6 e TNF-α, mas faltam estudos controlados
sobre a relação dessas citocinas com atividade de doença
e resposta terapêutica. 7,10 Outros mecanismos relatados
são vasculite mediada por imunocomplexo, dilatação linfática e lesão da mucosa, que são difíceis de demonstrar
histopatologicamente.2,6
Dois métodos são utilizados para o diagnóstico da enteropatia
perdedora de proteínas: clearance fecal de 24 horas de α-1antitripsina e cintilografia com albumina 99mTc. O primeiro não
é invasivo e pode monitorar a resposta ao tratamento da causa-base.4,5,11 Tem como valor normal 2,6 mg/g de fezes, que reflete
um clearance intestinal < 13 mL/dia. Diarreia e sangramento
gastrintestinal podem resultar em valores falsamente elevados.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):956-964
A α-1-antitripsina é degradada em condições de pH gástrico
< 3,5, interferindo no resultado. Não é possível definir o local
da perda proteica, se gástrica ou intestinal.5
Utilizada em nosso caso, a cintilografia com albumina
99m
Tc possibilita a localização da fonte da perda, o que pode
ocorrer em vários pontos.2 Tem menor custo que outros
radiomarcadores (111In-cloreto ou 111In-transferrina), apresenta estabilidade in vivo, alta sensibilidade e raros efeitos
colaterais (náuseas, vômitos, dispneia, taquicardia, confusão
e dor abdominal). Falsos positivos ocorrem na vigência de
sangramento pelo trato gastrintestinal. Imagens seriadas
em até 24 horas devem ser obtidas, com aumento da taxa
de detecção da perda proteica, possivelmente pela natureza
intermitente do processo.12
Para associar a enteropatia perdedora de proteínas ao LES
é preciso encontrar as características clínicas e laboratoriais da
doença e descartar outras condições por meio de ecocardiograma, tomografia abdominal, endoscopia e biópsia colônica.13
Não há estudos controlados para o tratamento da enteropatia perdedora de proteínas no lúpus. Os relatos sugerem
que seja iniciada terapia apenas com corticoide isoladamente.
Caso não haja resposta, a associação com imunossupressores
(ciclofosfamida, azatioprina ou ciclosporina) traz resultados
rápidos e duradouros. Foram relatadas recidivas em maior
frequência quando os corticosteroides foram empregados
isoladamente, embora essas recidivas respondam bem com o
aumento da dose.2,6,7,13
A enteropatia perdedora de proteínas deve ser lembrada
sempre que haja hipoalbuminemia de causa não esclarecida
em pacientes com lúpus. Esses respondem bem ao tratamento
com corticoides e imunossupressores, e o prognóstico, na
maioria dos casos, é bom.
REFERENCES
REFERÊNCIAS
1.
2.
3.
4.
5.
Xu D, Yang H, Lai CC, Li P, Zhang X, Yang XO et al. Clinical
analysis of systemic lupus erythematous with gastrointestinal
manifestations. Lupus 2010; 19(7):866−9.
Chng HH, Tan BE, Teh CL, Lian TY. Major gastrointestinal
manifestations in lupus patients in Asia: lupus enteritis, intestinal
pseudo-obstruction, and protein-losing gastroenteropathy. Lupus
2010; 19(12):1404−13.
Sultan SM, Ioannou Y, Isenberg DA. A review of gastrointestinal
manifestations of systemic lupus erythematosus. Rheumatology
1999; 38(10):917−32.
Umar SB, DiBaise JK. Protein-losing enteropathy: case illustrations
and clinical review. Am J Gastroenterol 2010; 105(1):43−9.
Milovic V, Grand RJ. Protein-Losing Gastroenteropathy. In:
Basow DS (ed.). UpToDate. Waltham, MA, 2010.
963
Aguiar et al.
6.
7.
8.
9.
964
Mok CC, Ying KY, Mak A, To CH, Szeto ML. Outcome of
protein-losing gastroenteropathy in systemic lupus erythematosus
treated with prednisolone and azathioprine. Rheumatology 2006;
45(4):425−9.
Zheng WJ, Tian XP, Li L, Jing HL, Zeng XF, Li F et al. Protein-losing
enteropathy in systemic lupus erythematous: analysis of the clinical
features of fifteen patients. J Clin Rheumatol 2007; 13(6):313−6.
Kim YG, Lee CK, Byeon JS, Myung SJ, Oh JS, Nah SS et al. Serum
cholesterol in idiopathic and lupus-related protein-losing enteropathy.
Lupus 2008; 17(6):575−9.
Borba EF, Latorre LC, Brenol JCT, Kayser C, Silva NA,
Zimmermann AF et al. Consenso de lúpus eritematoso sistêmico.
Rev Bras Reumatol 2008; 48(4):196−207.
10. Yazici Y, Erkan D, Levine DM, Parker TS, Lockshin MD. Proteinlosing enteropathy in systemic lupus erythematosus: report of a
severe, persistent case and review of pathophysiology. Lupus 2002;
11(2):119−23.
11. Wang SJ, Tsai SC, Lan JL. Tc-99m albumin scintigraphy to monitor
the effect of treatment in protein-losing gastroenteropathy. Clin Nucl
Med 2000; 25(3):197−9.
12. Chiu NT, Lee BF, Hwang SJ, Chang JM, Liu GC, Yu HS. Proteinlosing enteropathy: diagnosis with 99mTc-labeled human serum
albumin scintigraphy. Radiology 2001; 219(1):86−90.
13. Castro GRW, Appenzeller S, Bértolo MB, Costallat LTL. Proteinlosing enteropathy associated with systemic lupus erythematosus:
response to cyclophosphamide. Rheumatol Int 2005; 25(2):135−8.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):956-964
RELATO DE CASO
Fotossensibilidade amplificada? Relato de porfiria
cutânea tarda associada a lúpus eritematoso sistêmico
Scheila Fritsch1, Adma Silva de Lima Wojcik2, Lilian Schade1,
Milton Marcio Machota Junior3, Fabiane Mulinari Brenner4, Eduardo dos Santos Paiva5
RESUMO
A associação de porfiria cutânea tarda (PCT) e lúpus eritematoso sistêmico (LES) é rara. O LES, de fisiopatologia complexa e manifestações clínicas pleomórficas, assemelha-se à PCT pela fotossensibilidade. Um achado que pode diferenciar
as duas doenças são as lesões cutâneas bolhosas, raras no LES, mas características da PCT. Descrevemos um caso de
associação de PCT e LES e revisamos a literatura, enfatizando questões fisiopatológicas, clínicas e terapêuticas. Um dado
relevante para a prática clínica concerne ao tratamento do lúpus com antimaláricos, o que pode oferecer riscos para a PCT.
Palavras-chave: lúpus eritematoso sistêmico, porfiria cutânea tarda, porfirias.
© 2012 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
INTRODUÇÃO
As porfirias são doenças metabólicas causadas por anormalidades enzimáticas na via de formação do heme, necessário
para a síntese de hemoglobina e citocromos.1 Dependendo da
mutação responsável pela alteração enzimática, acumulam-se
metabólitos diferentes. São conhecidos oito tipos de porfirias,1
que são classificadas em hepáticas ou cutâneas (dependendo
de onde os precursores se acumulam em maior quantidade)
ou ainda em porfirias agudas, recessivas raras ou cutâneas.
Neste último grupo está a porfiria cutânea tarda (PCT), doença
bolhosa de marcante fotossensibilidade. Sua associação com o
lúpus eritematoso sistêmico (LES) já foi relatada, e apesar de
não haver dados sobre o prognóstico da associação, tal associação pode ter implicações terapêuticas. Por isso, relatamos
um caso de associação de LES e PCT e revisamos a literatura
sobre o tema.
RELATO DE CASO
Homem de 50 anos, porteiro, previamente hígido, sem uso
de medicação prévia à apresentação ou história familiar
significativa. Referia hiperpigmentação cutânea de áreas fotoexpostas há quatro anos. Relatava surgimento de bolhas na
pele dos membros superiores e na face há um ano, que ao se
romperem originavam lesões exulceradas, crostosas, que cicatrizavam com hiperpigmentação e formação de milia (Figura 1). A
dosagem urinária de porfirinogênio foi de 3 mg/24h (referência
< 1,5 mg), e uma biópsia de lesão vesiculosa em dorso de mão
foi compatível com porfiria (Figura 2). Após flebotomias,
houve cicatrização das lesões. Seis meses depois, o paciente
apresentou hipertensão arterial, plaquetopenia (76.000 plaquetas) e proteinúria nefrótica (8,25 g/24h). Diagnosticou-se
sorologia positiva para hepatite C (HCV), com transaminases
normais, HCV-RNA negativo e ecografia de abdômen sem
evidência de hipertensão portal. As sorologias para hepatite B
e HIV eram negativas, e o ferrograma apresentava-se normal.
A investigação adicional revelou fator antinuclear (FAN) com
título de 1:640, padrão nuclear pontilhado grosso, anti-RNP
positivo, nível de C3 normal e C4 consumido e anti-DNA positivo (1:80). A biópsia renal evidenciou glomerulonefrite mesangioproliferativa, com imunofluorescência rica em depósitos
granulares de IgG, IGA e C3, com índice de atividade 4 e de
cronicidade 2. Devido a proteinúria em altos níveis, hipertensão
Recebido em 22/04/2011. Aprovado, após revisão, em 05/09/2012. Os autores declaram a inexistência de conflito de interesse.
Universidade Federal do Paraná – UFPR.
1. Médico Residente em Clínica Médica, Hospital de Clínicas, Universidade Federal do Paraná – HC-UFPR
2. Dermatologista, HC-UFPR
3. Médico Residente em Patologia Médica, HC-UFPR
4. Dermatologista; Mestre em Medicina Interna; Professora do Serviço de Dermatologia, HC-UFPR
5. Reumatologista; Professor-Assistente de Reumatologia, UFPR
Correspondência para: Scheila Fritsch. Rua Mauá, 360, apto 304 − Alto da Glória. CEP: 80030-200. Curitiba, PR, Brasil. E-mail: [email protected]
968
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):965-970
Fotossensibilidade amplificada? Relato de porfiria cutânea tarda associada a lúpus eritematoso sistêmico
arterial, positividade do anti-DNA e consumo de complemento,
iniciou-se pulsoterapia mensal com ciclofosfamida e metilprednisolona (0,75 mg/m2 e 1 g endovenoso, respectivamente).
Não houve reativação do HCV (PCR quantitativo permaneceu
indetectável), e conseguiu-se melhora da proteinúria.
B
A
Figura 1
A) Erosões, cicatrizes e milias no dorso de ambas as mãos.
B) Detalhes das lesões. a) Bolha tensa de conteúdo seroso,
íntegra, em polegar esquerdo; b) lesão eritematocrostosa, erosada, após ruptura de uma lesão bolhosa; c) lesões cicatriciais
e cistos de milia no dorso da mão esquerda.
Figura 2
Porfiria cutânea tarda: pele com camada córnea compacta
sobre epiderme com acantose moderada irregular. Nota-se
fenda subepidérmica extensa, com “festonagem” das papilas
dérmicas, projetando-se para dentro da bolha. A bolha mostra esparsos leucócitos e linfócitos (HE, 100x). No detalhe,
deposição de material PAS positivo em paredes vasculares
(seta) e membrana basal com espessura habitual (cabeça da
seta). (PAS com digestão, 400x).
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):965-970
DISCUSSÃO
A PCT, forma mais frequente de porfiria, é causada pela deficiência da enzima uroporfirinogênio decarboxilase (UROD).
O diagnóstico baseia-se em exame físico, excreção urinária de
porfirinas e detecção de isocoproporfirina nas fezes.2 As lesões,
restritas a áreas fotoexpostas, são principalmente bolhas que
evoluem com crostas e milias e cicatrizam em semanas a meses,
deixando áreas atróficas ou hiperpigmentadas. Hipertricose,
placas esclerodérmicas e alopécia cicatricial também são
descritas.2 Histopatologicamente, a pele apresenta fendas subepidérmicas com festonamento (projeção das papilas dérmicas
para o interior das fendas). No ácido periódico de Schiff (PAS)
com digestão observa-se espessamento da parede de vasos na
derme superficial − local de maior dano pela fotoexposição1
e infiltrados linfomononucleares perivasculares.3 Sob imunofluorescência, detectam-se depósitos de imunoglobulinas,
principalmente IgG.4 A disfunção hepática, frequente na PCT,
varia em gravidade, principalmente se houver abuso de álcool
e/ou excesso de ferro. A fisiopatologia da doença pode ser explicada pelo acúmulo de porfirinas na pele, que são “fotossensibilizadoras”.4 As moléculas estimuladas pela luz transferem
energia para moléculas adjacentes, promovendo peroxidação
de membranas lipídicas e oxidação de ácidos nucleicos, além da
ação das porfirinas na ativação de complemento, estimulação
de polimorfonucleares e indução da produção de colágeno por
fibroblastos.5 Além da luz ultravioleta, a PCT está associada
a outros fatores que contribuem para inativação/inibição da
enzima UROD, como estrógenos, álcool, acúmulo de ferro,
HCV e HIV. O tratamento com hidroxicloroquina também já
foi relacionado à PCT.5 O controle da doença envolve total
proteção à exposição solar, cessação do etilismo e estrógenos.
Em pacientes com PCT e hemocromatose, flebotomias são o
tratamento mais adequado. Pacientes sem excesso de ferro podem beneficiar-se de baixas doses de cloroquina (100−200 mg
duas vezes por semana), pois essa droga mobiliza porfirinas
hepáticas e favorece sua excreção urinária.
As lesões de pele do LES podem ser específicas ou inespecíficas.6 Destas últimas, as lesões bolhosas são raras (menos de
5% dos casos),7 devendo levar à suspeição de outras entidades
(como PCT, pênfigos, dermatite herpetiforme, epidermólise
bolhosa adquirida e lesões farmacoinduzidas).4,6,7 Se as bolhas
forem causadas pelo lúpus, elas costumam ser crônicas, disseminadas, subepidérmicas e habitualmente não deixam cicatriz.7
O caso relatado apresentou padrão histológico de nefrite
lúpica mesangio-proliferativa ou classe II,8 que habitualmente
manifesta-se com proteinúria não nefrótica, sem alterações
de pressão arterial, complemento, função renal, além da
969
Fritsch et al.
negatividade do anti-DNA – diferente do observado neste
caso. O HCV (detectado pela sorologia, com PCR quantitativo
sempre negativo) também pode desencadear glomerulonefrite
mesangioproliferativa.9 Como o HCV não explica os outros
achados de LES neste caso, e há a possibilidade de o anti-HCV
ser falsamente positivo, consideramos o quadro renal compatível com nefrite lúpica. Entretanto, esse vírus poderia estar
relacionado ao aparecimento de lesões da PCT neste paciente.
A PCT já foi associada a várias doenças autoimunes. A maior
casuística já publicada sobre a associação de PCT e LES data de
1998.5 Naquela coorte, dentre 676 pacientes com porfiria (todos
os tipos), 2% tinham LES, com a maioria dos pacientes adultos
na quarta década. O diagnóstico de LES antecede o da porfiria
na maior parte dos relatos, 5 o que é contrário ao nosso caso.
Possíveis explicações para a coexistência de LES e porfirias já
foram sugeridas por Harris et al.,10 como alterações genéticas
comuns, gatilho de resposta autoimune pela porfiria ou erros
metabólicos desencadeados pelo LES que levem à porfiria.
Quanto à primeira hipótese, sabe-se que o gene para a enzima
UROD, defeituosa na PCT, está no cromossomo 1, e outra região desse mesmo cromossomo, 1q41-q42, já foi implicada na
imunogenética do LES.7 Outro fato que suporta uma patogênese
comum é a simultaneidade de ocorrência das doenças em alguns
pacientes.5 Essa segunda hipótese pressupõe que porfirinas fotoestimuladas agem sobre células do sistema imune, levando a
dano celular e exposição de autoantígenos. Apesar de atraente,
ela não explica todos os casos (já que o LES pode anteceder a
porfiria), e não há aumento significativo de autoanticorpos em
pacientes com PCT.5 Para corroborarmos a terceira hipótese
(LES desencadeante da porfiria), seria necessário o estudo de
vias metabólicas da síntese do heme em pacientes com LES, o
que não existe na literatura. A ocorrência de fatores de risco em
comum, como a exposição à luz ultravioleta e anticoncepcionais
orais, poderia explicar apenas parte dos casos.
Não há dados para definir se a concomitância é pura coincidência ou associação verdadeira de doenças,4,5 tampouco definição de fatores de risco de evolução de uma doença para outra,
ou do prognóstico desses pacientes. Além do gênero masculino,
seria a associação com PCT outro fator de gravidade para o
prognóstico sistêmico do LES? Isso poderia corroborar porque,
apesar de a biópsia renal demonstrar nefrite classe II, o paciente
teve curso clínico-laboratorial mais agressivo que o esperado.
970
A associação traz consequências terapêuticas. A proteção
solar deve ser mais intensa, pois as lesões da PCT são
desencadeadas por comprimentos de onda maiores que do
LES.5 O uso rotineiro de antimaláricos no LES pode oferecer
riscos à PCT. Esses riscos são dose-dependentes, e vários autores contraindicam as posologias diárias indicadas para LES,
pelo risco de porfirinúria maciça (febre, náuseas e lesão hepatocelular, inclusive com descrições de necrose hepática).1,4,5,7
Por isso, nos casos de associação de PCT e LES, indica-se o
uso de baixas doses de antimaláricos (metade da dose usual e
apenas duas vezes por semana).4
Na prática clínica, um paciente lúpico com fotossensibilidade marcante e lesões bolhosas deve ser sempre avaliado
para porfirias, visto a implicação terapêutica da associação
dessas doenças.
REFERENCES
REFERÊNCIAS
1.
Puy H, Gouya L, Deybach JC. Porphyrias. Lancet 2010;
375(9718):924−7.
2. Frank J, Poblete-Gutiérrez P. Porphyria cutanea tarda − When skin
meets liver. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2010; 24(5):735–45.
3. Vieira FMJ, Aoki V, Oliveira ZNP, Martins JEC. Estudo da
imunofluorescência direta, imunomapeamento e microscopia óptica
na porfiria cutânea tarda. An Bras Dermatol 2010; 85(6):827–37.
4. van Tuyll van Serooskerken AMT, Habets JMW, Badeloe S, PobleteGutiérrez P, Frank J. Porphyria cutanea tarda in pre-existent lupus
erythematosus – is there an association? Int J Dermatol 2007;
46(Suppl 3):50–2.
5. Gibson GE, McEvoy MT. Coexistence of lupus erythematosus and
porphyria cutanea tarda in fifteen patients. J Am Acad Dermatol
1998; 38(4):569–73.
6. Obermoser G, Sontheimer RD, Zelger B. Overview of common, rare
and atypical manifestations of cutaneous lupus erythematosus and
histopathological correlates. Lupus 2010; 19(9):1050–70.
7. Haendchen L, Jordão JM, Haider O, Araújo F, Skare TL. Porfiria
cutânea tarda e lúpus eritematoso sistêmico. An Bras Dermatol
2011; 86(1):173–5.
8. Weening JJ, D’Agati VD, Schwartz MM, Seshan SV, Alpers CE,
Appel GB et al. The classification of glomerulonephritis in
systemic lupus erythematosus revisited. J Am Soc Nephrol 2004;
15(2):241–50.
9. Akagi S, Sugiyama H, Makino H. Infection and chronic kidney
disease. Nippon Rinsho 2008; 66(9):1794–8.
10. Harris MY, Mills GC, Levin WC. Coexistent systemic lupus
erythematosus and porphyria. Arch Intern Med 1966; 117:425–8.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):965-970
COMUNICAÇÃO BREVE
Anticorpos anti-C1q, anticromatina/nucleossomo
e anti-dsDNA em pacientes com lúpus
eritematoso sistêmico juvenil
Adriana Almeida de Jesus1, Lucia Maria Arruda Campos1, Bernadete Lourdes Liphaus2, Magda Carneiro-Sampaio3,
Cristóvão Luis Pitangueira Mangueira4, Eliane Aparecida Rosseto5, Clovis Artur Almeida da Silva6, Morton Scheinberg7
RESUMO
Objetivos: Avaliar a presença de anticorpos anti-C1q, anticromatina/nucleossomo e anti-DNA de duplo filamento (dsDNA)
em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil (LESJ) e controles. Métodos: Foram analisados 67 pacientes com
LESJ e 34 controles saudáveis para presença de anticorpos anti-C1q, anticromatina/nucleossomo e anti-dsDNA pelo
método ELISA. Os níveis de C1q foram avaliados por imunodifusão radial. Resultados: Na época, a média de idade
era similar entre os pacientes com LESJ e os controles (14,6 ± 3,86 vs. 13,6 ± 2,93 anos; P = 0,14). Foram observadas
frequências mais altas de anticorpos anti-C1q, anticromatina/nucleossomo e anti-dsDNA em pacientes com LESJ em
relação aos controles (20% vs. 0%; P = 0,0037; 48% vs. 0%; P < 0,0001 e 69% vs. 3%; P < 0,0001, respectivamente).
A mediana dos anticorpos anti-C1q, anticromatina/nucleossomo e anti-dsDNA também foi significativamente mais alta
em pacientes com LESJ em relação aos controles [9,6 (5,5–127) vs. 7,5 (5–20) unidades, P = 0,0006; 18 (1,9–212) vs.
3,2 (1,7–17) unidades, P < 0,0001; e 111 UI/mL (6–741) vs. 14 (6–33) UI/mL, P < 0,0001, respectivamente]. A sensibilidade para os anticorpos anti-C1q, anticromatina/nucleossomo e anti-dsDNA foi: 21% (IC: 11–33), 49% (IC: 36–62) e
70% (IC: 57–81). A especificidade foi de 100% (IC: 88–100), 100% (88–100) e 97% (IC: 83–99), respectivamente. Foi
observada uma correlação positiva entre os níveis de anti-dsDNA e tanto anticorpos anti-C1q (r = 0,51; IC: 0,29–0,68;
P < 0,0001) como anticromatina/nucleossomo (r = 0,87; IC: 0,79–0,92; P < 0,0001). Foi observada uma correlação
negativa entre os níveis de anti-C1q e C1q (r = −0,33; IC: −0,56–0,05; P = 0,018). A frequência de anti-dsDNA foi mais
alta em pacientes com SLEDAI-2K ≥ 1 (P = 0,0047), e não foram observadas diferenças nas frequências desses três
autoanticorpos e nefrite (P > 0,05). Conclusão: Nosso estudo demonstrou elevada especificidade para diagnóstico de
lúpus envolvendo os três autoanticorpos, especialmente anti-C1q e anticromatina/nucleossomo.
Palavras-chave: lúpus eritematoso sistêmico juvenil, complemento C1q, nucleossomos, autoanticorpos, DNA.
© 2012 Elsevier Editora Ltda. Todos os direitos reservados.
INTRODUÇÃO
O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença
inflamatória crônica caracterizada pela presença de vários
autoanticorpos. Autoanticorpos específicos e patogênicos
foram previamente estudados em pacientes com LES juvenil
(LESJ), particularmente os anticorpos anti-C1q,1–4 antiDNA de duplo filamento (anti-dsDNA)3–5 e anticromatina/
Recebido em 02/12/2011. Aprovado, após revisão, em 05/09/2012. Suporte Financeiro: Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo – FAPESP
(bolsa 2008/58238-4), Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico − CNPq (bolsas 303165/2008-1 para MCS e 302724/2011-7 para
CAS) e Bolsa da Federico Foundation para CAS. Os autores declaram a inexistência de conflito de interesse.
Instituto da Criança, Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina, Universidade de São Paulo – ICr-HC-FMUSP.
1. Doutora em Reumatologia Pediátrica; Médica-Assistente da Unidade de Reumatologia Pediátrica, Instituto da Criança, Hospital das Clínicas, Faculdade de
Medicina, Universidade de São Paulo – ICr-HC-FMUSP
2. Doutora em Reumatologia Pediátrica; Médica-Assistente do Laboratório de Investigação Médica (LIM) 36, HC-FMUSP
3. Professora Titular do Departamento de Pediatria, HC-FMUSP
4. Doutor em Patologia, HC-FMUSP; Chefe do Departamento de Patologia, Hospital Israelita Albert Einstein, e da Seção de Autoanticorpos, Laboratório Central,
HC-FMUSP
5. Médica Residente em Patologia Clínica, HC-FMUSP; Médica do Departamento de Patologia, Hospital Israelita Albert Einstein; Médica da Seção de Autoanticorpos, Laboratório Central, HC-FMUSP
6. Professor Livre-Docente, Departamento de Pediatria, HC-FMUSP; Chefe da Unidade de Reumatologia Pediátrica, HC-FMUSP
7. Professor Livre-Docente em Imunologia, HC-FMUSP; Diretor Científico, Hospital Abreu Sodré – AACD; Médico, Hospital Israelita Albert Einstein
Correspondência para: Adriana Almeida de Jesus. Av. Dr. Enéas Carvalho Aguiar, 647 – Pinheiros. CEP: 05403-000. São Paulo, SP, Brasil. E-mail: [email protected]
976
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):971-981
Anticorpos anti-C1q, anticromatina/nucleossomo e anti-dsDNA em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil
nucleossomo.4,5 Já tivemos a oportunidade de demonstrar que,
em pacientes com LESJ, a presença desses autoanticorpos foi
associada à atividade de lúpus,5 podendo ser um instrumento
importante para monitoração do curso da doença.3 Mas até
onde vai nosso conhecimento, a avaliação simultânea desses
três anticorpos com a avaliação da sensibilidade, especificidade
e valores preditivos positivos e negativos para o diagnóstico
de LESJ não foi levada a efeito em uma população de lúpus
pediátrico.
Portanto, avaliamos a prevalência dos anticorpos anti-C1q,
anti-dsDNA e anticromatina/nucleossomo em pacientes com
LESJ e em controles e a possível associação desses anticorpos
com nefrite lúpica e atividade da doença. Além disso, avaliamos sensibilidade, especificidade e valores preditivos
positivos e negativos dos três autoanticorpos para o diagnóstico de LESJ.
Avaliação dos dados demográficos, de nefrite
e da atividade da doença
Os dados demográficos foram idade por ocasião do estudo,
idade no início do LESJ e gênero. O envolvimento renal foi
definido de acordo com proteinúria³ (0,5 g/24 h), presença de
cilindros celulares ou hematúria persistente3 (10 eritrócitos por
campo de grande ampliação). A atividade da doença por ocasião
do estudo foi medida em todos os pacientes, utilizando o SLE
Disease Activity Index 2000 (SLEDAI-2K).7 A atividade da
doença foi definida como SLEDAI-2K ≥ 1, tendo sido consideradas as seguintes categorias de atividade, de acordo com o
escore SLEDAI-2K: ausência de atividade (SLEDAI-2K = 0),
atividade leve (SLEDAI-2K = 1–5), atividade moderada
(SLEDAI-2K = 6–10), atividade alta (SLEDAI-2K = 11–19)
e atividade muito alta (SLEDAI-2K = 20).8
Análise estatística
MATERIAIS E MÉTODOS
Foram avaliados 67 pacientes consecutivos com LESJ
acompanhados na Unidade de Reumatologia Pediátrica.
Todos os pacientes atendiam aos critérios de classificação
de LES do American College of Rheumatology (ACR).6 O
grupo-controle consistiu de 34 indivíduos saudáveis acompanhados na Unidade de Adolescentes no mesmo Hospital
Universitário. A Comissão de Ética local aprovou o estudo,
tendo sido obtido consentimento informado de todos os
participantes.
Avaliações dos autoanticorpos e C1q
Anticorpos anti-C1q foram detectados por ensaio de imunoadsorção enzimática (ELISA) (Inova Diagnostics – QUANTA
LiteTM Anti-C1q, San Diego, Califórnia, EUA). O ponto de
corte para um resultado de teste positivo foi 20 unidades,
conforme determinação do fabricante. Os anticorpos anticromatina/nucleossomo foram determinados por ELISA (Inova
Diagnostics – QUANTA LiteTM Anti-nucleossome, San Diego,
CA, EUA). O ponto de corte para um resultado de teste positivo
foi 20 unidades, também conforme determinação do fabricante.
Os anticorpos anti-dsDNA foram detectados pela análise de
Farrzyme (The Binding Site, Birmingham, Reino Unido), com
ponto de corte de 30 unidades, conforme determinação do
fabricante. Todos os anticorpos foram avaliados com amostras
em duplicata nos pacientes com LESJ e nos controles. Os níveis
de C1q foram avaliados por imunodifusão radial (The Binding
Site, Birmingham, Reino Unido) nos pacientes com LESJ, e
os valores normais foram 33–209 mg/L.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):971-981
Os resultados foram apresentados como média ± desvio padrão
(DP) ou mediana para variáveis contínuas, e número (%) para
variáveis categóricas. Os dados foram comparados pelo teste
t nas variáveis contínuas, com o objetivo de avaliar diferenças
entre LESJ e controles, e nos subgrupos de LESJ. As diferenças
das variáveis categóricas foram avaliadas pelo teste exato de
Fisher. Utilizou-se o coeficiente de Spearman para avaliar as
correlações entre autoanticorpos séricos e entre anticorpos
anti-C1q e níveis de C1q. Também foram avaliados sensibilidade, especificidade e valores preditivos positivos e negativos
desses anticorpos para o diagnóstico de LESJ. Para todas as
análises estatísticas estabeleceu-se nível de significância em
5% (P < 0,05).
RESULTADOS
A média de idade por ocasião do estudo era comparável em
pacientes com LESJ e controles (14,6 ± 3,86 vs. 13,6 ± 2,93
anos; P = 0,14), e o percentual de participantes mulheres foi
similar nos dois grupos (83% vs. 79%; P = 0,58) (Tabela 1). A
idade no início do LESJ e a duração da doença foram 8,9 ± 3,20
e 6,4 ± 3,52 anos, respectivamente.
Foram observadas frequências mais altas de anticorpos
anti-C1q, anticromatina/nucleossomo e anti-dsDNA elevados em pacientes com LESJ em relação aos controles (20%
vs. 0%, P = 0,0037; 48% vs. 0%, P < 0,0001; e 69% vs. 3%,
P < 0,0001, respectivamente). As medianas dos anticorpos
anti-C1q, anticromatina/nucleossomo e anti-dsDNA também
foram significativamente mais altas em pacientes com LESJ em
comparação com as dos controles [9,6 (5,5–127) vs. 7,5 (5–20)
977
Jesus et al.
Tabela 1
Dados demográficos e autoanticorpos anti-C1q,
anticromatina/nucleossomo e anti-dsDNA em pacientes
com lúpus eritematoso sistêmico juvenil e em controles
Variáveis
Dados demográficos
Idade no início da
doença, anos
Duração da doença, anos
Idade atual, anos
Gênero feminino
Autoanticorpos
Anti-C1q, unidades
Níveis elevados (> 20 U)
Anticromatina/
nucleossomo, unidades
Níveis elevados (> 20 U)
Anti-dsDNA, UI/mL
Níveis elevados (> 30 UI)
LESJ
(n = 67)
Controles
(n = 34)
P
8,9 ± 3,20
6,4 ± 3,52
14,6 ± 3,86
52 (83)
—
—
13,6 ± 2,93
27 (79)
—
—
0,14
0,58
9,6 (5,5–127)
13 (20%)
7,5 (5–20)
0 (0%)
0,0006
0,0037
18 (1,9–212)
30 (48%)
111 (6–741)
43 (69%)
3,2 (1,7–17)
0 (0%)
14 (6–33)
1 (3%)
< 0,0001
< 0,0001
< 0,0001
< 0,0001
unidades, P = 0,0006; 18 (1,9–212) vs. 3,2 (1,7–17) unidades,
P < 0,0001; e 111 (6–741) vs. 14 (6–33) UI/mL, P < 0,0001,
respectivamente] (Tabela 1).
A sensibilidade para anticorpos anti-C1q, anticromatina/
nucleossomo e anti-dsDNA foi 21% (intervalo de confiança
(IC): 11%–33%, P = 0,0037), 49% (IC: 36%–62%; P < 0,0001)
e 70% (IC: 57%–81%; P < 0,0001); e a especificidade foi 100%
(IC: 88–100%; P = 0,0037), 100% (88–100%; P < 0,0001) e
97% (IC: 83%–99%; P < 0,0001), respectivamente. O valor
preditivo positivo foi 100% (IC: 75%–100%; P = 0,0037),
100% (IC: 88%–100%; P < 0,0001) e 97% (IC: 87%–99%;
P < 0,0001) e o valor preditivo negativo foi 39% (IC:
28%–50%; P = 0,0037), 50% (IC: 37%–62%; P < 0,0001) e
62% (IC: 47%–76%; P < 0,0001) para anticorpos anti-C1q,
anticromatina/nucleossomo e anti-dsDNA, respectivamente.
Nefrite lúpica ficou evidenciada em 50 (81%) dos pacientes
com LESJ. Não foram observadas diferenças em pacientes com
LESJ com e sem nefrite nas frequências de anticorpos anti-C1q
(26% vs. 8%; P = 0,26), anticromatina/nucleossomo (48% vs.
50%; P = 1,00) e anti-dsDNA (72% vs. 58%; P = 0,30).
Atividade da doença foi observada em 48 (77%) dos pacientes com LESJ. Não foram observadas diferenças em pacientes
com LESJ com SLEDAI ≥ 1 vs. SLEDAI < 1 (SLEDAI = 0)
nas frequências de anti-C1q (20% vs. 21%; P = 1,00) e anticromatina/nucleossomo (45% vs. 21%; P = 0,13). Por outro lado,
a frequência dos anticorpos anti-dsDNA foi significativamente
mais alta em pacientes com SLEDAI ≥ 1 vs. SLEDAI = 0 (51%
vs. 7%; P = 0,0047).
Além disso, a mediana de SLEDAI-2K foi significativamente mais alta em pacientes positivos para anti-dsDNA
versus pacientes negativos para anti-dsDNA [8 (0−18 UI/mL)
978
vs. 4 (0–16 UI/mL); P = 0,004]. Contudo, as medianas de
SLEDAI-2K foram similares em pacientes com anticorpos
anticromatina/nucleossomo positivos e negativos [6 (0–16) vs.
4 (0–18); P = 0,11] e em pacientes com anticorpos anti-C1q
positivos e negativos [5 (0–18) vs. 4 (0–16); P = 0,86].
De acordo com a atividade da doença, os pacientes foram classificados em cinco grupos: sem atividade (SLEDAI2K = 0) (n = 14; 21%); atividade leve (SLEDAI-2K = 1–5)
(n = 21; 31%); atividade moderada (SLEDAI-2K = 6–10)
(n = 18; 27%); atividade alta (SLEDAI-2K = 11–19)
(n = 14; 21%) e atividade muito alta (SLEDAI-2K ≥ 20
(n = 0; 0%).
A frequência de anticorpos anti-dsDNA foi significativamente mais baixa em pacientes sem atividade, em comparação
com pacientes com atividade de doença leve (14% vs. 52%;
P = 0,033), moderada (14% vs. 61%; P = 0,011) e alta (14%
vs. 79%; P = 0,0018). Não foi observada diferença entre a frequência do anticorpo anti-dsDNA em pacientes com atividade
leve e moderada (52% vs. 61%; P = 0,74), entre atividade leve
e alta (52% vs. 79%; P = 0,16) e entre atividade moderada e
alta (61% vs. 79%; P = 0,16).
Com relação aos anticorpos anticromatina/nucleossomo,
pacientes com atividade moderada apresentaram frequência
mais alta desse anticorpo em comparação com pacientes com
atividade leve (61% vs. 24%; P = 0,025) e sem atividade (61%
vs. 21%; P = 0,035). A frequência do anticorpo anticromatina/
nucleossomo foi similar entre pacientes sem atividade versus
pacientes com atividade leve (21% vs. 24%; P = 1.00) e alta
(21% vs. 50%; P = 0,23) e entre pacientes com atividade leve
e alta (24% vs. 50%; P = 0,15).
Com relação ao anticorpo anti-C1q, pacientes sem atividade
da doença apresentaram a mesma frequência de anticorpos
anti-C1q que pacientes com atividades leve (21% vs. 24%;
P = 1,00), moderada (21% vs. 17%; P = 1,00) e alta (21%
vs. 29%; P = 1,00). Além disso, não foi observada diferença
entre a frequência de anticorpos anti-C1q em pacientes com
atividade leve versus moderada (24% vs. 17%; P = 0,70) e
alta (24% vs. 29%; P = 1,00) e em pacientes com atividade
moderada versus atividade alta (17% vs. 29%; P = 0,66).
A Figura 1 ilustra a frequência de anticorpos anti-dsDNA,
anticromatina/nucleossomo e anti-C1q de acordo com diferentes graus de atividade da doença.
Em relação à discordância entre os três autoanticorpos, é
interessante notar que um paciente foi positivo apenas para
anticorpo anti-C1q (negativo para anticorpos anticromatina/
nucleossomo e anti-dsDNA), e outro paciente foi positivo
apenas para anticorpo anticromatina/nucleossomo (negativo
para autoanticorpos anti-C1q e anti-dsDNA).
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):971-981
Anticorpos anti-C1q, anticromatina/nucleossomo e anti-dsDNA em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil
Anti-dsDNA+
800
anticromatina/nucleossomo+
anti-C1q+
600
80
Anti-dsDNA
Frequência (%)
100
60
40
400
200
20
0
0
1-5
6-10
11-19
0
SLEDAI-2K
0
*Frequência de positivos para anti-dsDNA em SLEDAI-2K = 0 versus
SLEDAI-2K = 1–5, P = 0,033; SLEDAI-2K = 6–10, P = 0,011; SLEDAI-2K = 11–19,
P = 0,0018.
#Frequência de positivos para anticromatina/nucleossomo em
SLEDAI-2K = 6–10 versus SLEDAI-2K = 0, P = 0,035; SLEDAI-2K = 1–5,
P = 0,025.
Figura 1
Frequência de anticorpos anti-dsDNA, anticromatina/nucleossomo e anti-C1q de acordo com o índice de atividade
da doença para lúpus eritematoso sistêmico (SLEDAI-2K).
50
100
150
200
250
Anticromatina/nucleossomo
SLEDAI-2K: índice de atividade de doença para lúpus eritematoso sistêmico- 2000.
Figura 3
Correlação positiva entre anticorpos anticromatina/nucleossomo e anti-dsDNA em 62 pacientes com lúpus eritematoso
sistêmico juvenil (r = 0,87; IC: 0,79–0,92; P = 0,0001).
P = 0,018). Nenhum deles teve níveis não detectados de C1q
compatíveis com imunodeficiência primária de C1q.
DISCUSSÃO
800
Anti-dsDNA
600
400
200
0
0
50
100
150
Anti-C1q
Figura 2
Correlação positiva entre anticorpos anti-C1q e anti-dsDNA
em 62 pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil
(r = 0,51; IC: 0,29–0,68; P = 0,0001).
A Figura 2 ilustra uma correlação positiva entre anticorpos
anti-C1q e anti-dsDNA em pacientes com LESJ (r = 0,51; IC:
0,29–0,68; P < 0,0001). A Figura 3 demonstra uma correlação positiva entre anticorpos anticromatina/nucleossomo e anti-dsDNA
em pacientes com LESJ (r = 0,87; IC: 0,79–0,92; P < 0,0001).
Além disso, foi observada correlação negativa entre os
níveis séricos de anti-C1q e C1q (r = −0,33; IC: −0,56–0,05;
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):971-981
Nosso estudo demonstrou especificidade elevada e valor preditivo positivo para o diagnóstico de lúpus desses três autoanticorpos, especialmente os anticorpos anticromatina/nucleossomo e
anti-C1q. Além disso, o anticorpo anti-dsDNA foi considerado
um marcador confiável de atividade da doença em nossos pacientes, e o anticorpo anticromatina/nucleossomo demonstrou
correlação positiva bastante forte com anti-dsDNA e frequência
mais alta em pacientes com atividade moderada, em comparação
com pacientes sem atividade e com atividade leve.
Os anticorpos anti-C1q foram associados à nefrite lúpica
e à atividade da doença em adultos9–12 e em pacientes com
lúpus juvenil.4 No entanto, recentemente demonstramos que,
em nossa coorte, esse anticorpo não estava associado a nefrite
em 67 pacientes com LESJ,3 conforme pudemos observar
neste estudo. Do mesmo modo, Ravelli et al.1 não observaram
qualquer associação entre níveis de anti-C1q e envolvimento
renal. Apesar disso, o presente estudo demonstrou correlação
positiva entre anticorpos anti-C1q e anti-dsDNA. Este último
é um bem-conhecido biomarcador de atividade de doença
para LES, conforme ficou evidenciado neste estudo. Outra
consideração importante é que ainda não foi estabelecido um
conjunto padronizado de reagentes para a determinação de
anticorpos anti-C1q, e isso pode explicar em parte algumas
discrepâncias dos estudos precedentes.
979
Jesus et al.
Além disso, em nossos pacientes com lúpus foi observada correlação negativa entre os níveis séricos de anti-C1q e
C1q, o que também ficou evidenciado em um estudo chinês
envolvendo pacientes pediátricos de lúpus.4 Portanto, a
presença desses anticorpos poderia levar a um decréscimo
secundário nos níveis de C1q e ao comprometimento na
eliminação de autoantígenos, contribuindo para a patogênese do lúpus.13,14
Anticorpos anticromatina/nucleossomo também foram
descritos como marcadores de atividade da doença e de
nefrite lúpica em pacientes adultos.15–18 Foi demonstrada in
vitro uma ligação direta de C1q e também de nucleossomos
às células endoteliais glomerulares, e que os anticorpos antinucleossomo e anti-C1q têm efeito aditivo na patogênese
da nefrite lúpica em adultos.19 Em relação ao lúpus pediátrico, nosso grupo já havia demonstrado anteriormente que
a presença desse anticorpo estava associada com atividade
de lúpus, mas não com manifestações renais,2 o que também
foi observado no presente estudo, no qual demonstramos
que esse anticorpo poderia ser um marcador útil de doença
moderadamente ativa.
Ainda mais importante, esses autoanticorpos tiveram especificidade significativamente elevada e grande valor preditivo
positivo, superior a 97%, para diagnóstico de lúpus, podendo
ser considerados como instrumentos confiáveis na prática clínica, especialmente os anticorpos anticromatina/nucleossomo
e anti-C1q. Com efeito, nos estudos precedentes foi informado
que a especificidade e o valor preditivo positivo para anticorpos anticromatina/nucleossomo com relação ao diagnóstico
de LESJ foram de 96%–98%4,5 e 97%,5 respectivamente. Em
relação aos anticorpos anti-C1q, a especificidade para o diagnóstico de LESJ foi de 92%–100%.3,4
As determinações dos anticorpos anticromatina/nucleossomo e anti-C1q devem ser efetuadas para avaliação do
diagnóstico de lúpus, especialmente em pacientes com LESJ
negativos para autoanticorpos anti-dsDNA. Esses exames
podem ser considerados como biomarcadores para o lúpus,
sobretudo em pacientes com lúpus incompleto (até três critérios de classificação da ACR para lúpus); há necessidade de
estudos prospectivos.
Em conclusão, embora os autoanticorpos anti-C1q e antinucleossomo tivessem apresentado menor sensibilidade em
relação ao anti-dsDNA, a excepcionalmente elevada especificidade e o grande valor preditivo positivo dos dois anticorpos
podem ajudar no diagnóstico de LESJ, especialmente em
pacientes negativos para anti-dsDNA.
980
AGRADECIMENTOS
Este estudo foi financiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa
do Estado de São Paulo – FAPESP (bolsa 2008/58238-4),
pelo Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e
Tecnológico – CNPQ (bolsas 303165/2008-1 para MCS e
302724/2011-7 para CAS) e pela Federico Foundation (bolsa
para CAS). Agradecemos a Mariana Acenjo pela análise de
C1q e a Rufus Burlingame, da INOVA, pelo fornecimento do
kit anti-C1q.
REFERENCES
REFERÊNCIAS
1.
Ravelli A, Wisnieski JJ, Ramenghi B, Ballardini G, Zonta L,
Martini A. IgG autoantibodies to complement C1q in pediatriconset systemic lupus erythematosus. Clin Exp Rheumatol 1997;
15(2):215–19.
2. Kozyro I, Perahud I, Sadallah S, Sukalo A, Titov L, Schifferli J
et al. Clinical value of autoantibodies against C1q in children with
glomerulonephritis. Pediatrics 2006; 117(5):1663–8.
3. Jesus AA, Silva CA, Carneiro-Sampaio M, Sheinberg M,
Mangueira CL, Marie SK et al. Anti-C1q antibodies in juvenile-onset
systemic lupus erythematosus. Ann N Y Acad Sci 2009; 1173:235–8.
4. Wu FQ, Zhao Q, Cui XD, Zhang W. C1q and anti-C1q antibody levels
are correlated with disease severity in Chinese pediatric systemic
lupus erythematosus. Rheumatol Int 2011; 31(4):501–5.
5. Campos LM, Kiss MH, Scheinberg MA, Mangueira CL, Silva CA.
Antinucleossomo antibodies in patients with juvenile systemic lupus
erythematosus. Lupus 2006; 15(8):496–500.
6. Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology
revised criteria for the classification of systemic lupus erhytematosus.
Arthritis Rheum 1997; 40(9):1725.
7. Gladman DD, Ibañez D, Urowitz MB. Systemic lupus erythematosus
disease activity index 2000. J Rheumatol 2002; 29(2):288–91.
8. Griffiths B, Mosca M, Gordon C. Assessment of patients with
systemic lupus erythematosus and the use of lupus disease activity
indices. Best Pract Res Clin Rheumatol 2005; 19(5):685–708.
9. Trendelenburg M, Lopez-Trascasa M, Potlukova E, Moll S,
Regenass S, Frémeaux-Bacchi V et al. High prevalence of anti-C1q
antibodies in biopsy-proven active lupus nephritis. Nephrol Dial
Transplant 2006; 21(11):3115–21.
10. Sinico RA, Rimoldi L, Radice A, Bianchi L, Gallelli B, Moroni G.
Anti-C1q autoantibodies in lupus nephritis: prevalence and clinical
significance. Ann N Y Acad Sci 2005; 1050:193–200.
11. Katsumata Y, Miyake K, Kawaguchi Y, Okamoto Y, Kawamoto M,
Gono T et al. Anti-C1q antibodies are associated with systemic lupus
erythematosus global activity but not specifically with nephritis: a
controlled study of 126 consecutive patients. Arthritis Rheum 2011;
63(8):2436–44.
12. Akhter E, Burlingame RW, Seaman AL, Magder L, Petri M. Anti-C1q
antibodies have higher correlation with flares of lupus nephritis than
other serum markers. Lupus 2011; 20(12):1267–74.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):971-981
Anticorpos anti-C1q, anticromatina/nucleossomo e anti-dsDNA em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenil
13. Carneiro-Sampaio M, Liphaus BL, Jesus AA, Silva CA,
Oliveira JB, Kiss MH. Understanding systemic lupus erythematosus
physiopathology in the light of primary immunodeficiencies. J Clin
Immunol 2008; 28(Suppl 1):S34–41.
14. Flierman R, Daha MR. Pathogenic role of anti-C1q autoantibodies
in the development of lupus nephritis − a hypothesis. Mol Immunol
2007; 44(1-3):133–8.
15. Kiss E, Lakos G, Szegedi G, Poor G, Szodoray P. Anti-nucleossomo
antibody, a reliable indicator for lupus nephritis. Autoimmunity
2009; 42(5):393–8.
16. Muller S, Dieker J, Tincani A, Meroni PL. Pathogenic antinucleossomo antibodies. Lupus 2008; 17(5):431–6.
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):971-981
17. Gómez-Puerta JA, Burlingame RW, Cervera R. Anticromatina (antinucleossomo) antibodies: diagnostic and clinical value. Autoimmun
Rev 2008; 7(8):606–11.
18. Souza A, da Silva LM, Oliveira FR, Roselino AM, Louzada-Junior P.
Anti-nucleossomo and anticromatina antibodies are present in active
systemic lupus erythematosus but not in the cutaneous form of the
disease. Lupus 2009; 18(3):223–9.
19. O’Flynn J, Flierman R, van der Pol P, Rops A, Satchell SC,
Mathieson PW et al. Nucleossomos and C1q bound to glomerular
endothelial cells serve as targets for autoantibodies and determine
complement activation. Mol Immunol 2011; 49(1-2):75–83.
981
INDEX | ÍNDICE
INDEX | ÍNDICE
Volume 52 – 2012
CONTENT INDEX | ÍNDICE POR EDIÇÃO
JAN / FEB | JAN / FEV
NUMBER | NÚMERO 1
EDITORIAL | EDITORIAL
1
The therapeutic potential of the HLA-G molecule
2
O potencial terapêutico da molécula HLA-G
44
Prevalence and genetic diversity of torque teno virus in patients
with systemic lupus erythematosus in a reference service in
Mato Grosso do Sul
49
Prevalência e diversidade genética do torque teno vírus em
pacientes com lúpus eritematoso sistêmico em serviço de
referência no Mato Grosso do Sul
Márcio Reis da Costa, Izaias Pereira da Costa, Sylvie Devalle,
Ana Rita Coimbra Motta de Castro, Solange Zacalusni Freitas
Paulo Louzada-Junior, Max Victor Carioca Freitas
55
25-Hydroxyivitamin D3 levels in patients with systemic lupus
erythematosus and its association with clinical parameters
and laboratory tests
60
Níveis séricos de 25-hidroxivitamina D3 e sua associação com
parâmetros clínicos e laboratoriais em pacientes com lúpus
eritematoso sistêmico
ORIGINAL ARTICLE | ARTIGO ORIGINAL
3
Switching between anti-TNF-alpha agents does not improve
functional capacity in patients with long-standing and active
rheumatoid arthritis
9
Estratégia de troca entre agentes anti-TNF-alfa não melhora a
capacidade funcional em pacientes com artrite reumatoide de
longa evolução
Thiago Sotero Fragoso, Andrea Tavares Dantas,
Claudia Diniz Lopes Marques, Laurindo Ferreira da Rocha Junior,
José Humberto de Lima Melo, Aline Jurema Gesteira Costa,
Angela Luzia Branco Pinto Duarte
Maria Roberta Melo P. Soares, Edgard T. dos Reis Neto, Karine R. Luz,
Rozana M. Ciconelli, Marcelo M. Pinheiro
16
Using questionnaires to assess the quality of life and
multidimensionality of fibromyalgia patients
21
Uso de questionários para avaliar a multidimensionalidade e a
qualidade de vida do fibromiálgico
REVIEW ARTICLE | ARTIGO DE REVISÃO
66
70
CysLT1 receptor inhibition in patients with Raynaud's phenomenon
– capillaroscopic evidence of the role of leukotriene
30
Bloqueio do receptor de leucotrieno CysLT1 em pacientes com
fenômeno de Raynaud – evidência capilaroscópica do papel do
leucotrieno
Mario Newton Leitão de Azevedo, Edda Maria T. Bernardini,
Elizabeth F. Salles, Felipe Heinzmann, Frederico Marcondes,
Tatiana Mello, Blanca Elena Rios Gomes
33
Reduction in alveolar bone density of patients with juvenile
idiopathic arthritis
38
Redução da densidade óssea alveolar em pacientes com artrite
idiopática juvenil
Tânia Lúcia de Oliveira Silva, Flávia Silva Farah Ferreira Braga,
Flavio Roberto Sztajnbok, Alessandra Areas e Souza,
Fernanda de Brito Silva, Ricardo Guimarães Fischer,
Carlos Marcelo da Silva Figueredo
982
Displasia fibromuscular: um diagnóstico diferencial para as vasculites
Thaís de Carvalho Pontes, Geísa Pereira Rufino, Mariana Galvão Gurgel,
Arnaldo Correia de Medeiros, Eutília Andrade Medeiros Freire
Marielza Regina Ismael Martins, Letícia Oliveira Polvero,
Carlos Eduardo Rocha, Marcos Henrique Foss, Randolfo dos Santos Junior
27
Fibromuscular dysplasia: a differential diagnosis of vasculitis
75
The role of the HLA-G gene and molecule on the clinical
expression of rheumatologic diseases
82
O papel do gene e da molécula HLA-G na expressão clínica das
doenças reumatológicas
Claiton Viegas Brenol, Tiago Degani Veit, José Artur Bogo Chies,
Ricardo Machado Xavier
92
98
Current and relevant concepts in psoriatic arthritis
Conceitos atuais e relevantes sobre artrite psoriásica
Claudia Goldenstein-Schainberg, Maria Helena Sampaio Favarato,
Roberto Ranza
CASE REPORT | RELATO DE CASO
107
Leukopenia and thrombocytopenia induced by etanercept:
two case reports and literature review
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):982-995
INDEX | ÍNDICE
110
Leucopenia e trombocitopenia induzidas por etanercepte: relato de
dois casos e revisão da literatura
189
Work and power of the knee flexor and extensor muscles in
patients with osteoarthritis and after total knee arthroplasty
Valderílio Feijó Azevedo, Marília Barreto Gameiro Silva,
Débora Karine Marinello, Felipe Dunin dos Santos,
Guilherme Barreto Gameiro Silva
195
Trabalho e potência dos músculos extensores e flexores do joelho
de pacientes com osteoartrite e com artroplastia total de joelho
Denise Bastiani, Cintia Helena Ritzel, Silvia Manfrin Bortoluzzi,
Marco Aurelio Vaz
113
Ascites due to lupus peritonitis: a rare form of onset of systemic
lupus erythematosus
203
116
Ascite por peritonite lúpica: uma forma rara de início do lúpus
eritematoso sistêmico
Profile of users of anticytokines offered by the health care system
in the state of Paraná for the treatment of rheumatoid arthritis
208
Perfil dos usuários de anticitocinas disponibilizadas pelo Sistema
Único de Saúde no estado do Paraná para o tratamento da artrite
reumatoide
Henrique Pott Júnior, André Amate Neto, Maria Aparecida Barone Teixeira,
José Roberto Provenza
120
122
Livedo reticularis associated with autoimmune hemolytic anemia:
prolonged remission induced by peripheral blood stem cell
transplantation relapse after 10 years and restoration of hemoglobin
levels by rituximab
Astrid Wiens, Mônica Cavichiolo Grochocki, Deise Regina Sprada Pontarolli,
Rafael Venson, Cassyano Januário Correr, Roberto Pontarolo
214
Use of high-voltage cathodic current for pain in experimental
nerve compression
Livedo reticular associado com anemia hemolítica autoimune:
remissão prolongada induzida pelo transplante de células-tronco
do sangue periférico com recaída após 10 anos e restauração dos
níveis de hemoglobina por rituximabe
220
Uso da corrente catódica de alta voltagem sobre a dor em
compressão nervosa experimental
Eurípedes Ferreira, Andrezza Feitosa, Nelson Hamerschlak,
Morton Aaron Scheinberg
227
Laryngeal and tracheobronchial involvement in Wegener’s
granulomatosis
231
Comprometimento da árvore respiratória na granulomatose de
Wegener
Gladson Ricardo Flor Bertolini, Cassiane Merigo do Nascimento,
Daniela Martins Cunha, Elisangela Lourdes Artifon, Anamaria Meireles
BRIEF COMMUNICATION | COMUNICAÇÃO BREVE
125
Elevated serum homocysteine levels in paediatric patients with
primary Raynaud’s phenomenon
128
Níveis séricos elevados de homocisteína em pacientes pediátricos
com fenômeno de Raynaud primário
Ascedio Jose Rodrigues, Marcia Jacomelli, Renata Xavier Baldow,
Carmen Valente Barbas, Viviane Rossi Figueiredo
236
Rheumatic fever presentation and outcome: a case-series report
241
Apresentação e desfecho da febre reumática em uma série de
casos
Stepan Kutilek, Vladimir Nemec, Eva Bockayova
Simone Manso de Carvalho, Ivete Dalben, José Eduardo Corrente,
Claudia Saad Magalhães
MAR / APR | MAR / ABR
NUMBER | NÚMERO 2
REVIEW ARTICLE | ARTIGO DE REVISÃO
EDITORIAL | EDITORIAL
131
On mosaics and consensus: Gaudí, Brazil and rheumatoid arthritis
133
Sobre mosaicos e consensos: Gaudí, o Brasil e a artrite reumatoide
Licia Maria Henrique da Mota
ORIGINAL ARTICLE | ARTIGO ORIGINAL
247
Mechanisms of muscle wasting in sarcopenia
252
Mecanismos de perda muscular da sarcopenia
Vivian de Oliveira Nunes Teixeira, Lidiane Isabel Filippin,
Ricardo Machado Xavier
260
Bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaw
265
Osteonecrose maxilar associada ao uso de bisfosfonatos
Mariana Aparecida Brozoski, Andreia Aparecida Traina, Maria Cristina Zindel Deboni,
Márcia Martins Marques, Maria da Graça Naclério-Homem
135
2012 Brazilian Society of Rheumatology Consensus for the
treatment of rheumatoid arthritis
271
152
Consenso 2012 da Sociedade Brasileira de Reumatologia para o
tratamento da artrite reumatoide
Possible role of adipokines in systemic lupus erythematosus and
rheumatoid arthritis
278
Possível papel das adipocinas no lúpus eritematoso sistêmico e na
artrite reumatoide
Licia Maria Henrique da Mota, Boris Afonso Cruz, Claiton Viegas Brenol,
Ivanio Alves Pereira, Lucila Stange Rezende-Fronza, Manoel Barros Bertolo,
Max Victor Carioca de Freitas, Nilzio Antonio da Silva, Paulo Louzada-Júnior,
Rina Dalva Neubarth Giorgi, Rodrigo Aires Corrêa Lima,
Geraldo da Rocha Castelar Pinheiro
175
Neuropsychological assessment of cognitive disorders in patients
with fibromyalgia, rheumatoid arthritis, and systemic lupus
erythematosus
181
Análise neuropsicológica de distúrbios cognitivos em pacientes
com fibromialgia, artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistêmico
Lucylle Fróis de Melo, Sérgio Leme Da-Silva
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):982-995
Vitalina de Souza Barbosa, Jozelia Rêgo, Nílzio Antônio da Silva
CASE REPORT | RELATO DE CASO
288
Erythema elevatum diutinum as a differential diagnosis of
rheumatic diseases: case report
291
Eritema elevatum diutinum como diagnóstico diferencial das doenças
reumatológicas: relato de caso
Dário Júnior de Freitas Rosa, Ronaldo Figueiredo Machado, Rafael de Oliveira Fraga,
Antônio Scafuto Scotton, Viviane Angelina de Souza, Bruno Fernandes
983
INDEX | ÍNDICE
295
Mycophenolate mofetil in primary Sjögren’s syndrome:
a treatment option for agranulocytosis
357
297
Micofenolato mofetil na síndrome de Sjögren primária: uma
opção para o tratamento da agranulocitose
Antinucleosome antibodies and primary antiphospholipid syndrome:
an observational study
361
Anticorpos antinucleossomo e síndrome antifosfolipídica: estudo
observacional
Sonia Cristina de Magalhães Souza Fialho, Samuel Bergamaschi,
Fabrício Souza Neves, Adriana Fontes Zimmermann,
Gláucio Ricardo Werner de Castro, Ivânio Alves Pereira
Alexandre Wagner Silva de Souza, Silene Peres Keusseyan,
Neusa Pereira da Silva, Emilia Inoue Sato, Luis Eduardo Coelho Andrade
366
LETTER TO THE EDITORS | CARTA AOS EDITORES
300
301
370
Nazi past and changes in disease names: the Wegener’s
disease case
Passado nazista e mudança do nome de uma doença: o caso
da doença de Wegener
MAY / JUN | MAI / JUN
Wester Eidi Nishimura, Lilian Tereza Lavras Costallat,
Sandra Regina Muchinechi Fernandes, Roseneide Aparecida Conde,
Manoel Barros Bertolo
375
Morton Aaron Scheinberg
NUMBER | NÚMERO 3
Association of HLA-DRB5*01 with protection against cutaneous
manifestations of rheumatoid vasculitis in Brazilian patients
Associação do HLA-DRB5*01 com proteção contra manifestação
cutânea da vasculite reumatoide em pacientes brasileiros
379
EDITORIAL | EDITORIAL
Low prevalence of renal, cardiac, pulmonary, and neurological
extra-articular clinical manifestations in spondyloarthritis:
analysis of the Brazilian Registry of Spondyloarthritis
Baixa prevalência das manifestações extra-articulares renais,
cardíacas, pulmonares e neurológicas nas espondiloartrites: análise
do Registro Brasileiro de Espondiloartrites
307
Prevalence of rubella serum antibody in autoimmune diseases
Carlos Ewerton Maia Rodrigues, Walber Pinto Vieira, Adriana B. Bortoluzzo,
Célio Roberto Gonçalves, José Antonio Braga da Silva,
Antonio Carlos Ximenes, Manoel B. Bértolo,
Sandra L. E. Ribeiro, Mauro Keiserman, Rita Menin, Thelma L. Skare,
Sueli Carneiro, Valderílio F. Azevedo, Elisa N. Albuquerque,
Washington A. Bianchi, Rubens Bonfi glioli, Cristiano Campanholo,
Hellen M. S. Carvalho, Izaias P. Costa, Angela P. Duarte, Charles L. Kohem,
Nocy H. Leite, Sonia A. L. Lima, Eduardo S. Meirelles, Ivânio A. Pereira,
Marcelo M. Pinheiro, Elizandra Polito, Gustavo G. Resende,
Francisco Airton C. Rocha, Mittermayer B. Santiago,
Maria de Fátima L. C. Sauma, Valeria Valim, Percival D. Sampaio-Barros
312
Prevalência de anticorpos séricos contra rubéola em doenças
autoimunes
REVIEW ARTICLE | ARTIGO DE REVISÃO
303
Rubella and autoimmunity
305
Rubéola e autoimunidade
Arie Altman, Yehuda Shoenfeld
ORIGINAL ARTICLE | ARTIGO ORIGINAL
Arie Altman, Martine Szyper-Kravitz, Nancy Agmon-Levin, Boris Gilburd,
Juan-Manuel Anaja, Ori Barzilai, Maya Ram, Nicola Bizzaro,
Ljudmila Stojanovich, Jan Damoiseaux, Jan Willem Cohen Tervaert,
Stefano Bombardieri, Howard Amital, Ari Shamis, Yehuda Shoenfeld
384
Diet and nutritional aspects in systemic lupus erythematosus
395
Dieta e aspectos nutricionais no lúpus eritematoso sistêmico
Karin Klack, Eloisa Bonfa, Eduardo Ferreira Borba Neto
319
Stress perception and depressive symptoms: functionality and
impact on the quality of life of women with fibromyalgia
409
Static and dynamic balance in subjects with ankylosing
spondylitis: literature review
324
Percepção de estresse e sintomas depressivos: funcionalidade e
impacto na qualidade de vida em mulheres com fibromialgia
413
Equilíbrio estático e dinâmico no indivíduo com espondilite
anquilosante: revisão da literatura
Diogo Homann, Joice Mara Facco Stefanello, Suelen Meira Góes,
Chris Andreissy Breda, Eduardo dos Santos Paiva, Neiva Leite
José Eduardo Pompeu, Renata Sorroche Lourenço Romano,
Sandra Maria Alvarenga Anti Pompeu, Sônia Maria Anti Loduca Lima
331
Frailty syndrome in the community-dwelling elderly with osteoarthritis
417
Autoimmune thyroid disease in patients with rheumatic diseases
339
Síndrome da fragilidade no idoso comunitário com osteoartrite
423
Ocorrência de doenças autoimunes tireoidianas em pacientes
com doenças reumáticas
Rita de Cássia Corrêa Miguel, Rosângela Corrêa Dias,
João Marcos Domingues Dias, Silvia Lanziotti Azevedo da Silva,
Paulo Roberto Menicucci Filho, Tatiana Moreira S. Ribeiro
348
Validity and reliability of the Portuguese version of the American
Shoulder and Elbow Surgeons Standardized Shoulder Assessment
Form
352
Validade e confi abilidade da versão em português do American
Shoulder and Elbow Surgeons Standardized Shoulder Assessment Form
Auristela Duarte de Lima Moser, Luiz Alberto Manfre Knaut,
Talita Gnoato Zotz, Karoleen Oswald Scharan
984
Teresa Cristina Martins Vicente Robazzi, Luis Fernando Fernandes Adan
CASE REPORT | RELATO DE CASO
431
Cocaine-induced midline destruction lesions with positive
ANCA test mimicking Wegener’s granulomatosis
434
Lesões destrutivas da linha média induzidas por cocaína com ANCA
positivo mimetizando a granulomatose de Wegener
Letícia Stahelin, Sonia Cristina de Magalhães Souza Fialho,
Fabrício Souza Neves, Larissa Junckes, Gláucio Ricardo Werner de Castro,
Ivânio Alves Pereira
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):982-995
INDEX | ÍNDICE
438
Thoracic myelopathy due to calcifi cation of the ligamentum
flavum with hyperproteinorachia and responsive to steroid
therapy: case report
442
Mielopatia torácica por calcifi cação do ligamento amarelo cursando
com hiperproteinorraquia e resposta à corticoterapia: relato de caso
Flávia Yuri Shiguematsu, Elaine Cristina Caon de Souza,
Adriana Fontes Zimmermann, Gláucio Ricardo Werner Castro,
Ivânio Alves Pereira, Fabricio Souza Neves
447
Cutaneous leishmaniasis in a patient with ankylosing spondylitis
using adalimumab
450
Leishmaniose tegumentar em paciente com espondilite anquilosante
utilizando adalimumabe
Kirla Wagner Poti Gomes, André Nunes Benevides,
Francisco José Fernandes Vieira, Maggy Poti de Morais Burlamaqui,
Marcos de Almeida e Pontes Vieira, Lysiane Maria Adeodato Ramos Fontenelle
BRIEF COMMUNICATION | COMUNICAÇÃO BREVE
496
Assessment of different instruments used as outcome
measures in patients with fibromyalgia
501
Avaliação de instrumentos de medida usados em pacientes com
fibromialgia
Adriana Martins Barros Alves, Jamil Natour, Marcos Renato Assis,
Daniel Feldman
507
Postural control parameters in elderly female fallers and
non-fallers diagnosed or not with knee osteoarthritis
512
Parâmetros do controle postural em mulheres idosas com ou sem
histórico de quedas associadas ou não à osteoartrite de joelhos
Marina Petrella, Thamires Máximo Neves, Júlia Guimarães Reis,
Matheus Machado Gomes, Renê Donizeti Ribeiro de Oliveira,
Daniela Cristina Carvalho de Abreu
518
Lack of association between the CC genotype of the rs7903146
polymorphism in the TCF7L2 gene and rheumatoid arthritis
523
Ausência de associação entre o genótipo CC do polimorfismo
rs7903146 no gene TCF7L2 e artrite reumatoide
Licia Maria Henrique da Mota, Francieli de Souza Rabelo,
Francisco Aires Corrêa Lima, Rodrigo Aires Corrêa Lima,
Jozélio Freire de Carvalho, Gustavo Barcelos Barra, Angélica Amorim Amato
453
Influence of creatine supplementation on bone mass of
spontaneously hypertensive rats
457
Influência da suplementação de creatina sobre a massa óssea de ratos
espontaneamente hipertensos
529
Christiano Robles Rodrigues Alves, Igor Hisashi Murai,
Pamella Ramona, Humberto Nicastro, Lilian Takayama,
Fabiana Guimarães, Antonio Herbert Lancha Junior,
Maria Claudia Irigoyen, Rosa Maria Rodrigues Pereira, Bruno Gualano
The association between serum levels of potential biomarkers
with the presence of factors related to the clinical activity and
poor prognosis in spondiloarthritis
536
Associação entre os níveis séricos de potenciais biomarcadores
com a presença de fatores relacionados à atividade clínica e ao
mau prognóstico em espondiloartrites
462
Description of a new method of ovariectomy in female rats
466
Descrição de um novo método de ooforectomia em ratas
John Londono, Maria Consuelo Romero-Sanchez, Viviana Garcia Torres,
Wilson A. Bautista, Diego Jaimes Fernandez, Julitte de Avila Quiroga,
Rafael Valle-Oñate, Ana María Santos, Juan Francisco Medina
Deepak Kumar Khajuria, Rema Razdan, D Roy Mahapatra
JUL / AUG | JUL / AGO
545
High frequency of calcinosis in juvenile dermatomyositis:
a risk factor study
549
Frequência elevada de calcinose em dermatomiosite juvenil:
estudo de fatores de risco
NUMBER | NÚMERO 4
EDITORIAL | EDITORIAL
471
472
Rheumatoid arthritis: why to treat only arthritis, knowing that
comorbidities are common and determine morbidity and
mortality?
Artrite reumatoide: por que tratar apenas a artrite, sabendo que
comorbidades são comuns e determinam morbidade e
mortalidade?
Gleice Clemente, Daniela Gerent Petry Piotto, Cássia Barbosa,
Octávio Augusto Peracchi, Claudio Arnaldo Len,
Maria Odete Esteves Hilário, Maria Teresa R. A. Terreri
554
Evaluation of endothelial function in patients with limited
systemic sclerosis by use of brachial artery Doppler ultrasound
561
Avaliação da função endotelial em pacientes com esclerose
sistêmica limitada por meio do eco Doppler da artéria braquial
Tatiana Melo Fernandes, Blanca Elena Gomes Bica, Nivaldo Ribeiro Villela,
Elizabeth Figueiredo Salles, Mario Newton Leitão de Azevedo,
José Angelo de Souza Papi, Rosângela Aparecida Gomes Martins
Ivânio Alves Pereira
ORIGINAL ARTICLE | ARTIGO ORIGINAL
474
2012 Brazilian Society of Rheumatology Consensus on the
management of comorbidities in patients with rheumatoid
arthritis
483
Consenso 2012 da Sociedade Brasileira de Reumatologia sobre o
manejo de comorbidades em pacientes com artrite reumatoide
Ivânio Alves Pereira, Licia Maria Henrique da Mota, Boris Afonso Cruz,
Claiton Viegas Brenol, Lucila Stange Rezende Fronza, Manoel Barros Bertolo,
Max Victor Carioca de Freitas, Nilzio Antônio da Silva, Paulo Louzada-Junior,
Rina Dalva Neubarth Giorgi, Rodrigo Aires Corrêa Lima,
Geraldo da Rocha Castelar Pinheiro
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):982-995
SPECIAL REVIEW ARTICLE | ARTIGO DE REVISÃO ESPECIAL
569
Guidelines for the prevention and treatment of glucocorticoidinduced osteoporosis
580
Diretrizes para prevenção e tratamento da osteoporose induzida
por glicocorticoide
Rosa Maria Rodrigues Pereira, Jozélio Freire de Carvalho, Ana Patrícia Paula,
Cristiano Zerbini, Diogo S. Domiciano, Helenice Gonçalves, Jaime S. Danowski,
João F. Marques Neto, Laura M. C. Mendonça, Mailze C. Bezerra,
Maria Teresa Terreri, Marta Imamura, Pedro Weingrill, Perola G. Plapler,
Sebastião Radominski, Tatiana Tourinho, Vera L. Szejnfeld, Nathalia C. Andrada
985
INDEX | ÍNDICE
REVIEW ARTICLE | ARTIGO DE REVISÃO
594
Musculoskeletal disorders in diabetes mellitus
601
Manifestações musculoesqueléticas em diabetes mellitus
Marilia Barreto Gameiro Silva, Thelma Larocca Skare
610
Suprascapular nerve block: important procedure in clinical
practice. Part II
616
Bloqueio do nervo supraescapular: procedimento importante na
prática clínica. Parte II
Marcos Rassi Fernandes, Maria Alves Barbosa, Ana Luiza Lima Sousa,
Gilson Cassem Ramos
623
Psoriatic arthritis: a clinical entity distinct from psoriasis?
630
Artrite psoriásica: entidade clínica distinta da psoríase?
665
Expression of concern: Ahlin E et al., “Anti-citrullinated peptide
antibodies and rheumatoid factor in Sudanese patients with
Leishmania donovani infection”, Rev Bras Reumatol 2011; 51(6):
572–86
665
Nota de preocupação: Ahlin E et al., “Anticorpos antipeptídeos
citrulinados e fator reumatoide em pacientes sudaneses com infecção
por Leishmania donovani”, Rev Bras Reumatol 2011; 51(6):572–86
Paulo Louzada-Junior, Max Victor Carioca Freitas
ORIGINAL ARTICLE | ARTIGO ORIGINAL
666
Improvement in pain, fatigue, and subjective sleep quality
through sleep hygiene tips in patients with fibromyalgia
672
Melhora da dor, do cansaço e da qualidade subjetiva do sono
por meio de orientações de higiene do sono em pacientes com
fibromialgia
Danilo Garcia Ruiz, Mário Newton Leitão de Azevedo,
Omar Lupi da Rosa Santos
Aline Cristina Orlandi, Camila Ventura, Andrea Lopes Gallinaro,
Renata Alqualo Costa, Laís Verderame Lage
CASE REPORT | RELATO DE CASO
639
Antiphospholipid syndrome and dermatomyositis/
polymyositis: a rare association
642
Síndrome antifosfolípide e dermatomiosite/polimiosite: uma rara
associação
679
Epidemiological profile of patients with extra-articular
manifestations of rheumatoid arthritis from the city of
Curitiba, South of Brazil
686
Perfil dos pacientes com manifestações extra-articulares de artrite
reumatoide de um serviço ambulatorial em Curitiba, Sul do Brasil
Mariana Costa Moura, Paola Tamara Silva Zakszewski,
Marília Barreto Gameiro Silva, Thelma Larocca Skare
Fernando Henrique Carlos de Souza, Maurício Levy-Neto,
Samuel Katsuyuki Shinjo
695
Diagnostic performance and clinical associations of antibodies to the
chromatin antigenic system in juvenile systemic lupus
erythematosus
703
Vitor Alves Cruz, Lúcio Yamaguchi, Carolina Nazeozeno Ribeiro,
Vanessa de Oliveira Magalhães, Jozelia Rego, Nilzio Antonio da Silva
Desempenho diagnóstico e associações clínicas dos anticorpos
contra componentes da cromatina no lúpus eritematoso sistêmico
juvenil
651
Use of infliximab in a patient with rheumatoid arthritis and chronic
hepatitis B
Silene Peres Keusseyan, Neusa Pereira da Silva, Maria Odete Esteves Hilário,
Eunice Mitiko Okuda, Maria Teresa S. L. R. Ascenção Terreri,
Luis Eduardo Coelho Andrade
648
Uso de infliximabe em paciente com artrite reumatoide e hepatite B
crônica
713
Eloisa Doubrawa, Renê Augusto de Mattos Ricca, Tiago Osternack Malucelli,
Vanessa Irusta Dal Pizzol, Danilo Hamilko de Barros, Eduardo Santos Paiva
Newly diagnosed dermatomyositis in the elderly as predictor of
malignancy
717
Dermatomiosite recém-diagnosticada em idosos como preditiva
de malignidade
645
Ulcerative colitis and rheumatoid arthritis: a rare association –
case report
648
Retocolite ulcerativa e artrite reumatoide: uma rara associação –
relato de caso
BRIEF COMMUNICATION | COMUNICAÇÃO BREVE
656
Malondialdehyde and sulfhydryl groups as biomarkers of
oxidative stress in patients with systemic lupus erythematosus
658
Malondialdeído e grupo sulfidrila como biomarcadores do estresse
oxidativo em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico
Yenly G. Pérez, Lissett Caridad González Pérez,
Rita de Cássia M. Netto, Domingos S. N. de Lima, Emerson S. Lima
SEP / OCT | SET / OUT
NUMBER | NÚMERO 5
EDITORIAL | EDITORIAL
661
The indexing of the Brazilian Journal of Rheumatology in the
Web of Science
663
A indexação da Revista Brasileira de Reumatologia no Web of Science
Fernando Henrique Carlos de Souza, Samuel Katsuyuki Shinjo
722
Nailfold capillaroscopy in children and adolescents with rheumatic
diseases
727
Capilaroscopia periungueal em crianças e adolescentes com
doenças reumáticas
Daniela Gerent Petry Piotto, Cláudio Arnaldo Len,
Maria Odete Esteves Hilário, Maria Teresa Ramos Ascensão Terreri
733
Cross-cultural adaptation and validation of the Brazilian-Portuguese
version of the Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI)
737
Adaptação cultural cruzada e validação da versão do Índice
Funcional de Espondilite Anquilosante de Bath (BASFI) para o
português do Brasil
Karla Garcez Cusmanich, Sérgio Candido Kowalski,
Andréa Lopes Gallinaro, Claudia Goldenstein-Schainberg,
Lilian Avila Lima e Souza, Célio Roberto Gonçalves
Paulo Louzada-Junior, Max Victor Carioca Freitas
986
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):982-995
INDEX | ÍNDICE
REVIEW ARTICLE | ARTIGO DE REVISÃO
742
749
Ankylosing spondylitis and uveitis: overview
Espondilite anquilosante e uveíte: revisão
Enéias Bezerra Gouveia, Dório Elmann, Maira Saad de Ávila Morales
757
761
ERRATUM | ERRATA
815
816
Imaging diagnosis of early rheumatoid arthritis
Diagnóstico por imagem da artrite reumatoide inicial
Ivânio Alves Pereira, Licia Maria Henrique da Mota, Boris Afonso Cruz,
Claiton Viegas Brenol, Lucila Stange Rezende Fronza,
Manoel Barros Bertolo, Max Victor Carioca de Freitas,
Nilzio Antônio da Silva, Paulo Louzada-Junior, Rina Dalva Neubarth Giorgi,
Rodrigo Aires Corrêa Lima, Geraldo da Rocha Castelar Pinheiro
Licia Maria Henrique da Mota, Ieda Maria Magalhães Laurindo,
Leopoldo Luiz dos Santos Neto, Francisco Aires Corrêa Lima,
Sérgio Lopes Viana, Paulo Sérgio Mendlovitz, João Luiz Fernandes
767
774
Selective inhibition of cyclooxygenase-2: risks and benefits
Inibição seletiva da ciclo-oxigenase-2: riscos e benefícios
Reila Tainá Mendes, Cassiano Pereira Stanczyk, Regina Sordi,
Michel Fleith Otuki, Fábio André dos Santos, Daniel Fernandes
NOV / DEC | NOV / DEZ
786
Bilateral osteochondrosis of lateral femoral condyles: case
report and literature review
Osteocondrose bilateral de côndilos femorais laterais: relato de caso e
revisão da literatura
817
Antinucleosome and anti-C1q antibodies in juvenile systemic
lupus erythematosus
818
Anticorpos antinucleossomo e anti-C1q no lúpus eritematoso
sistêmico juvenil
Blanca Elena Rios Gomes Bica, Danilo Garcia Ruiz, Fernanda Frade Paranhos,
Antônio Vítor de Abreu, Mário Newton Leitão de Azevedo
790
793
796
798
800
802
Paulo Louzada-Junior, Max Victor Carioca Freitas
ORIGINAL ARTICLE | ARTIGO ORIGINAL
Reactive haemophagocytic syndrome in a systemic lupus
erythematosus patient – case report
Síndrome de ativação macrofágica em paciente com lúpus
eritematoso sistêmico – relato de caso
819
Marco Antonio Cuellar Arnez, Mario Newton Leitão de Azevedo,
Blanca Elena Rios Gomes Bica
Disability and quality-of-life are not infl uenced by the prevalence
of autoantibodies in early rheumatoid arthritis patients – results
of the Brasília Cohort
824
Incapacitação e qualidade de vida não são influenciadas pela
prevalência de autoanticorpos em pacientes com artrite reumatoide
inicial – resultados da Coorte Brasília
Spontaneous pneumomediastinum associated with
laryngeal lesions and tracheal ulcer in dermatomyositis
Pneumomediastino espontâneo associado a lesões laríngeas e
úlceras traqueais na dermatomiosite
Licia Maria Henrique da Mota, Leopoldo Luiz dos Santos Neto,
Rufus W. Burlingame, Henri A. Ménard, Ivanio Alves Pereira,
Jozélio Freire de Carvalho, Ieda Maria Magalhães Laurindo
Ascedio Jose Rodrigues, Marcia Jacomelli, Paulo Rogerio Scordamaglio,
Viviane Rossi Figueiredo
830
Therapeutic efficacy and safety of methotrexate + leflunomide in
Colombian patients with active rheumatoid arthritis refractory to
conventional treatment
BRIEF COMMUNICATION | COMUNICAÇÃO BREVE
837
Eficácia terapêutica e segurança de metotrexato + leflunomida
em pacientes colombianos com artrite reumatoide ativa refratária
ao tratamento convencional
Complete heart block in ankylosing spondylitis
Bloqueio cardíaco completo em espondilite anquilosante
John Londono, Ana Maria Santos, Pedro Ivan Santos, Maria Fernanda Cubidez,
Claudia Guzman, Rafael Valle-Oñate
Juan Pablo Restrepo, María Del Pilar Molina
804
807
Posterior reversible encephalopathy syndrome (PRES) and
systemic lupus erythematosus: report of two cases
Síndrome da encefalopatia posterior reversível (PRES) e lúpus
eritematoso sistêmico: relato de dois casos
Aline de Souza Streck, Henrique Luiz Staub,
Caroline Zechlinski Xavier de Freitas, Luis Marrone,
Jaderson Costa, Giovani Gadonski
LETTER TO THE EDITORS | CARTA AOS EDITORES
811
813
NUMBER | NÚMERO 6
EDITORIAL | EDITORIAL
CASE REPORT | RELATO DE CASO
783
2012 Brazilian Society of Rheumatology Consensus on the
management of comorbidities in patients with rheumatoid
arthritis [Rev Bras Reumatol 2012; 52(4):474-495]
Consenso 2012 da Sociedade Brasileira de Reumatologia sobre
o manejo de comorbidades em pacientes com artrite reumatoide
[Rev Bras Reumatol 2012; 52(4):474-495]
APS ACTION in Brazil
APS ACTION no Brasil
846
Effect of hydrotherapy on quality of life, functional capacity and
sleep quality in patients with fibromyalgia
851
Efeito da hidrocinesioterapia sobre qualidade de vida, capacidade
funcional e qualidade do sono em pacientes com fibromialgia
Kyara Morgana Oliveira Moura Silva, Silvia Jurema Pereira Tucano,
Claudia Kümpel, Antonio Adolfo Mattos de Castro, Elias Ferreira Porto
858
Serum levels of vitamin B12 are not related to low bone mineral
density in postmenopausal Brazilian women
863
Níveis séricos de vitamina B12 não se relacionam com baixa
densidade mineral óssea em mulheres brasileiras na pós-menopausa
Adriana Maria Kakehasi, Ariane Vieira Carvalho,
Fabiana Alves Nunes Maksud, Alfredo José Afonso Barbosa
Roger Abramino Levy, Guilherme Ribeiro Ramires de Jesús,
pelo APS ACTION GROUP
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):982-995
987
INDEX | ÍNDICE
CASE REPORT | RELATO DE CASO
870
Impact of exercise on the functional capacity and pain of patients
with knee osteoarthritis: a randomized clinical trial
876
Impacto dos exercícios na capacidade funcional e dor em pacientes
com osteoartrite de joelhos: ensaio clínico randomizado
949
Aline Mizusaki Imoto de Oliveira, Maria Stella Peccin,
Kelson Nonato Gomes da Silva, Lucas Emmanuel Pedro de Paiva Teixeira,
Virgínia Fernandes Moça Trevisani
952
Scheila Fritsch, Vanessa Irusta Dal Pizzol, Eduardo dos Santos Paiva,
Carolina de Souza Muller
883
Sexual activity in ankylosing spondylitis
887
Atividade sexual na espondilite anquilosante
956
Andrea Lopes Gallinaro, Lilian Lie Akagawa, Mariana Hissami Ichiba Otuzi,
Percival Degrava Sampaio-Barros, Célio Roberto Gonçalves
960
892
Adult dermatomyositis: experience of a Brazilian tertiary care center
897
Dermatomiosite em adulto: experiência de um centro terciário
brasileiro
Fernando Henrique Carlos de Souza, Thiago Bitar Moraes Barros,
Maurício Levy-Neto, Samuel Katsuyuki Shinjo
REVIEW ARTICLE | ARTIGO DE REVISÃO
903
907
965
968
924
BRIEF COMMUNICATION | COMUNICAÇÃO BREVE
971
976
943
Sexual dysfunction in patients with psoriasis and
psoriatic arthritis − a systematic review
Disfunção sexual em pacientes com psoríase e artrite psoriásica −
uma revisão sistemática
Patricia Shu Kurizky, Licia Maria Henrique da Mota
988
Anti-C1q, anti-chromatin/nucleosome, and anti-dsDNA
antibodies in juvenile systemic lupus erythematosus patients
Anticorpos anti-C1q, anticromatina/nucleossomo e anti-dsDNA
em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico juvenile
Adriana Almeida de Jesus, Lucia Maria Arruda Campos,
Bernadete Lourdes Liphaus, Magda Carneiro-Sampaio,
Cristóvão Luis Pitangueira Mangueira, Eliane Aparecida Rosseto,
Clovis Artur Almeida da Silva, Morton Scheinberg
Cristina Mariano Ruas Brandão, Gustavo Pinto da Matta Machado,
Francisco de Assis Acurcio
938
Increased photosensitivity? Case report of porphyria cutanea
tarda associated with systemic lupus erythematosus
Fotossensibilidade amplificada? Relato de porfiria cutânea tarda
associada a lúpus eritematoso sistêmico
Scheila Fritsch, Adma Silva de Lima Wojcik, Lilian Schade,
Milton Marcio Machota Junior, Fabiane Mulinari Brenner,
Eduardo dos Santos Paiva
Temporomandibular joint alterations and their orofacial
complications in patients with juvenile idiopathic arthritis
Alterações da articulação temporomandibular e suas repercussões
orofaciais em pacientes portadores de artrite idiopática juvenil
Pharmacoeconomic analysis of strategies to treat
postmenopausal osteoporosis: a systematic review
Análise farmacoeconômica das estratégias de tratamento da
osteoporose em mulheres na pós-menopausa: uma revisão
sistemática
Protein-losing enteropathy in systemic lupus erythematosus:
case report
Enteropatia perdedora de proteínas no lúpus eritematoso sistêmico:
relato de caso
Fernando Moreira Batista Aguiar, Zilaís Linhares Carneiro Menescal,
Débora Maia da Costa, José Walter Correia, José Gerardo Araújo Paiva,
Júlio Marcus Sousa Correia
Renata Teixeira de Carvalho, Flávia Silva Farah Ferreira Braga, Fernanda Brito,
Jonas Capelli Junior, Carlos Marcelo Figueredo, Flávio Roberto Sztajnbok
912
Autoantibodies coexistence in systemic sclerosis: how to
interpret it?
Concomitância de autoanticorpos na esclerose sistêmica: como
interpretar?
INDEX | ÍNDICE
982
989
991
993
Content index | Índice por edição
Subject index
Índice por assunto
Authors index | Índice por autor
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):982-995
INDEX | ÍNDICE
ÍNDICE POR ASSUNTO
A
acidentes por quedas, 512
ácido úrico, 658
adipocinas, 278
adiponectina, 278
adulto, 423
agranulocitose, 297
agregado de albumina marcado
com 99mTc, 960
alendronato, 265
Anellovirus, 49
anemia hemolítica autoimune, 122
anestesia local, 616
antagonistas de leucotrienos, 30
anticorpos anticardiolipina, 361
anticorpos anticitoplasma de neutrófilos, 434
anticorpos antinucleares, 703
anticorpos, 312
antígeno HLA-B27, 802
antígenos HLA, 82, 370
antioxidantes, 658
antirreumáticos, 152
artéria braquial, 561
articulação do ombro, 352
articulação temporomandibular,
907
artrite idiopática juvenil, 38
artrite psoriásica, 98, 630, 943
artrite reativa, 536
artrite reumatoide inicial, 761
artrite reumatoide juvenil, 727, 907
artrite reumatoide, 9, 152, 181, 208,
252, 278, 483, 523, 648, 653,
686, 824, 837
artrite, 98, 241, 291, 536
artroplastia total de joelho, 195
ascite, 116
atividade da doença, 9
atrofia muscular, 252
autoanticorpos, 976
avaliação de resultados (cuidados
de saúde), 241
avaliação, 21
B
biomarcadores, 536
bloqueio cardíaco, 802
bloqueio nervoso, 616
Brasil, 152
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):982-995
broncoscopia, 231
bursite, 601
C
calcinose, 549
capacidade funcional, 9
cardiologia, 379
citrulina, 824
clínicas de dor, 21
cocaína, 434
código genético, 523
cognição, 181
colite, 116
comorbidades, 483
complemento C1q, 976
compressão da medula espinal,
442
consenso, 152
contratura de Dupuytren, 601
coreia, 241
creatina, 457
criança, 128, 423, 727
cromatina, 703
D
dapsona, 291
dedo em gatilho, 601
densidade mineral óssea, 457
densidade óssea, 38, 863
depressão, 324
dermatomiosite, 549, 642, 717,
727, 798, 897
dermatopatias, 291
diabetes mellitus, 483, 601
diagnóstico de pneumomediastino,
798
diagnóstico diferencial, 70
diagnóstico, 727
dieta, 395
dinamômetro, 195
dislipidemia, 483
displasia fibromuscular, 70
distúrbios do sono, 672
DNA topoisomerases, 952
DNA, 976
doença crônica, 181
doença de Raynaud, 30
doenças autoimunes, 49, 60, 312
doenças cardiovasculares, 774
doenças maxilares, 265
doenças reumáticas, 82, 423, 887
doenças reumatológicas, 536
dor de ombro, 352, 616
dor lombar, 536
dor, 324
E
economia da saúde, 924
educação de pacientes, 672
efeito Doppler, 561
endotélio vascular, 561
ensaio clínico controlado randomizado, 876
enteropatias perdedoras de proteínas, 960
entesite, 536
envelhecimento, 717
epidemiologia, 897
equilíbrio postural, 413, 512
eritema, 291
escleroderma sistêmico, 727
esclerodermia limitada, 561
esclerodermia sistêmica, 952
espondilite anquilosante, 413, 450,
536, 749, 802, 887
espondiloartrite anquilosante, 536
espondiloartrite, 536
espondiloartropatias, 98, 379, 536,
648
estenose traqueal, 231
estimulação elétrica nervosa transcutânea, 220
estresse oxidativo, 658
estresse psicológico, 324
estudos de coortes, 824
F
farmacologia, 774
fator de necrose tumoral alfa, 749
fator de necrose tumoral-α, 450
fator reumatoide, 824
fatores de risco, 549, 717
febre reumática, 241
fenômeno de Raynaud, 128
fibromialgia, 21, 181, 324, 501,
672, 737, 851
G
gênero, 943
glicocorticoide, 580
granulomatose de Wegener, 231,
434
H
hepatite B, 653
hidroterapia, 851
hipertensão arterial, 483
HLA-B27, 749
homocisteína, 128
I
idoso fragilizado, 339
imunossupressores, 297
inflamação, 252
inibidor de coagulação do lúpus, 361
inibidores de ciclo-oxigenase 2,
774
inter-relação, 630
L
laringoestenose, 231
leishmaniose cutânea, 450
leptina, 278
leucopenia, 110
leucotrienos, 30
ligamento amarelo, 442
linfo-histiocitose hemofagocítica,
793
líquido cefalorraquidiano, 442
livedo reticular, 122
lúpus eritematoso sistêmico juvenil,
976
lúpus eritematoso sistêmico, 116,
181, 278, 361, 395, 49, 60, 658,
703, 793, 807, 960, 968
M
manifestações neuropsiquiátricas,
807
medicamentos excepcionais, 208
medição da dor, 220
metotrexato, 450, 837
miosite, 717, 897
modelos animais, 466
N
nefrite lúpica, 703
nefrologia, 379
neoplasias, 717
neurologia, 379
neuropatia ciática, 220
neutropenia, 110, 297
nucleossomos, 703, 976
991
INDEX | ÍNDICE
O
ooforectomia, 466
ortodontia, 907
ortopedia, 786
ossificação do ligamento longitudinal posterior, 442
osteoartrite de joelho, 195, 876,
339, 512
osteoartrite do quadril, 339
osteoartrite, 876
osteocondrite, 786
osteocondrose, 786
osteonecrose, 265
osteoporose pós-menopausa, 466
osteoporose, 457, 580, 863, 924
polimiosite, 642
polimorfismo genético, 82, 523
porfiria cutânea tarda, 968
porfirias, 968
pós-menopausa, 863, 924
postura, 413
processos nutricionais, 395
proctocolite, 648
proteção, 370
proteínas Wnt, 523
psoríase, 630, 943
Q
qualidade de vida, 21, 501, 737,
824, 851
questionários, 352, 501, 737
P
R
pediatria, 786
perda óssea alveolar, 38
perfil de saúde, 686
periodontite, 38
pessoas com deficiência, 339
pneumologia, 379
radiografia convencional, 761
reabilitação, 876
receptores do fator de necrose
tumoral, 110
regeneração, 252
relatos de casos, 642
992
reprodutibilidade dos testes,
352
ressonância magnética, 761
resultado de tratamento, 297
reumatologia, 786
revisão, 924
RNA polimerase III, 952
rubéola (sarampo alemão),
312
S
serosite, 116
sexualidade, 887, 943
síndrome antifosfolipídica, 361,
642
síndrome da encefalopatia posterior
reversível, 807
síndrome de ativação macrofágica,
793
síndrome de Sjögren, 297
síndrome do túnel carpal, 601
sono, 851
suscetibilidade a doenças, 370
switching, 9
T
tabagismo, 686
técnicas, 616
terapêutica, 30, 152, 208, 653
terapia anti-TNF-alfa, 9
terapia biológica, 110
terapia nutricional, 395
tireoidite autoimune, 423
torque teno vírus, 49
toxicidade medicamentosa, 837
transplante celular, 122
tratamento, 580
trombocitopenia, 110
U
ultrassonografia, 561, 761
uveíte anterior, 749
V
validade dos testes, 352
vasculite reumatoide, 370
vasculite, 70, 291, 434
vitamina B12, 863
vitamina D, 60
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):982-995
INDEX | ÍNDICE
AUTHORS INDEX | ÍNDICE POR AUTOR
A
Abreu, AV, 783, 786
Abreu, DCC, 507, 512
Acurcio, FA, 912, 924
Adan, LFF, 417, 423
Agmon-Levin, N, 307, 312
Aguiar, FMB, 956, 960
Akagawa, LL, 883, 887
Albuquerque, EA, 375, 379
Altman, A, 307, 312
Alves, AMB, 496, 501
Alves, CRR, 453, 457
Amato, AA, 518, 523
Amital, H, 307, 312
Anaja, JM, 307, 312
Andrada, NC, 569, 580
Andrade, LEC, 357, 361; 695, 703
Arnez, MAC, 790, 793
Artifon, EL, 214, 220
Assis, MR, 496, 501
Azevedo, MNL, 27, 30; 554, 561;
623, 630; 783, 786; 790, 793
Azevedo, VF, 107, 110; 375, 379
B
Baldow, RX, 227, 231
Barbas, CV, 227, 231
Barbosa, AJA, 858, 863
Barbosa, C, 545, 549
Barbosa, MA, 610, 616
Barbosa, VS, 271, 278
Barra, GB, 518, 523
Barros, DH, 651, 653
Barros, TBM, 892, 897
Barzilai, O, 307, 312
Bastiani, D, 189, 195
Bautista, WA, 529, 536
Benevides, AN, 447, 450
Bergamaschi, S, 295, 297
Bernardini, EMT, 27, 30
Bertolini, GRF, 214, 220
Bertolo, MB, 135, 152; 366, 370;
375, 379; 474, 483
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):982-995
Bezerra, MC, 569, 580
Bianchi, WA, 375, 379
Bica, BERG, 27, 30; 554, 561;
783, 786; 790, 793
Bizzaro, N, 307, 312
Bockayova, E, 125, 128
Bombardieri, S, 307, 312
Bonfa, E, 384, 395
Bonfiglioli, R, 375, 379
Bortoluzzi, SM, 189, 195
Bortoluzzo, AB, 375, 379
Braga, FSFF, 33, 38; 903, 907
Brandão, CMR, 912, 924
Breda, CA, 319, 324
Brenner, FM, 965, 968
Brenol, CV, 75, 82; 135, 152;
474, 483
Brito, F, 903, 907
Brozoski, MA, 260, 265
Burlamaqui, MPM, 447, 450
Burlingame, RW, 819, 824
C
Campanholo, C, 375, 379
Campos, LMA, 971, 976
Capelli Junior, J, 903, 907
Carneiro-Sampaio, M, 971, 976
Carneiro, S, 375, 379
Carvalho, AV, 858, 863
Carvalho, HMS, 375, 379
Carvalho, JF, 518, 523; 569, 580;
819, 824
Carvalho, RT, 903, 907
Carvalho, SM, 236
Castro, AAM, 846, 851
Castro, ARCM, 4, 49
Castro, GRW, 295, 297; 431, 434;
438, 442
Chies, JAB, 75, 82
Ciconelli, RM, 3, 9
Clemente, G, 545, 549
Conde, RA, 366, 370
Correia, JMS, 956, 960
Correia, JW, 956, 960
Corrente, JE, 236, 241
Correr, CJ, 203, 208
Costa, AJG, 55, 60
Costa, DM, 956, 960
Costa, IP, 44, 49; 375, 379
Costa, J, 804, 807
Costa, MR, 44, 49
Costa, RA, 666, 672
Costallat, LTL, 366, 370
Cruz, BA, 135, 152; 474, 483
Cruz, VA, 645, 648
Cubidez, MF, 830, 837
Cunha, DM, 214, 220
Cusmanich, KG, 733, 737
D
Da-Silva, SL, 175, 181
Dalben, I, 236, 241
Damoiseaux, J, 307, 312
Danowski, JS, 569, 580
Dantas, AT, 55, 60
Deboni, MCZ, 260, 265
Devalle, S, 44, 49
Dias, JMD, 331, 339
Dias, RC, 331, 339
Domiciano, DS, 569, 580
Doubrawa, E, 651, 653
Duarte, ALBP, 55, 60
Duarte, AP, 375, 379
E
Elmann, D, 742, 749
F
Favarato, MHS, 92, 98
Feitosa, A, 120, 122
Feldman, D, 496, 501
Fernandes, B, 288, 291
Fernandes, D, 767, 774
Fernandes, JL, 757, 761
Fernandes, MR, 610, 616
Fernandes, SRM, 366, 370
Fernandes, TM, 27, 30; 554, 561
Fernandez, DJ, 529, 536
Ferreira, E, 120, 122
Fialho, SCMS, 295, 297; 431, 434
Figueiredo, VR, 227, 231; 796, 798
Figueredo, CM, 903, 907
Figueredo, CMS, 33, 38
Filho, PRM, 331, 339
Filippin, LI, 247, 252
Fischer, RG, 33, 38
Fontenelle, LMAR, 447, 450
Foss, MH, 16, 21
Fraga, RO, 288, 291
Fragoso, TS, 55, 60
Freire, EAM, 66, 70
Freitas, CZX, 804, 807
Freitas, MVC, 135, 152; 474, 483
Freitas, SZ, 44, 49
Fritsch, S, 949, 952; 965, 968
G
Gadonski, G, 804, 807
Gallinaro, AL, 666, 672; 733, 737;
883, 887
Gilburd, B, 307, 312
Giorgi, RDN, 135, 152; 474, 483
Góes, SM, 319, 324
Goldenstein-Schainberg, C, 92, 98;
733, 737
Gomes, KWP, 447, 450
Gomes, MM, 507, 512
Gonçalves, CR, 375, 379; 733, 737;
883, 887
Gonçalves, H, 569, 580
Gouveia, EB, 742, 749
Grochocki, MC, 203, 208
Gualano, B, 453, 457
Guimarães, F, 453, 457
Gurgel, MG, 66, 70
Guzman, C, 830, 837
H
Hamerschlak, N, 120, 122
993
INDEX | ÍNDICE
Heinzmann, F, 27, 30
Hilário, MOE, 545, 549; 695, 703;
722, 727
Homann, D, 319, 324
I
Imamura, M, 569, 580
Irigoyen, MC, 453, 457
Jacomelli, M, 227, 231; 796, 798
J
Jesus, AA, 971, 976
Junckes, L, 431, 434
Junior, LFR, 55, 60
K
Kakehasi, AM, 858, 863
Keiserman, M, 375, 379
Keusseyan, SP 357, 361; 695, 703
Khajuria, DK, 462, 466
Klack, K, 384, 395
Knaut, LAM, 348; 352
Kohem, CL, 375, 379
Kowalski, SC, 733, 737
Kümpel, C, 846, 851
Kurizky, PS, 938, 943
Kutilek, MDS, 125, 128
L
Lage, LV, 666, 672
Lancha Junior, AH, 453, 457
Laurindo, IMM, 757, 761; 819, 824
Leite, N, 319, 324
Leite, NH, 375, 379
Len, CA, 545, 549; 722, 727
Levy-Neto, M, 639, 642; 892, 897
Lima, DSN, 656, 658
Lima, ES, 656, 658
Lima, FAC, 518, 523; 757, 761
Lima, RAC, 135, 152; 474, 483;
518, 523
Lima, SAL, 375, 379
Lima, SMAL, 409, 413
Liphaus, BD, 971, 976
Londono, J, 529, 536; 830, 837
Louzada-Junior, P, 135, 152; 474,
483
Luz, KR, 3, 9
M
Machado, GPM 912, 924
Machado, RF, 288, 291
Machota Junior, MM, 965, 968
Magalhães, CS, 236, 241
Magalhães, VO, 645, 648
Mahapatra, DR, 462, 466
994
Maksud, FAM, 858, 863
Malucelli, TO, 651, 653
Mangueira, CLP 971, 976
Marcondes, F, 27, 30
Marina Petrella, 507, 512
Marinello, DK, 107, 110
Marques Neto, JF, 569, 580
Marques, CDL, 55, 60
Marques, MM, 260, 265
Marrone, L, 804, 807
Martins, MRI, 16, 21
Martins, RAG, 554, 561
Medeiros, AC, 66, 70
Medina, JF, 529, 536
Meireles, A, 214, 220
Meirelles, ES, 375, 379
Melo, JHL, 55, 60
Melo, LF, 175, 181
Ménard, HA, 819, 824
Mendes, RT, 767, 774
Mendlovitz, PS, 757, 761
Mendonça, LMC, 569, 580
Menescal, ZLC, 956, 960
Menin, R, 375, 379
Miguel, RCC, 331, 339
Molina, MP, 800, 802
Morales, MSA, 742, 749
Moser, ADL, 348, 352
Mota, LMH, 135, 152; 474, 483;
518, 523; 757, 761; 819, 824;
938, 943
Moura, MC, 679, 686
Muller, CS, 949, 952
Murai, IH, 453, 457
N
Naclério-Homem, MG, 260, 265
Nascimento, CM, 214, 220
Natour, J, 496, 501
Nemec, MDV, 125, 128
Neto, AA, 113, 116
Neto, EFB, 384, 395
Neto, ETR, 3, 9
Netto, RCM, 656, 658
Neves, FS, 295, 297; 431, 434;
438, 442
Neves, TM, 507, 512
Nicastro, H, 453, 457
Nishimura, WE, 366, 370
O
Okuda, EM, 695, 703
Oliveira, AMI, 870, 876
Oliveira, RDR, 507, 512
Orlandi, AC, 666, 672
Otuki, MF, 767, 774
Otuzi, MHI, 883, 887
P
Paiva, ES, 319, 324; 949, 952; 965,
968
Paiva, ES, 651, 653
Paiva, JGE, 956, 960
Papi, JAS, 554, 561
Paranhos, FF, 783, 786
Paula, AP, 569, 580
Peccin, MS, 870, 876
Peracchi, OA, 545, 549
Pereira, IA, 135, 152; 295, 297;
375, 379; 431, 434; 438, 442;
474, 483; 819, 824
Pereira, RMR, 453, 457; 569, 580
Pérez, LCG, 656, 658
Pérez, YG, 656, 658
Pinheiro, GRC, 135, 152; 474, 483
Pinheiro, MM, 3, 9, 375, 379
Piotto, DGG, 545, 549; 722, 727
Pizzol, VID, 651, 653; 949, 952
Plapler, PG, 569, 580
Polito, E, 375, 379
Polvero, LO, 16, 21
Pompeu, JE, 409, 413
Pompeu, SMAA, 409, 413
Pontarolli, DRS, 203, 208
Pontarolo, R, 203, 208
Pontes, TC, 66, 70
Porto, EF, 846, 851
Pott Júnior, H, 113, 116
Provenza, JR, 113, 116
Q
Quiroga, JA, 529, 536
R
Rabelo, FS, 518, 523
Radominski, S, 569, 580
Ram, M, 307, 312
Ramona, P, 453, 457
Ramos, GC, 610, 616
Ranza, R, 92, 98
Razdan, R, 462, 466
Rego, J, 271, 278; 645, 648
Reis, JG, 507, 512
Resende, GG, 375, 379
Restrepo, JP, 800, 802
Rezende-Fronza, LS, 135, 152;
474, 483
Ribeiro, CN, 645, 648
Ribeiro, SLE, 375, 379
Ribeiro, TMS, 331, 339
Ricca, RAM, 651, 653
Ritzel, CH, 189, 195
Robazzi, TCMV, 417, 423
Rocha, CE, 16, 21
Rocha, FAC, 375, 379
Rodrigues, AJ, 227, 231; 796, 798
Rodrigues, CEM, 375, 379
Romano, RSL, 409, 413
Romero-Sanchez, MC, 529, 536
Rosa, DJF, 288, 291
Rosseto, EA, 971, 976
Rufino, GP, 66, 70
Ruiz, DG, 623, 630; 783, 786
S
Salles, EF, 27, 30
Salles, EF, 554, 561
Sampaio-Barros, PD, 375, 379;
883, 887
Santiago, MB, 375, 379
Santos Junior, R, 16, 21
Santos Neto, LL, 757, 761, 819,
824
Santos, AM, 529, 536; 830, 837
Santos, FA, 767, 774
Santos, FD, 107, 110
Santos, OLR, 623, 630
Santos, PI, 830, 837
Sato, EI, 357, 361
Sauma, MFLC, 375, 379
Schade, L, 965, 968
Scharan, KO, 348, 352
Scheinberg, MA, 120, 122; 971,
976
Scordamaglio, PR, 796, 798
Scotton, AS, 288, 291
Shamis, A, 307, 312
Shiguematsu, FY, 438, 442
Shinjo, SK, 639, 642; 713, 717;
892, 897
Shoenfeld, Y, 307, 312
Silva, CAA, 971, 976
Silva, FB, 33, 38
Silva, GBG, 107, 110
Silva, JAB, 375, 379
Silva, KMOM, 846, 851
Silva, KNG, 870, 876
Silva, MBG, 107, 110; 594, 601;
679, 686
Silva, NA, 135, 152; 271, 278; 474,
483; 645, 648
Silva, NP 357, 361; 695, 703
Silva, SLA, 331, 339
Silva, TLO, 33, 38
Skare, TL, 375, 379; 594, 601;
679, 686
Soares, MRMP, 3, 9
Sordi, R, 767, 774
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):982-995
INDEX | ÍNDICE
Sousa, ALL, 610, 616
Souza, AA, 33, 38
Souza, AWS, 357, 361
Souza, ECC, 438, 442
Souza, FHC, 639, 642; 713, 717;
892, 897
Souza, LAL, 733, 737
Souza, VA, 288, 291
Stahelin, L, 431, 434
Stanczyk, CP, 767, 774
Staub, HL, 804, 807
Stefanello, JMF, 319, 324
Stojanovich, L, 307, 312
Streck, AS, 804, 807
Szejnfeld, VL, 569, 580
Sztajnbok, FR, 33, 38; 903, 907
Rev Bras Reumatol 2012;52(6):982-995
Szyper-Kravitz, M, 307, 312
T
Takayama, L, 453, 457
Teixeira, LEPP, 870, 876
Teixeira, MAB, 113, 116
Teixeira, VON, 247, 252
Terreri, MTA, 545, 549; 569, 580;
695, 703; , 722, 727
Tervaert, JWC, 307, 312
Torres, VG, 529, 536
Tourinho, T, 569, 580
Traina, AA, 260, 265
Trevisani, VFM, 870, 876
Tucano, SJP, 846, 851
V
Valim, V, 375, 379
Valle-Oñate, R, 529, 536; 830, 837
Vaz, MA, 189, 195
Veit, TD, 75, 82
Venson, R, 203, 208
Ventura, C, 666, 672
Viana, SL, 757, 761
Vieira, FJF, 447, 450
Vieira, MAP, 447, 450
Vieira, WP, 375, 379
Villela, NR, 554, 561
W
Weingrill, P, 569, 580
Wiens, A, 203, 208
Wojcik, ASL, 965, 968
X
Xavier, RM, 75, 82, 247, 252
Ximenes, AC, 375, 379
Y
Yamaguchi, L, 645, 648
Z
Zakszewski, PTS, 679, 686
Zerbini, C, 569, 580
Zimmermann, AF, 295, 297; 438, 442
Zotz, TG, 348, 352
995