CÂNCER DE MAMA HER2+ E TRATAMENTO COM TRASTUZUMABE
Loureiro, Bethânia Rodrigues1
Bastos, Bruna de Oliveira2
Silva, Layana Brito3
Silva, Marcela Almeida4
Meireles, Sarah Hilario5
Morato, Maria José F.6
RESUMO
Câncer é o nome dado a um conjunto de diversas doenças que têm em comum o crescimento
desordenado de células que invadem tecidos e órgãos. O câncer de mama é o segundo tipo
mais frequente no mundo, e cerca de 25% das pacientes são do tipo HER-2 positivo. As
células desse tipo de câncer caracterizam-se por apresentarem um número anormal (elevado)
de genes HER-2. Este artigo tem como objetivo descrever as características do câncer de
mama HER-2 positivo, seu diagnóstico e o tratamento com o anticorpo monoclonal
trastuzumabe. Foi demonstrado que o uso deste medicamento promove uma redução no risco
de recidiva da ordem de 25 a 52% nestas pacientes. A realização do teste HER-2 é
fundamental para um diagnóstico preciso e rápido, por meio dos testes de Imuno
Histoquímica e Hibridização in situ por Fluorescência. O trastuzumabe bloqueia a porção
extracelular dos receptores, impedindo a ligação destes com os fatores de crescimento e
inibindo as vias de sinalização intracelular. A monoterapia com o trastuzumabe em mulheres
com câncer de mama metastático com superexpressão do HER-2 resultou em sobrevida
mediana de 13 meses. Assim como os outros agentes antitumorais o trastuzumabe também
causa efeitos adversos, sendo a cardiotoxicidade o mais importante. Com base nos dados da
literatura, o trastuzumabe é altamente eficaz no tratamento do câncer de mama HER-2
positivo, desde que seja diagnosticado precocemente. Este é capaz de eliminar as células
remanescentes evitando a metástase celular.
Palavras-chave: Câncer de mama; Câncer de mama HER 2 positivo; Trastuzumabe; Imuno Histoquímica;
Hibridização in situ por Fluorescência.
1
Bethania Rodrigues Loureiro, formanda do curso de Farmácia, da Universidade Vale do Rio Doce.
E-mail: [email protected]
2
Bruna de Oliveira Bastos, formanda do curso de Farmácia, da Universidade Vale do Rio Doce
E-mail: [email protected]
3
Layana Brito Silva, formanda do curso de Farmácia, da Universidade Vale do Rio Doce
E-mail: [email protected]
4
Marcela Almeida Silva, formanda do curso de Farmácia, da Universidade Vale do Rio Doce
E-mail: [email protected]
5
Sarah Hilário Meireles, formanda do curso de Farmácia, da Universidade Vale do Rio Doce
E-mail: [email protected]
6
Profa. Dra. Maria José F. Morato, Orientadora
E-mail: [email protected]
1 INTRODUÇÃO
Câncer é o nome dado a um conjunto de diversas doenças que têm em comum o
crescimento desordenado de células que invadem tecidos e órgãos. Dividindo-se rapidamente,
estas células tendem a ser muito agressivas e incontroláveis, determinando a formação de
tumores malignos, que podem espalhar-se para outras regiões do corpo (INCA), 2010).
Constituindo um grupo de doenças com morbidade e mortalidade elevadas e
prevalência crescente em nosso meio, o câncer no estado de São Paulo - Brasil é a terceira
causa mais frequente de morte nos dois sexos, e a segunda no sexo feminino. Atualmente
mais da metade dos nove milhões de novos casos de câncer ocorre em países em
desenvolvimento. A falta de acesso da população à informação e à precariedade de recursos,
na área da saúde nesses países, acarreta em um diagnóstico tardio da neoplasia. Assim, em
80% dos casos, o processo patológico é identificado em fases muito avançadas, quando a
doença é incurável e o tratamento, paliativo (CORRÊA, 2008).
Sendo o câncer de mama o segundo tipo mais frequente no mundo e o mais comum
entre as mulheres, o número de casos novos de câncer de mama no Brasil em 2010 foi de
49.240, com um risco estimado de 49 casos a cada 100 mil mulheres, e acredita-se que a cada
ano cerca de 22% dos casos novos de câncer em mulheres são de mama (INCA, 2010).
As mamas são glândulas formadas por lobos, que são divididos em estruturas menores
denominadas lóbulos e ductos mamários. A principal classificação do câncer de mama diz
respeito à estrutura em que se originou o tumor. O carcinoma que se origina das células dos
ductos mamários é o ductal, o das células dos lóbulos mamários é chamado carcinoma
lobular, podendo ser ainda do tipo inflamatório, onde dissemina-se por toda a pele da mama,
devido à presença de células tumorais nos vasos linfáticos e do tipo hormonal em
consequência à presença dos receptores para hormônios femininos (estrógeno e progesterona)
que indica sensibilidade das células tumorais a esses hormônios (MULHER CONSCIENTE,
2011).
Os tumores mamários são classificados molecularmente de acordo com o tipo de
marcador presente na superfície das células da epiderme mamária: luminal A (positivos para
receptores estrógeno – RE, para receptores de progesterona – RP; e negativos para HER-2);
luminal B (RE +, RP + e HER-2 +); tumores com superexpressão do HER-2 (RE -, RP – e
HER-2 +); tipo basal (triplo-negativos: RE-, RP- e HER-2-; e também positivos para
2
citoqueratinas basais); não classificável (tumores com negatividade para todos estes
marcadores) (DE BROT et al. 2009).
Cerca de 25% das pacientes com câncer de mama são do tipo HER-2 positivo. A sigla
HER-2 significa: Human Epidermal growth factor Receptor-2 (Receptor-2 do fator de
crescimento da Epiderme Humana) (PICCART-GEBHART et al. 2005).
As células de câncer do tipo HER-2 positivo caracterizam-se por apresentarem um
número anormal (elevado) de genes HER-2, e consequentemente aumento dos receptores nas
superfícies das células tumorais. A esse fenômeno denomina-se superexpressão do receptor
HER-2 (HUDIS, 2007).
Existem estudos prospectivos que avaliam o papel de um novo tratamento com
anticorpo monoclonal, bloqueador do receptor HER-2 (trastuzumabe). Isto porque a
superexpressão do HER-2, ainda que possa estar associada a pior prognóstico, pode ser
inibida, funcionando com uma imunoterapia adjuvante à quimioterapia de mulheres com
câncer de mama HER-2 positivo (MARTINS; YAMAMOTO, 2008).
Este artigo tem como objetivo descrever as características do câncer de mama HER-2
positivo, seu diagnóstico e o tratamento com o anticorpo monoclonal trastuzumabe.
2 METODOLOGIA
Utilizando os bancos de dados MEDLINE e LILACS-BIREME, foram selecionados
artigos publicados no período de 1987 a 2011, abordando o tratamento do câncer de mama
HER2-positivo. Os seguintes termos de pesquisa (palavras-chaves ou descritores) foram
utilizados em várias combinações: “câncer de mama”, “tratamento câncer”, “câncer de mama
HER-2 positivo”, “trastuzumabe”, “anticorpos monoclonais” e “câncer”.
A pesquisa bibliográfica incluiu artigos originais, artigos de revisão, livros e
documentos de informação técnica sobre o tema abordado.
3
3 DESENVOLVIMENTO
Dentre as patologias ginecológicas, o câncer de mama apresenta grande importância,
não só pela incidência elevada, mas também pelos fatores emocionais, sociais, psicológicos e
estéticos envolvidos (FUGITA; GUALDA, 2005).
Sendo o câncer de mama um dos tumores malignos mais comuns na população
feminina, a questão que se impõe é saber qual o modo mais eficiente no tratamento destas
mulheres, potenciais candidatas ao uso do trastuzumabe. A utilização do trastuzumabe no
tratamento adjuvante de mulheres com câncer de mama HER-2 positivo está baseada em
sólidas evidências científicas. Foi demonstrado que o uso deste medicamento promove uma
redução no risco de recidiva da ordem de 25% a 52% nestas pacientes (MARTINS;
YAMAMOTO, 2008).
O HER-2 é um receptor de proteína que está situado na membrana da célula, sendo
este o mais agressivo pelo fato de disseminar-se mais rapidamente que os outros tipos de
câncer (MULHER CONSCIENTE, 2011). Devido à heterogeneidade molecular dos tumores
mamários, estes diferem no comportamento, evolução e resposta ao tratamento, podendo
apresentar a mesma classificação histológica com aspectos moleculares e evolução biológica
variados, o que torna os carcinomas mamários não identificados morfologicamente, um
importante desafio ao estudo e tratamento do câncer de mama (DE BROT et al. 2009).
O câncer de mama HER-2 positivo resulta de alterações moleculares que são induzidas
geneticamente, ou por fatores externos. A alteração molecular mais significativa observada é
realmente a amplificação do gene HER-2 localizado no cromossomo 17 ao contrário do gene
para EGFR (Fator de crescimento das células da epiderme) localizado no cromossomo 7. Uma
característica da agressividade do câncer de mama HER-2 positivo está relacionada ao
encontro de número aumentado de linfonodos comprometidos, em estágios precoces do
desenvolvimento do tumor (SLAMON et al. 1987). Desta forma a transcrição do gene é
aumentada, originando altos níveis de RNAm HER-2, aumento da síntese protéica com
consequente superexpressão da proteína HER-2 na superfície celular. A família erbB ou HER
é composta de HER-1, HER-2, HER-3 e HER-4 (figura 1), podendo ocasionar a ativação
constitutiva dos receptores homodímeros do HER-2 (OLIVEIRA et al. 2003).
4
Figura 1 – Família dos receptores HER-2
Fonte: http://www.ff.up.pt/toxicologia/monografias/ano0708/g46_docetaxel/mecacca.htm
Existem proteínas transmembrana extras, funcionando como receptores do fator de
crescimento na superexpressão do HER-2, induzindo à dimerização. O HER-2 é um receptor
transmembrana de atividade tirosina-quinase, que ativa vias de sinalização intracelular,
influenciando o crescimento, a sobrevida, a mobilidade e a adesão celular (NAHTA;
ESTEVA, 2003). Essa proteína é encontrada em células de todos os indivíduos
fisiologicamente sem diagnóstico de câncer de mama HER-2 positivo, sendo que, sua
superexpressão ocasiona um crescimento e divisão rápida das células do câncer, tornando sua
evolução mais agressiva (figura 2) (BACCHI et al., 2008).
Com a agressividade desse tipo de câncer, com os avanços genéticos e a crescente
compreensão das bases moleculares do câncer, novas e efetivas opções terapêuticas tem sido
desenvolvidas, dentre as quais as chamadas terapias-alvo, com ação em sítios específicos nas
células tumorais (HADDAD, 2010).
Por isso, a realização do teste HER-2 é fundamental para um diagnóstico preciso e
rápido. A detecção da superexpressão proteica é realizada no mesmo material da biópsia
5
mamária em que foi diagnosticado o câncer de mama por meio de dois testes: ImunoHistoquímica (IHQ) e Hibridização in Situ por Fluorescência (FISH) (BACCHI et al., 2008).
Figura 2 – Amplificação do gene HER-2
Fonte: http://www.mediconerd.com/2011/06/medicine-6-uma-chance-para-viver.html
O teste IHQ quantifica a proteína HER-2 presente na superfície da célula tumoral.
Sendo este graduado (escore) de zero a três, de acordo com a coloração celular. Indivíduos
com tumor que apresentam escores 0 e 1 são considerados negativos, escore 3 indica
positividade para HER-2 e escore 2 são considerados equívocos, necessitando realizar o teste
de FISH para confirmação da positividade (MULHER CONSCIENTE, 2011).
O teste de FISH verifica se as células do câncer têm ou não um número normal de
genes HER-2. A reação é lida em microscópio de imunofluorescência e, após contar-se no
mínimo trinta núcleos interfásicos de células neoplásicas, determina-se quantos genes HER2
existem, em comparação com outros genes normais. Os casos são classificados então da
seguinte forma: se houver dois genes ou mais de HER2 para cada gene normal nas células do
câncer, o tumor é HER-2 positivo (MULHER CONSCIENTE, 2011).
Uma das terapias desenvolvidas em 1992 foi um anticorpo monoclonal anti-HER-2
humanizado (trastuzumabe), que se liga com grande afinidade ao domínio extracelular do
HER-2, inibindo a transmissão de sinais desde a estimulação até o crescimento celular (figura
3). O trastuzumabe demonstrou suprimir a ação do HER-2, resultando em benefícios
significativos no tratamento do câncer de mama HER-2 positivo. O anticorpo é uma IgG que
contém trechos humanos que se ligam ao HER-2 e é produzido em laboratórios, tendo origens
6
humana, murina ou mista. Em alguns tumores sólidos há receptores para EGF (SILVEIRA et
al., 2008).
Figura 3 – Inibição da sinalização intracelular
Fonte:http://www.biology.iupui.edu/biocourses/Biol540/6secondwavequestionCSS.html
O trastuzumabe bloqueia a porção extracelular dos receptores, impedindo a
ligação destes com os fatores de crescimento. Com isso, inibem-se as vias de
sinalização intracelular (fosfatidilinositol-3-quinase e as quinases ativadas por
mitógenos – MAPK) que determinam a proliferação celular, resultando em efeitos
citostático (interrupção do ciclo celular em G1) e citotóxico mediado por NK (apoptose)
(HADDAD, 2010).
A monoterapia com trastuzumabe em mulheres com câncer de mama metastático
com superexpressão do HER-2 resultou em sobrevida mediana de 13 meses. Por isso
este é bastante utilizado em combinação com outros antitumorais (paclitaxel,
doxorrubicina, docetaxel e ciclofosfamida), reduzindo o risco de recorrência do câncer
7
em 50% em comparação com a quimioterapia isoladamente (ANELLI; CUBERO,
2004).
Assim como outros agentes antitumorais o trastuzumabe também causa efeitos
adversos, porém estes não estão associados com os que ocorrem normalmente com a
quimioterapia, tais como alopecia,
mielossupressão,
náuseas e vômitos.
A
cardiotoxicidade é o efeito adverso mais importante, ocorrendo em torno de 1,4 % das
mulheres que receberam a monoterapia com o trastuzumabe, e já em quadro metastático
(PICCART-GEBHART et al., 2005).
Abaixo são mostrados os efeitos adversos que ocorrem em mais de 2% dos
usuários do trastuzumabe.
Tabela 1- Efeitos adversos relatados em um ano em mais de 2% dos pacientes por grupo de tratamento
em um estudo randomizado.
Evento adverso (EA)
Sistema orgânico
Somente observação Trastuzumabe 1 ano
N= 1.708
N= 1.678
Nº(%)
Nº (%)
792 (46)
1.179 (70)
2.251
5.248
98 (6)
137 (8)
Lombalgia
59 (3)
91 (5)
Mialgia
17 (<1)
63 (4)
Espasmos Musculares
3 (<1)
45 (3)
Nasofaringite
43 (3)
135 (8)
Influenza
9 (<1)
69 (4)
Total de pacientes com pelo menos
um EA
Número total de EA
Distúrbios musculoesqueléticos Artralgia
e do tecido conjuntivo
Infecções e infestações
Infecção do trato respiratório superior
20 (1)
46 (3)
Distúrbios gerais e condições
Fadiga
44 (3)
128 (8)
do local de administração
Pirexia
6 (<1)
100 (6)
Astenia
30 (2)
75 (4)
Calafrios
-
85 (5)
Diarréia
16 (<1)
123 (7)
Náusea
19 (1)
108 (6)
Vômito
10 (<1)
58 (3)
Cefaléia
49 (3)
161 (10)
Tontura
29 (2)
60 (4)
Distúrbios gastrintestinais
Distúrbios do sistema nervoso
Distúrbios vasculares
Hipertensão
35 (2)
64 (4)
Pele e tecido subcutâneo
Erupção cutânea
10 (<1)
70 (4)
Distúrbio ungueal
Distúrbios respiratórios,
-
43 (3)
Tosse
34 (2)
81 (5)
Palpitações
12 (<1)
48 (3)
torácicos e mediastinais
Distúrbios cardíacos
Fonte: Laboratório Roche
8
Cada organismo reage de maneira diferente devido à diversidade biológica, por
isso não é possível prever quais efeitos colaterais ou reações adversas que uma pessoa
poderá ter, ou se o tratamento com o trastuzumabe será efetivo. Por isso é importante
examinar junto com o médico e o farmacêutico os potenciais benefícios e riscos,
visando o custo e expectativas do tratamento (MULHER CONSCIENTE, 2011).
Outros trabalhos mostram que dentre os efeitos cardíacos observados, o
enfraquecimento do miocárdio e a redução da função cardíaca podem aumentar a
chance de problemas sérios no coração, sendo assim, é necessário certificação e
monitoramento médico quanto à condição cardíaca da paciente (PICCART-GEBHART
et al., 2005).
4 CONCLUSÃO
Com base nos dados da literatura, o trastuzumabe é altamente eficaz no
tratamento do câncer de mama HER2 positivo, desde que seja diagnosticado
precocemente como os demais tipos de câncer. Mas, dada agressividade do câncer, o
trastuzumabe é bastante eficaz após o tratamento convencional com quimioterapia,
quando grande parte das células já foram eliminadas, e o trastuzumabe é capaz de
eliminar as células remanescentes, evitando a metástase celular.
BREAST CANCER AND HER 2 POSITIVE TREATMENT WITH TRASTUZUMAB
ABSTRACT
Cancer is the name given to a number of different diseases that have in common the
uncontrolled growth of cells that invade tissues and organs. Breast cancer is the second
most common type in the world, and about 25% of patients are HER2 positive. The
cells of this type of cancer characterized by an abnormal number present (high) HER2
gene. This article aims to describe the characteristics of HER2-positive breast cancer, its
diagnosis and treatment with the monoclonal antibody traztuzumab. It was shown that
the use of this medicine promotes a reduction in the risk of recurrence of the order of 25
to 52% in these patients. The HER2 testing is essential for accurate diagnosis and fast,
9
through
tests
Immuno
Histochemistry
and
Fluorescence
in
situ
hybridization. Traztuzumab blocks the extracellular portion of the receptors, preventing
the binding to these growth factors and inhibiting intracellular signaling
pathways. Monotherapy with traztuzumab in women with metastatic breast cancer
overexpressing the HER2 resulted in a median survival of 13 months. As with other
antitumor agents traztuzumab also causes adverse effects, cardiotoxicity being the most
important. Based on literature data, traztuzumab is highly effective in the treatment of
breast cancer HER 2 positive, provided it is diagnosed early. This can eliminate the
remaining cells preventing metastasis.
Keywords:
Breast
cancer, breast
positive, traztuzumab; Immuno Histochemistry, Fluorescence in situ hybridization.
cancer HER 2
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