RENATA CRISTINA SCHMIDT SANTOS
MUCOSITE ORAL EM PACIENTES PORTADORES DE CÂNCER DE
CABEÇA E PESCOÇO SUBMETIDOS À RADIOTERAPIA E
QUIMIOTERAPIA CONCOMITANTES
Tese apresentada à Universidade Federal
de São Paulo – Escola Paulista de
Medicina para obtenção do Título de
Mestre em Ciências
SÃO PAULO
2009
i
RENATA CRISTINA SCHMIDT SANTOS
MUCOSITE ORAL EM PACIENTES PORTADORES DE CÂNCER DE
CABEÇA E PESCOÇO SUBMETIDOS À RADIOTERAPIA E
QUIMIOTERAPIA CONCOMITANTES
Tese apresentada à Universidade Federal de São Paulo –
Escola Paulista de Medicina para obtenção do Título de
Mestre em Ciências
Orientadora: Profa. Dra. Helena Regina Comodo Segreto
Co-orientador: Prof. Dr. Roberto Araújo Segreto
SÃO PAULO
2009
Santos, Renata Cristina Schmidt
Mucosite oral em pacientes portadores de câncer de cabeça e pescoço
submetidos à radioterapia e quimioterapia concomitantes. /Renata Cristina
Schmidt Santos. - - São Paulo, 2009.
xii, 45f.
Dissertação (Mestrado) – Universidade Federal de São Paulo. Escola Paulista
de Medicina. Programa de Pós-graduação em Radiologia e Ciências Radiológicas.
Mucositis in head and neck cancer patients undergoing simultaneous
radiotherapy and chemotherapy.
1. Mucosite. 2. Radioterapia. 3. Enfermeira oncológica. 4. Neoplasia de
cabeça e pescoço.
Copyright© 2009 by Renata Cristina Schmidt Santos
iii
UNIVERSIDADE FEDERAL DE SÃO PAULO
ESCOLA PAULISTA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE DIAGNÓSTICO POR IMAGEM
Chefe do Departamento:
Prof. Dr. Sergio Aron Ajzen
Coordenador da Pós – Graduação:
Prof. Dr. Giuseppe D’Ippolito
iv
RENATA CRISTINA SCHMIDT SANTOS
MUCOSITE ORAL EM PACIENTES PORTADORES DE CÂNCER DE CABEÇA E
PESCOÇO SUBMETIDOS À RADIOTERAPIA E QUIMIOTERAPIA
CONCOMITANTES
Presidente da banca:
Profa. Dra. Helena Regina Comodo Segreto
BANCA EXAMINADORA
Prof. Dr. Robson Ferrigno
Prof. Dr. Adelmo José Giordani
Prof. Dra. Mizue Imoto Egami
Prof. Dr. Fábio Juliano Pacheco
v
Sobre tudo o que se deve guardar, guarda o
teu coração, porque dele procedem às fontes
da vida.
Provérbios 4:23
vi
Ao meu esposo Antenor que sempre me incentivou, colaborou e esteve ao meu lado
durante toda a realização deste trabalho.
Aos meus pais, que priorizaram e me proporcionaram o estudo.
vii
Agradecimentos
À Dr. Helena Segreto e ao Dr. Roberto Segreto os quais me deram o incentivo de
prosseguir em meus estudos; pela paciência constante a mim atribuída.
À Prof. Dr.Mizue que, também colaborou para o meu crescimento profissional.
Ao Dr. Rodrigo, que me apoiou na orientação durante o decorrer deste trabalho.
À Dra. Cejana, Dr. Geison, Dra. Ana Paula, Dra. Silvia, Dra Karina e Dra. Ravena por
terem colaborado com as minhas coletas de dados.
Ao Adelmo, pela colaborção e ensino sobre física médica.
À equipe de enfermagem do Setor de Radioterapia, pela colaboração constante
durante o desenvolvimento deste trabalho.
Às secretárias Bernadete e Sandra pela ajuda com os prontuários que me serviram
como força maior neste trabalho.
Aos meus colegas de pós-graduação pelo convívio de energia dentro do
desenvolvimento desta ação à frente escrita.
“Que o Senhor os abençoe e os guarde; que o Senhor os trate com bondade e
misericórdia; que o Senhor olhe para vocês com amor e lhes dê a paz.” Números
6: 24-26
viii
Sumário
Dedicatória ..................................................................................................................... vi
Agradecimentos............................................................................................................. vii
Lista ................................................................................................................................ ix
Resumo ......................................................................................................................... xii
1 INTRODUÇÃO ............................................................................................................. 1
1.1 Objetivo ..................................................................................................................... 4
2 REVISÃO DA LITERATURA ........................................................................................ 5
3 MÉTODOS ................................................................................................................. 10
4 RESULTADOS ........................................................................................................... 16
5 DISCUSSÃO .............................................................................................................. 23
6 CONCLUSÕES .......................................................................................................... 29
7 ANEXOS..................................................................................................................... 30
8 REFERÊNCIAS .......................................................................................................... 37
Abstract
Bibliografia Consultada
ix
Lista de figuras
Figura 1. Aparelho de Telecobaltoterapia ...................................................................... 11
Figura 2. Abaixador de ombro ....................................................................................... 12
Figura 3. Apoio para o tornozelo ................................................................................... 12
Figura 4. Máscara imobilizadora .................................................................................... 12
Figura 5. Representação gráfica dos diferentes graus de mucosite .............................. 18
Figura 6. Representação gráfica da mucosite conforme topografia .............................. 19
Figura 7. Representação gráfica do grau de mucosite de acordo com as semanas de
tratamento ..................................................................................................................... 20
Figura 8. Representação gráfica das principais queixas relatadas pelos pacientes após
o início do tratamento .................................................................................................... 21
x
Lista de quadros e tabelas
Quadro 1. Avaliação da mucosa segundo o CTC.......................................................... 14
Tabela 1. Características dos pacientes ........................................................................ 16
Tabela 2. Características clínicas relacionadas à doença ............................................. 17
Tabela 3. Tratamento interrompido (TI) e não interrompido (TNI) devido à mucosite
classificada segundo o CTC e sua relação com as características clínicas individuais
dos pacientes da doença e do tratamento ..................................................................... 22
xi
Lista de abreviaturas e símbolos
%
Porcentagem
AGE
Produto final da glicação avançada
AJCC
Americam Joint Commite on Cancer
AUC
Curva de Concentração do Plasma
CTC
Commom Toxicity Criteria
ECOG
Eastern Cooperative Oncology Group
Gy
gray
IL
Interleucina
IMC
Indice de Massa Corpórea
INCA
Instituto Nacional do Câncer
NF-B
Fator nuclear- B
ROS
Espécies ativadas de oxigênio
RTOG
Radiation Therapy Oncology Group
TNF
Tumor necrosis factors
TNM
Tumor/Node/Metastasis
UICC
União Internacional Contra o Câncer
UNIFESP
Universidade Federal de São Paulo
WHO
World Health Organization
xii
Resumo
Objetivos: Classificar o grau de mucosite oral de acordo com os parâmetros
internacionais do CTC em pacientes portadores de tumor de cabeça e pescoço
submetidos a radioterapia e quimioterapia concomitantes, e caracterizar um perfil dos
pacientes em nosso meio, verificando os hábitos dos indivíduos, características do
tumor, protocolo de tratamento e a intensidade desta reação aguda. Métodos: Neste
estudo foram avaliados 50 pacientes; sendo 45 do sexo masculino e 5 do sexo
feminino; 39 da raça branca e 11 da raça negra; com a idade entre 43 e 72 anos. Em
relação ao sítio primário, avaliou-se 32 pacientes com tumor em orofaringe, 10 em
cavidade oral, 3 em laringe, 4 em hipofaringe e 1 em seio maxilar. Os pacientes foram
submetidos a radioterapia em megavoltagem com doses entre 66 a 70Gy e
quimioterapia com cisplatina concomitante. Do total, 26 pacientes foram submetidos
previamente à cirurgia. Todos foram entrevistados pela enfermeira sobre dados
pessoais e hábitos de vida antes do início da radioterapia e quimioterapia; a partir de
então, uma vez por semana, foi avaliado o grau de mucosite até completar o
tratamento.Resultados: Em relação ao grau de mucosite, 16% dos pacientes
apresentaram grau III, 38% grau II, 30% grau I e 16% não apresentam alterações na
mucosa. Quando relacionado o grau de mucosite com as características clínicas
individuais dos pacientes, da doença e do tratamento, observou-se que 100% dos
pacientes diabéticos tiveram o tratamento interrompido por causa da mucosite, o que
permitiu verificar significância estatística.Conclusões: As características individuais
dos pacientes, idade, sexo, raça, hipertensão e hábito de fumar e as características
clínicas associadas à doença como sítio primário e estádio da doença não
influenciaram na gravidade da mucosite. Os resultados mostraram que a presença de
diabete foi fator significante para a gravidade da mucosite nos pacientes submetidos à
radioterapia e quimioterapia concomitante.
xiii
1
1 INTRODUÇÃO
O câncer de cabeça e pescoço compreende todos os carcinomas
originários do epitélio muco-escamoso, desde o lábio, cavidades oral e nasal, faringe,
até a laringe e ouvido médio. Este é o terceiro tumor mais prevalente mundialmente e
representa 7% dos 22,4 milhões de indivíduos com o diagnóstico deste câncer;
excluindo o câncer de pele não melanoma. Aproximadamente 1,6 milhões de pacientes
são encontrados com o diagnóstico de câncer de cabeça e pescoço; 707.100 são
portadores da doença na cavidade oral; 458.100, na laringe; 248.800, na
oro/hipofaringe e 171.500 na nasofaringe (1).
A incidência e a mortalidade por câncer de cabeça e pescoço são
mais elevadas nos países em desenvolvimento quando comparadas à incidência e à
mortalidade dos países desenvolvidos (1).
Em relação ao Brasil, no ano de 2008, estimou-se a ocorrência de
cerca de 14.160 casos novos de câncer de boca. Este dado corresponde ao quinto
câncer, com maior incidência no sexo masculino e o sétimo, no sexo feminino (2).
Após o diagnóstico, os tumores são estadiados segundo os critérios,
TNM; parâmetro estabelecido pela União Internacional de Combate ao Câncer (UICC).
Tudo é um sistema de estadiamento clínico que apresenta características fundamentais
para avaliação do câncer na extensão local, disseminação regional e metástases à
distância (3).
Os tratamentos utilizados para esta enfermidade envolvem três
modalidades: cirurgia, radioterapia e quimioterapia, que podem ser administrados de
forma exclusiva ou concomitante
(4-5)
. Em estádios avançados, o uso de radioterapia e
quimioterapia concomitante tem sido preconizado; pois esta combinação proporciona
melhor controle local e de metástase à distância quando comparada à modalidades
exclusivas, além de permitir a preservação das estruturas de cabeça e pescoço (6-7).
Os pacientes portadores de câncer de cabeça e pescoço que
recebem radioterapia podem desenvolver reações, na mucosa, de diferentes
intensidades. A associação de radioterapia e quimioterapia aumenta a incidência,
severidade e duração de mucosite oral; especialmente quando são utilizadas
combinações de diferentes drogas e esquemas de hiperfracionamento
(6,8-9)
.
Estudos recentes demonstram que protocolos mais agressivos
melhoram o controle local do tumor e a sobrevida de pacientes
(10)
; no entanto se
2
observa aumento dos graus de mucosite com dor significativa, dificuldade para
mastigar e para deglutição
(11)
. Também diz-se que a mucosite é a reação aguda mais
debilitante que surge durante o tratamento do câncer de cabeça e pescoço
(5,12)
.
O mecanismo pelo qual ocorre a mucosite se baseia no fato de que
a mucosa oral apresenta alta atividade mitótica e alto turnover celular. Devido ao alto
grau de descamação celular, há necessidade contínua de multiplicação celular para
recobrir a mucosa oral. Tecidos com alta atividade mitótica respondem rapidamente à
radiação uma vez que as fases mais sensíveis do ciclo celular são G2 e mitose. Desta
forma a mucosa é rapidamente afetada
(13-14)
. O mesmo ocorre com os quimioterápicos;
que são drogas que interferem no processo de proliferação e divisão celular. O fato das
membranas mucosas sofrerem constante renovação, torna–as extremamente sensíveis
à ação destes quimioterápicos (15).
Em relação à classificação do grau de mucosite, diversas escalas
foram desenvolvidas. Análise de 400 trabalhos mostrou que 43% dos estudos utilizam
a escala do National Cancer Common Toxicity Criteria (NCI-CTC); 38% utilizam World
Health Organization (WHO); 10% dos estudos empregam escalas específicas e 5%
usam escalas de grupos colaboradores tal como a escala usada pelo Radiation
Therapy Oncology Group (RTOG) e a Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
(14)
.
O NCI-CTC oferece três escalas diferentes para avaliar o grau de
mucosite. Estas variam conforme o tipo de tratamento: radioterapia, quimioterapia ou
mucosite associada ao condicionamento para transplantes. A escala para classificar a
mucosite radio induzida, apresenta 4 graus: Grau 0- nenhuma mudança; Grau 1mucosa com eritema; Grau 2- pseudomembranas não confluentes
( < 1,5 cm de
diâmetro ); Grau 3- psedomembranas confluentes ( > 1,5 cm de diâmetro ); Grau 4necrose ou ulceração profunda e pode incluir hemorragia não induzida por trauma (14,1617)
.
Para a classificação da mucosite quimio induzida, a escala
apresenta 4 graus: Grau 0- nenhuma mudança; Grau 1- úlcera indolores, eritema; Grau
2- eritema doloroso, edema, úlcera mas com possibilidade de se alimentar; Grau 3eritema doloroso, edema ou úlcera requerendo hidratação endovenosa; Grau 4- úlcera
severa e necessidade de nutrição parenteral ou enteral
profilática (14,16-17).
ou intubação oro-traqueal
3
A escala do National Cancer Common Toxicity Criteria (NCI-CTC)
possui uma versão em português que foi autorizada pelo Cancer Therapy Evaluation
Program (CTEP); órgão do NCI responsável pela publicação da tabela
(17)
.
Quanto à escala idealizada pelo World Health Organization (WHO) a
graduação é a seguinte: Grau 0- nenhuma mudança; Grau 1- eritema; Grau 2- eritema
oral, úlcera e tolerância para alimentos sólidos; Grau 3- úlcera oral; apenas dieta
líquida e Grau 4- impossibilidade de alimentação oral (14).
Em relação aos critérios do Radiation Therapy Oncology Group
(RTOG), os graus de mucosite são classificados em: Grau 0- nenhuma mudança; Grau
1- dor moderada não requerendo analgesia; Grau 2- mucosite caracterizada por
inflamação serosangüínea e/ou dor moderada que requer analgesia; Grau 3- mucosite
caracterizada por inflamação fibrinosa sendo que pode ocorrer dor severa que requer
narcótico; Grau 4- ulceração, hemorragia ou necrose (14,18-19).
De acordo com a escala da Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG), a graduação é feita da seguinte maneira: Grau 1- eritema com suave dor; Grau
2- eritema, edema ou úlcera, porém o paciente consegue se alimentar; Grau 3- eritema,
edema ou úlcera, o paciente não consegue se alimentar; Grau 4- requer nutrição enteral
ou parenteral (14).
Em vista da importância da mucosite durante a radioterapia e
quimioterapia para tumores de cabeça e pescoço, a proposta do presente trabalho é
classificar o grau de mucosite de acordo com os parâmetros internacionais do CTC em
pacientes submetidos à radioterapia e quimioterapia concomitantes. Pretende-se, neste
trabalho, caracterizar um perfil dos pacientes que estejam em nosso meio; portanto
verificando os hábitos individuais, as características do tumor e do protocolo de
tratamento (dose de quimioterapia, dose total de radioterapia, dose por fração, campo
de irradiação e volume irradiado) e a intensidade desta reação aguda.
4
1.1 Objetivos
- Verificar a incidência do grau de mucosite oral de acordo com os parâmetros
internacionais do CTC em pacientes portadores de tumor de cabeça e pescoço
submetidos à radioterapia e quimioterapia concomitantes
- Caracterizar um perfil dos pacientes em um hospital público de São Paulo.
- Avaliar se os hábitos dos indivíduos, as características do tumor e o protocolo de
tratamento terão influência sobre a incidência e gravidade da mucosite oral.
5
2 REVISÃO DA LITERATURA
Clinicamente se falando, observa-se a instalação da mucosite após
a 2a semana do início da radioterapia. Inicia-se como processo inflamatório da mucosa,
predisposição à infecções oportunistas que, dependendo da intensidade, pode evoluir
para ulceração. Os sintomas são dor, dificuldade para comer, beber e falar. Como
conseqüência, acontece no paciente perda de peso e piora sua condição geral de
saúde. Fatores de risco como cigarro e higiene oral deficiente se relacionam com a
gravidade da mucosite (20-22). Outros fatores podem estar relacionados com a gravidade
desta reação; como: dieta deficiente, doença periodontal, medicação, neutropenia,
níveis de hemoglobina; tipo de tratamento e idade determinam a susceptibilidade das
células da mucosa à radiação e à quimioterapia (18,21-27).
A mucosite, inicialmente, é caracterizada por morte das células
epiteliais e ausência de substituição por novas células. Assim sendo os vasos
sangüíneos capilares se tornam hiperpermeáveis, levando ao edema da mucosa e
redução de suprimento sanguíneo. Estes eventos determinam o aparecimento de um
quadro clínico evolutivo que apresenta quatro situações: esbranquiçamento da mucosa,
eritema, pseudomembrana e ulceração
(12,26,28)
.
Em relação aos eventos moleculares e celulares que conduzem à
mucosite oral, estudos recentes demonstram que, após exposição à quimioterapia e
radioterapia, se inicia a formação das espécies ativadas de oxigênio (ROS). Estes
radicais livres causam lesão no DNA, morte clonogênica e morte por apoptose das
células epiteliais basais da mucosa. Estes estimulam mediadores secundários de
injúria celular que incluem o fator nuclear-kB (NF-B). A ativação do NF-B conduz à
expressão de genes e produção de citocinas inflamatórias, TNF-, IL-1 e IL-6 (14,29).
Pesquisa realizada por Rugg, em 1990, com 41 pacientes fumantes
que receberam radioterapia hiperfracionada para o tratamento de tumor de cabeça e
pescoço mostrou que os pacientes que paravam de fumar antes do início do
tratamento, apresentavam menor reação. Os pacientes foram divididos em quatro
grupos: o primeiro grupo incluiu pacientes que nunca fumaram; o segundo grupo incluiu
pacientes que pararam de fumar antes do início do tratamento; o terceiro grupo,
pacientes que pararam de fumar durante o tratamento, porém, logo depois, reiniciaram;
o quarto grupo, com pacientes que não pararam de fumar em nenhum momento do
6
tratamento. Observou-se que os pacientes do grupo 1 e 2 apresentaram mucosite que
durou 13 semanas comparado com 21 semanas dos grupos 3 e 4 (22).
Por outro lado, pesquisa realizada com 115 pacientes com câncer de
cabeça e pescoço, submetidos à radioterapia e quimioterapia concomitantes, com
objetivo de observar a influência do cigarro na resposta do tumor ao tratamento e na
sobrevida, não se demonstrou diferença entre o grupo de fumantes e não fumantes em
relação à severidade da mucosite; porém os pacientes que fumaram durante o
tratamento, tiveram uma queda na sobrevida
(21)
.
Um outro trabalho relata que o cigarro pode prolongar os efeitos
adversos da radioterapia. Estudo com 52 pacientes de cabeça e pescoço submetidos à
radioterapia onde 35 admitiram fumar durante o tratamento e 17 não fumaram, mostrou
que o grupo de pacientes que admitiram fumar durante o tratamento apresentou
toxicidade na mucosa oral que perdurou por mais tempo do que os pacientes que não
fumaram (30).
A higiene oral deficiente, também, pode contribuir para o
desenvolvimento de mucosite após radioterapia e quimioterapia
(31)
. O conserto de uma
prótese mal ajustada, a eliminação da doença periodontal e a extração de um dente
comprometido, combinado com higiene oral efetiva durante o tratamento, têm
demonstrado redução na incidência e severidade da mucosite
(31)
.
Quanto ao estado nutricional, trabalhos mostram, que em pacientes
com estado nutricional comprometido, a regeneração da mucosa é deficiente,
contribuindo para o desenvolvimento de mucosite severa (26).
Em relação à drogas, os antidepressivos podem contribuir para
agravar a reação da mucosa oral; pois a maior parte dos mesmos tem ação
anticolinérgica contribuem para o desenvolvimento de xerostomia e principalmente da
mucosite. Outras drogas, como os opióides, anti-hipertensivos, anti-histamínicos e os
sedativos também podem contribuir para reação na mucosa(32).
Em relação ao papel dos neutrófilos na gravidade da mucosite oral,
um estudo com pacientes portadores de câncer de cabeça e pescoço que foram
submetidos a radioterapia, mostrou que a administração de fator estimulador de colônia
de granulócitos (G-CSF), semanalmente, durante todo o tratamento, permitiu redução
na severidade da mucosite
(33)
. No entanto outro estudo realizado com pacientes com
diagnóstico de câncer cabeça e pescoço, submetidos a radioterapia e quimioterapia,
7
que receberam estimulador de colônia de granulócitos (G-CSF) 3 vezes por semana
para prevenir a mucosite mais severa, demonstrou que o G-CSF não foi eficaz (34).
Baixo nível de hemoglobina pode influenciar na intensidade da
mucosite, pois além de desfavorecer a ação da radiação nas células tumorais devido à
hipóxia, dificulta o reparo do tecido normal (35).
Estudo realizado por Henke (2000) com 60 pacientes portadores de
câncer de cabeça e pescoço tratados com radioterapia exclusiva e radioterapia e
cirurgia mostrou que os pacientes com anemia severa não apresentaram mucosite grau
III, porém apresentaram grau II mais tardiamente durante o tratamento. Por outro lado,
entre os pacientes que não tiveram anemia severa (mantiveram níveis de Hb > que
11,0g/100ml) 21% apresentaram mucosite grau III e o grau II surgiu no início do
tratamento (36).
Especificamente, em relação à radioterapia, alguns fatores podem
influenciar na severidade da mucosite tal como, a dose total, volume tratado,
fracionamento e tempo de tratamento
(37,38)
.Trotti et al., 2003 confirmam a alta
incidência de mucosite em pacientes que recebem radioterapia, sendo de 97% para
aqueles que recebem radioterapia em esquema de fracionamento convencional, 100%
para os submetidos à radioterapia com fracionamentos alterados ( fracionamento
acelerado ou hiperfracionado) e de 89% para os que recebem radioterapia em
fracionamento convencional e quimioterapia concomitantes. Este mesmo estudo
ressalta que esquemas de radioterapia acelerada podem influenciar na gravidade da
mucosite: 53% dos pacientes que apresentaram mucosite graus 3 e 4 foram
submetidos à radioterapia com alteração no fracionamento comparados com 34% dos
que receberam fracionamento convencional e 43 % para aqueles tratados com
radioterapia em fracionamento convencional e quimioterapia concomitantes. A
incidência de mucosite graus 3 e 4
foi de 47% nos pacientes tratados com
fracionamento acelerado ou hiperfracionamento. Nos pacientes que receberam 70Gy
com uma fração diária de 200 cGy durante 7 semanas, a incidência foi de 25% (7,37).
Quanto à influência do tamanho do campo tratado sobre a incidência
de mucosite Bentzen et al, (2001) demonstraram em um estudo envolvendo 918
pacientes que a dose e o tempo global de tratamento influenciam na incidência de
mucosite quando se aumenta o tamanho do campo de tratamento
(38)
. Porock em 2004
relata que o uso de imobilizador para língua durante a radioterapia pode contribuir para
o aumento da severidade da reação (18).
8
Em geral os pacientes jovens submetidos a radio e quimioterapia
concomitantes são mais propensos a desenvolver mucosite devido à alta atividade
mitótica das células epiteliais; por outro lado os idosos seriam menos propensos à
mucosite pela baixa atividade mitótica; porém, em relação aos pacientes idosos
submetidos ao tratamento quimioterápico, o declínio fisiológico da função renal pode
contribuir para o desenvolvimento de mucosite em idades mais avançadas se não
houver um ajuste de dose de acordo com a capacidade da função renal do paciente;
pois a diminuição da função renal aumenta o tempo para excreção da droga, fazendo
com que ela permaneça no corpo por mais tempo e, assim, podendo causar mais
danos
(39)
. Colaborando com este estudo Porock, (2004) observou uma relação entre a
taxa de replicação celular e a severidade do dano causada pela radiação ionizante,
sugerindo que, quanto maior a idade, menor a severidade das reações
(18)
; no entanto
Gelman e Taylor, em 1984, sugeriram que o reparo das células da mucosa oral é
prejudicado com o envelhecimento, contribuindo para o desenvolvimento de uma
mucosite mais severa (40).
Tratando-se dos métodos utilizados para avaliar o grau de mucosite
na prática clínica, é importante ressaltar que a adequada avaliação da mucosa faz se
necessária antes de iniciar a radioterapia e a quimioterapia em cabeça e pescoço, bem
como durante o tratamento. Existem vários protocolos e sistemas de classificação,
porém poucos são padronizados e validados. Um bom método de avaliação deve
considerar o relato do paciente; seu estado físico e nutricional e uma detalhada
inspeção da cavidade oral (14,26).
Diversos estudos, para a verificação do grau de mucosite, têm sido
realizados utilizando as diferentes escalas.
Um estudo fez uma relação entre os fatores que contribuem para a
toxicidade da pele e mucosa oral nos pacientes portadores de câncer cabeça e pescoço
submetidos à radioterapia. Com uma amostra de 53 pacientes foi utilizada a escala do
Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) e verificou –se que 33 pacientes
apresentaram alguma reação na mucosa em decorrência do tratamento (18).
Em outro estudo com 54 pacientes, portadores de carcinoma da
cavidade oral, submetidos a quimio e radioterapia concomitante, teve-se como objetivo
verificar se a severidade da mucosite estava relacionada com a resposta do tumor ao
tratamento. Utilizando a escala do World Health Organization (WHO), os autores
observaram que 89% dos pacientes que apresentaram grau 4 na avaliação da mucosite,
9
tiveram resposta completa ou parcial ao tratamento; porém aqueles com grau 1, apenas
33% apresentaram resposta completa ou parcial ao tratamento (41).
Em outro estudo realizado nos Estados Unidos com 450 pacientes
portadores de câncer de cabeça e pescoço, também submetidos à radioterapia com
objetivo de relacionar os fatores de risco para o desenvolvimento da mucosite e avaliar
diferentes métodos para a graduação da reação, (escalas da World Health Organization
(WHO) e National Cancer Institute- Common Toxicity Criteria (NCI-CTC), foi observado
que 83% dos pacientes que apresentaram mucosite foram: 19% leve, 35% moderada e
28% severa. Não se observou a influência significativa da perda de peso, uso de cigarro
e álcool antes e durante o tratamento e do estadiamento do tumor como fatores de risco
para a gravidade da mucosite em ambas as escalas (27).
Parulekar et al., em 1998, em um trabalho de revisão sobre a
importância da correta avaliação do grau de mucosite oral, relataram a dificuldade de
comparar as diferentes escalas; pois os critérios e as terminologias utilizadas variam. Os
autores concluiram que a escolha da escala depende dos critérios do pesquisador e a
melhor é aquela que representa bem os dados analisados (13).
Um instrumento adequado requer avaliação de vários fatores para a
determinação da mucosite. O inapropriado uso dessas escalas pode resultar em erros na
graduação da severidade da reação mucosa (42).
10
3 MÉTODOS
O presente trabalho se trata de um estudo prospectivo, realizado no
período de janeiro de 2005 a dezembro de 2006. Durante a coleta de dados foram
encaminhados ao Setor de Radioterapia 175 pacientes portadores de tumor de cabeça
e pescoço sendo que 50 foram incluídos neste estudo. Destes, 26 foram submetidos à
cirurgia pela Disciplina de Cirurgia de Cabeça e Pescoço da UNIFESP, seguidos de
radioterapia e quimioterapia adjuvante e 29 receberam radioterapia e quimioterapia
concomitante. A radioterapia foi realizada no Setor de Radioterapia da UNIFESP e a
quimioterapia na Casa da Quimioterapia do Adulto da UNIFESP.
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da
UNIFESP (anexo 1)
Os critérios de inclusão do presente estudo foram os seguintes:
1º) Pacientes entre 18 a 80 anos de idade;
2º) Pacientes com
diagnóstico de câncer de cabeça e pescoço comprovado
histologicamente, nos seguintes sítios primários: cavidade oral, orofaringe, hipofaringe,
laringe, seio maxilar;
3º) Pacientes operados que apresentaram pelo menos uma das seguintes
características: estádios T3 e T4, mais de um linfonodo positivo, linfonodo com
transposição de cápsula e margens positivas ou exíguas;
4º) Pacientes não operados que apresentavam pelo menos uma das seguintes
características: estádio T1 e T2 com comprometimento de linfonodos e qualquer
estádio T3 a T4, sem presença de metástase sistêmica;
5º) Pacientes submetidos à radioterapia com campo cervico – facial paralelo oposto
com limite superior, estendendo-se até no mínimo, ao arco zigomático;
6º) Pacientes submetidos à radioterapia e quimioterapia concomitante com cisplatina
na dose 30 mg/m2 por semana ou carboplatina semanal calculado de acordo com o
curva de concentração do plasma (AUC);
7º) Assinatura do termo de consentimento (anexo 2).
Os critérios de exclusão adotados foram os seguintes:
1º) Pacientes que apresentassem trismo acentuado impossibilitando realização de
exame otorrinolaringológico adequado;
2º) Pacientes submetidos a outro protocolo de tratamento quimioterápico;
3º) Pacientes submetidos a radioterapia e/ou quimioterapia previamente;
11
4º) Pacientes que não concluíram o tratamento inicialmente proposto;
5º) Pacientes submetidos a radioterapia com campos cervicais com limite superior a 2
cm do ângulo da mandíbula;
6º) Pacientes com diagnóstico de doença metastática hematogênica;
7º) Pacientes com diagnóstico de insuficiência renal prévia.
Os pacientes foram submetidos à estadiamento com auxílio de
técnicas de imagem como tomografia computadorizada, ressonância magnética e
radiografia de tórax, exame clínico e hematológico. Os estadiamentos foram realizados
de acordo com o modelo proposto pelo American Joint Committe on Cancer (AJCC) 6º
edição (anexo 3).
Os
pacientes
realizaram
a
radioterapia
no
aparelho
de
Telecobaltoterapia, modelo Alcyon II. (Fig1). Foram irradiados na fossa supra-clavicular
com campo direto com a dose de 46 Gy e região cérvico-facial com campos paralelos e
opostos, com doses entre 66 e 70 Gy e fração de 2 Gy/dia, 5 dias/ semana.
Fig1
Figura 1. Aparelho de Telecobaltoterapia, modelo Alcyon II
Para
o
tratamento,
os
pacientes
utilizaram
acessórios
de
posicionamento (abaixador de ombro ou apoio para o tornozelo) e máscara
imobilizadora. (Fig. 2, 3 e 4)
12
Figura 2. Abaixador de ombro
Figura 3. Apoio para tornozelo
Figura 4. Máscara
13
Os pacientes foram entrevistados por uma enfermeira no dia do
planejamento do tratamento.
Nesta ocasião foi realizada a primeira avaliação da
mucosa e, a partir de então, semanalmente durante todo o tratamento. Foram
avaliados quanto ao grau de mucosite pelo radioterapêuta com acompanhamento da
enfermeira.
O peso dos pacientes foi aferido semanalmente e calculado o índice
de massa corporal (IMC) inicial e no final do tratamento.
Para a entrevista foi preparado formulário (anexo 4) no qual diversos
parâmetros foram relacionados. Foram colhidas informações gerais, história com
aspectos individuais de cada paciente, características da doença, tratamento e exames
laboratoriais.
Em relação às informações gerais foram considerados: idade, local
do nascimento, local de residência, estado civil e profissão. A cor e o sexo foram
anotados conforme observação da enfermeira.
Quanto à história, os pacientes foram questionados sobre a
presença de doenças pré–existentes, o uso de medicamentos e presença de câncer na
família.
Os pacientes também foram avaliados quanto o uso ou não de
prótese dentária, uso e freqüências de bochechos com camomila ou bicarbonato de
sódio e presença de sonda nasoenteral.
Os sintomas mais comuns encontrados nos pacientes portadores do
câncer de cabeça e pescoço, tais como disfagia e odinofagia para sólidos ou líquidos,
perda do paladar, rouquidão e tosse foram questionados antes do início do tratamento
com a finalidade de distinguir os sintomas decorrentes da própria doença daqueles
provocados pela radioterapia e quimioterapia.
Quanto aos hábitos de vida, os pacientes foram questionados não só
sobre o consumo do álcool, mas também sobre o tempo de uso e o número de cigarros
consumidos diariamente. Caso já tivessem parado o uso de álcool ou fumo,
informavam a quem lhes interrogava quanto tempo fumaram ou beberam e quando
interromperam o uso destas ações.
O tratamento empregado, cirurgia, quimioterapia e radioterapia
também foram relacionados.
14
Durante o tratamento os pacientes foram acompanhados com
exames clínicos e laboratoriais periódicos. Nos casos onde ocorreram alterações,
medidas adequadas foram tomadas pelo médico.
O critério adotado para avaliar o grau de mucosite foi o Common
Toxicity Criteria – CTC (Quadro 1), que é uma escala ordinal que vai do grau 0
(nenhuma mudança na mucosa ) até grau 4 ( maior severidade da mucosa )
(17)
.
Quadro 1 – Avaliação da mucosite segundo o CTC
Escala
Reações
0
Nenhum
1
Eritema da mucosa
2
Reação pseudomembranosa focal (placas geralmente ≤ 1,5 cm
de diâmetro e não contíguas)
3
Reação pseudomembranosa confluente (placas contíguas
geralmente > 1,5 cm de diâmetro)
4
Necrose ou ulceração profunda, pode incluir sangramento não
induzido por trauma menor ou abrasão
Para a avaliação adequada do grau de mucosite, os pacientes foram
submetidos a exame otorrinolaringológico semanalmente pelos médicos do Setor de
Radioterapia com acompanhamento da enfermeira.
Conforme a evolução da mucosite oral durante o tratamento, foram
tomadas medidas terapêuticas, dependendo do grau apresentado. Tais condutas
incluíram o emprego de analgésicos comuns em grau 1, antiinflamatórios em grau 2 e 3
e analgésicos opióides em grau 3.
A dificuldade de se alimentar provocada pela
mucosite, levou muitos pacientes à perda de peso, sendo necessário a passagem de
uma sonda nasoenteral. Pacientes que evoluíram com piora do quadro da mucosite ou
ainda outra complicação como dermatite exsudativa tiveram o seu tratamento suspenso
até que apresentassem melhora dos sintomas.
Após a coleta de dados, os resultados foram submetidos à análise
descritiva e inferencial.
Os parâmetros referentes às características clínicas individuais e da
doença, da mucosite (incidência global dos diferentes graus, incidência por região
15
anatômica, graus de acordo com as semanas de tratamento) e as principais queixas
relatadas pelos pacientes foram submetidas à análise descritiva.
Os parâmetros referentes à reação de mucosa, conforme as
características clínicas individuais foram submetidas à análise inferencial.
Para análise inferencial, os pacientes foram agrupados da seguinte
maneira: pacientes que não tiveram o tratamento suspenso por causa da mucosite
(incluiu os graus 0, 1 e 2+) e pacientes que tiveram o tratamento suspenso por causa
da mucosite (incluiu os grau 2++ e 3). Para suspender o tratamento dos pacientes que
apresentaram grau 2, o critério adotado foi o relato de disfagia e odinofagia, com
comprometimento da alimentação e a presença de reação pseudomembranosa não
confluente porém multifocal.
Para analisar as variáveis categóricas referentes à mucosite
conforme as características clínicas individuais (faixa etária, sexo, raça, hipertensão
diabetes, estadiamento da doença e cirurgia) foram realizados o teste exato de Fisher
(P) e o teste do quiquadrado (x2).
Para analisar a variável numérica referente à mucosite conforme o
IMC, realizou-se o teste de Mann Whitney (Z).
Em todos os testes se fixou em 0,05 ou 5% (p < 0,05) o nível de
rejeição da hipótese de nulidade, assinalando-se, com um asterisco, os valores
significantes e pela indicação (NS) os não significantes.
16
4 RESULTADOS
As características clínicas de cada indivíduo, da doença, da mucosite (incidência
global, por região anatômica e grau de reação de acordo com a semana de tratamento)
e principais queixas dos pacientes analisados serão apresentadas nas tabelas 1e 2 e
nas figuras 1, 2, 3 e 4 a seguir.
Tabela 1 Características dos pacientes
Valores
Pacientes (n, %)
50 (100)
Idade (anos)
Mediana
58
IMC inicial
Mediana
21.25
Média
22.20
IMC final
Mediana
19,56
Média
20,87
Sexo (n, %)
Masculino
45 (90)
Feminino
5 (10)
Raça (n, %)
Negra
11 (22)
Branca
39 (78)
Hábito de Fumar (n, %)
Não tabagista
2 (4)
Ex-tabagista
40 (80)
Tabagista
8 (16)
Diabéticos (n, %)
3 (6)
Hipertensos (n, %)
15 (30)
n corresponde ao número de pacientes e % porcentagem.
17
Tabela 2 – Características clínicas relacionadas à doença:
n
%
Cavidade oral
10
20
Orofaringe
32
64
Hipofaringe
4
8
Laringe
3
6
Seio maxilar
1
2
G1 Bem diferenciado
12
24
G2 Moderadamente diferenciado
33
66
G3 Pouco diferenciado
2
4
GX Não pode ser avaliado
3
6
II
4
8
III
10
20
IVA
30
60
IVB
6
12
Cirurgia
26
52
Sítio primário da neoplasia
Grau de diferenciação
Estadiamento
n corresponde ao número de pacientes e % porcentagem total
18
40%
38%
35%
30%
Pacientes (%)
30%
25%
20%
16%
16%
15%
10%
5%
0%
Grau 0
Grau 1
Grau 2
Figura 5 – Incidência dos diferentes graus de mucosite
Grau 3
19
Figura 6 – Incidência de mucosite conforme topografia
Legenda: Lg- língua; Orof- orofaringe; MJD- mucosa jugal direita; MJE- mucosa
jugal esquerda; PD- palato duro; Gg- gengiva
Observa-se maior incidência de mucosite na região da orofaringe (51%)
em relação aos outros sítios, com predomínio de reações grau 1 e 2 (88%) em relação
ao grau 3 (12%).
20
Figura 7 – Grau de mucosite de acordo com as semanas de tratamento
Ocorreu maior incidência de mucosite entre as 3º e 6º semanas de
tratamento, com predomínio das reações grau 1e 2. Do total de pacientes, 86% tiveram
o tratamento interrompido em algum momento; sendo que em 36% as paradas
ocorreram devido à mucosite. O tempo médio de parada foi de 5,9 dias.
21
Figura 8- Principais queixas relatadas pelos pacientes após o início do
tratamento.
22
Tabela 3- Tratamento interrompido (TI) e não interrompido (TNI) devido à mucosite
classificada segundo o CTC 2.0 e sua relação com as características clínicas
individuais dos pacientes, da doença e do tratamento
TNI
Grau 0,1 e 2+
TI
Grau 2++ e 3
Faixa etária
Até 60 anos
21(67,7%)
10(32,2%)
Mais de 60 anos
13(68,4%)
6(31,5%)
IMC inicial
34(68%)
16(32%)
IMC final
34(68%)
16(32%)
Sexo
Feminino
3(60%)
2(40%)
Masculino
31(68,9%)
14(31,1%)
Raça
Negra
7(63,6%)
4(36,3%)
Branca
2769,2%)
12(30,8%)
Hipertensão
Sim
10(66,7%)
5(33,3%)
Não
24(68,6%)
11(31,4%)
Diabetes
Sim
0
3(100%)
Não
34(72,3%)
13(27,7%)
Fumo
Tabagista
7(77,8%)
2(22,2%)
Ex- tabagista
25(64,1%)
14(35,9%)
Não tabagista
2(100%)
0
Estadiamento
II
4(100%)
0
III
6(60%)
4(40%)
IVA
19(63,3%)
11(36,7%)
IVB
5(83,3%)
1(16,7%)
Cirurgia
Sim
19(73,1%)
7(26,9%)
Não
15(62,5%)
9(37,5%)
+
Grau 2 tratamento não interrompido (TNI)
Grau 2++ tratamento interrompido (TI)
NS: não significante
* significante
Total
Nível
descritivo (p)
31(100%)
19(100%)
50(100%)
50(100%)
0,96(NS)
5(100%)
45(100%)
0,60(NS)
11(100%)
39(100%)
0,49(NS)
15(100%)
35(100%)
0,57(NS)
3(100%)
47(100%)
0,02*
9(100%)
39(100%)
2(100%)
0,44(NS)
4(100%)
10(100%)
30(100%)
6(100%)
0,37(NS)
26(100%)
24(100%)
0,54(NS)
0,36(NS)
0,27(NS)
23
5 DISCUSSÃO
A mucosite é uma complicação bastante comum nos pacientes
portadores de câncer de cabeça e pescoço que são tratados com quimioterapia e
radioterapia. Ela está associada ao desconforto e à dificuldade na habilidade do
paciente comer e engolir, podendo levar a interrupção do tratamento, ao uso de sonda
nasoenteral e até hospitalização
(27)
. Existem vários fatores que podem influenciar na
gravidade da mucosite e este trabalho teve como objetivo relacionar quais fatores
poderiam influenciar na gravidade desta reação nos pacientes portadores de cabeça e
pescoço dentro da realidade de um hospital público no Brasil (43,44) .
Diversos estudos buscam entender a grande variabilidade individual
de resposta do tecido normal à radiação. A implementação do conhecimento dos
fatores envolvidos nesta resposta pode colaborar para identificação de pacientes que
requerem maior atenção e para o planejamento de condutas mais adequadas e
individualizadas (18,23).
Sabe-se
que
o
protocolo
de
tratamento,
dose
e
tipo
de
quimioterápico, fracionamento da dose de radiação e volume irradiado, são fatores
importantes que influenciam diretamente na incidência e severidade da mucosite
(37)
. A
literatura mostra que, com o uso da radioterapia hiperfracionada a taxa de mucosite
aguda graus 3 e 4 é de 56%, comparada com 34% de graus 3 e 4 nos pacientes
submetidos a radioterapia convencional e 43% em pacientes submetidos radioterapia e
quimioterapia concomitantes
(7,37)
. No presente estudo, no entanto, esta comparação
não foi realizada; uma vez que todos os pacientes foram submetidos à quimioterapia e
radioterapia com fracionamento convencional e concomitante formando, assim,
amostra relativamente homogênea em relação ao tratamento.
No presente trabalho, os pacientes que apresentaram mucosite grau
2 foram divididos em dois grupos: os que tiveram o tratamento interrompido por causa
da mucosite e aqueles nos quais a interrupção do tratamento não foi necessária. Desta
forma os pacientes com tratamento interrompido foram avaliados juntamente com os
que apresentaram mucosite grau 3 e aqueles que apresentaram sintomas mais leves e
não tiveram necessidade de interrupção do tratamento; foram avaliados junto com os
de grau 1, que provocam sintomas leves e condutas simples. Esta divisão foi
necessária porque em alguns pacientes com mucosite grau 2, a presença de
pseudomembranas não confluentes, porém multifocais e queixa de dor, dificultaram a
24
alimentação normal. Assim, após avaliação médica, indicou-se para estes pacientes a
interrupção do tratamento. Esta subdivisão da mucosite grau 2 permitiu análise mais
adequada da amostra e, apesar de não ser muito usual, foi também sugerida por Trotti
em 2000 (45).
A maioria dos pacientes avaliados (84%) apresentou algum grau de
mucosite, sendo o grau 2 predominante (38%). Na literatura encontramos estudo com
pacientes portadores de câncer de cabeça e pescoço que foram submetidos a
diferentes tipos de tratamento: radioterapia e quimioterapia concomitantes, radioterapia
com fracionamento convencional ou hiperfracionado, ou somente quimioterapia. Os
resultados apresentados foram bem próximos aos encontrados neste estudo onde 83%
dos pacientes apresentaram algum grau de mucosite; sendo que o grau moderado
predominou em 35%
(27)
; no entanto, em outro estudo, com pacientes portadores de
câncer de cabeça e pescoço submetidos a diferentes modalidades de tratamento, 91%
dos pacientes desenvolveram algum grau de mucosite, porém com predomínio do grau
3 (60%) (46).
Verificou-se maior incidência de mucosite entre a 3º e 6º semanas
de tratamento com predomínio das reações grau 1 e 2. Outro estudo mostra maior
incidência de mucosite entre a terceira e sétima semana de tratamento com predomínio
do grau 3 onde os pacientes foram tratados com radioterapia e quimioterapia
concomitantes, porém com alteração de fracionamento; o que poderia justificar a
incidência maior de grau 3
(46)
. Outro fator é que em nosso estudo alguns pacientes
tiveram o tratamento interrompido com grau 2 de mucosite, não permitindo a evolução
da toxicidade. Na literatura encontramos estudos que afirmam que, com uma ou duas
semanas de radioterapia, já é possível verificar eritema oral. Após a 2º semana, com
cerca de 20 Gy, pode-se verificar a presença de edema; o eritema já não é tão visível
devido a pressão exercida sobre os capilares; esta provocada pelo acúmulo de líquido
extravascular. Depois de 3 semanas, com cerca de 30Gy, ocorre aumento da
permeabilidade vascular, contribuindo para aumento do edema
(24,47)
. Baseado nestes
trabalhos pode-se perceber que os sinais começam a ficar mais evidentes a partir da 3º
semana; não se deixando de levar em conta a variabilidade individual de resposta.
Quanto aos fatores que possivelmente poderiam influenciar na
incidência e gravidade da reação da mucosa em nossa população, incluímos aqueles
preconizados pela literatura que acreditamos mais relevantes (18,44).
25
Nossos resultados mostram que a idade não é fator importante para
a gravidade da mucosite. Alguns autores dizem que, quanto mais idoso o paciente,
menos chance ele teria de desenvolver mucosite. Isto seria devido à baixa replicação
celular que ocorre no paciente idoso, uma vez que células com alta atividade mitótica
são mais sensíveis à radioterapia e quimioterapia. Os dados analisados não mostraram
influência da idade na gravidade da mucosite; porém, vale ressaltar que os pacientes
que participaram do estudo, apresentaram média de idade menor (57,52 anos) quando
comparados com a literatura (61,3 e 60.7 anos) (44,27).
No conteúdo estudado, o índice de massa corpórea não mostrou
significância estatística em relação à incidência e gravidade da mucosite; contudo se
observou que os pacientes perderam peso durante o tratamento. Alguns autores
afirmam que provavelmente em pacientes com estado nutricional comprometido, a
regeneração da mucosa é deficiente; portanto contribuindo para o desenvolvimento de
mucosite
(26,44)
. Estudo realizado com pacientes portadores de câncer de cabeça e
pescoço onde os autores utilizaram a escala de Braden para avaliar a qualidade da
dieta do paciente, relatam que o estado nutricional influencia na severidade da
mucosite. Os autores discutem, também, como um fator importante, o estado
nutricional do paciente, tenha sido tão pouco explorado na literatura em relação às
reações agudas
(18)
; já em um estudo realizado com pacientes portadores de câncer
retal submetidos a tratamento com fluorouracil (5FU), os autores não encontraram
relação entre o estado nutricional e a incidência e gravidade da mucosite
(48)
. Ainda
outro autor comenta que a incidência de mucosite é independente do índice de massa
corpórea (49).
Desta forma os resultados encontrados nas análises feitas sugerem
que o acompanhamento nutricional dos pacientes constitui fator de importância para a
manutenção da qualidade do tratamento ao se considerar que a própria patologia e o
tratamento colaboram para a nutrição inadequada. É preciso que os profissionais
estejam atentos para orientar os pacientes e familiares e tomar condutas terapêuticas
quando necessário.
Em relação ao sexo, observou-se nítida predominância do sexo
masculino (90%). Diversos estudos mostram, também, o acometimento de pequeno
número de pacientes do sexo feminino
(18,27,46)
. Assim, estes dados corroboram aos da
literatura que mostra, em todo o mundo, uma incidência de novos casos de câncer da
cavidade oral no sexo masculino de 169.500 pacientes enquanto que no sexo feminino
26
é de 97.100 pacientes. Em relação ao câncer de oro/hipofaringe, a incidência é de
100.900 pacientes no sexo masculino contra 22.100 pacientes no sexo feminino e, ao
câncer de laringe, a incidência é de 142.200 pacientes no sexo masculino e 19.200
pacientes no sexo feminino (1). Sugere-se que esta maior incidência de alguns cânceres
de cabeça e pescoço nos homens ocorra por estarem mais expostos ao tabaco e álcool
(50-52)
.
Neste estudo não se encontra relação entre as raças (branca e
negra) e a incidência e gravidade da mucosite. Em outros estudos sobre mucosite este
fator não foi analisado
(18,27,46)
. Na literatura encontramos um estudo que observou que
pacientes afro-americanos, quando submetidos à quimioterapia adjuvante com
fluorouracil, apresentaram menos toxicidade da mucosa do que os caucasianos. Os
autores comentaram que ainda não existe uma explicação clara para justificar esta
diferença; porém sugerem a presença de polimorfismo nos genes que controlam a
metabolização da droga (53).
Com relação ao fumo, este fator não mostrou significância
estatística, provavelmente, devido à baixa incidência de fumantes em nossa amostra.
Os resultados mostraram que (16%) admitiram fumar durante o tratamento e, apenas,
dois tiveram o tratamento interrompido por causa da mucosite. Na literatura se encontra
trabalhos que divergem em seus resultados; enquanto alguns não observaram
influência do fumo na mucosite outros afirmaram que o fumo teve influência quando o
volume irradiado era menor
(21,22)
. É importante considerar o fato que os pacientes,
nesses trabalhos, foram submetidos a tratamentos diferentes.
Com relação ao diabetes, apenas 6% de pacientes da nossa
população de estudo apresentaram a doença; porém 100% deles tiveram o tratamento
interrompido por causa da mucosite, o que se permitiu verificar significância na
estatística. Na literatura encontramos um trabalho que observou que pacientes
portadores de câncer de cavidade oral e orofaringe, diabéticos e submetidos à
radioterapia com fracionamento alterado apresentaram maior risco de desenvolver
mucosite graus 3 e 4 (46). Observou-se, ainda, trabalhos onde os autores afirmam que o
diabetes, por se tratar de uma doença sistêmica, pode influenciar na gravidade da
mucosite; poranto é uma patologia que sempre deve ser levada em consideração em
pacientes irradiados na região da cabeça e pescoço
(54,55)
. Por outro lado, estudo
realizado com pacientes portadores de câncer do trato digestivo e tratados com
27
fluorouracil (5FU) não mostrou relação entre pacientes diabéticos e a incidência de
mucosite (48).
Apesar de pequeno número de diabéticos nesta amostra acredita-se
que, devido à repercussão sistêmica do diabetes, esta doença possa influenciar na
gravidade da mucosite. Trabalhos afirmaram que pacientes portadores de diabetes tipo
1 e 2 têm maior risco de desenvolverem gengivite e doença periodontal. Isto ocorre
porque tais pacientes têm cicatrização prejudicada devido à rápida degradação do
colágeno pelas enzimas metaloproteinases. Os mesmos pacientes apresentam,
também, processo inflamatório acelerado, o que dificulta a cicatrização; resposta
potencializada de monócitos; altos níveis de proteínas glicosiladas, os produtos finais
da glicação avançada (AGEs) nos tecidos e resposta quimiotática do neutrófilo
prejudicada
(56-59)
. Baseando-se nas informações acima, é possível acreditar que
pacientes diabéticos submetidos à radioterapia e quimioterapia, tratamentos estes que
induzem a inflamação, possam apresentar uma pré disposição para o desenvolvimento
de mucosite; considerando-se que os diabéticos já possuem fatores que sensibilizam a
mucosa oral.
Em relação à hipertensão arterial, encontra-se na literatura um
trabalho que sugere que a hipertensão, especificamente o aumento da pressão
sistólica, pode influenciar na reação da pele durante a radioterapia; porém os autores
não explicam a razão de tal observação
(60)
. Sabe-se que a hipertensão arterial é um
distúrbio complexo, multifatorial e possui determinantes genéticos e ambientais que
influenciam o débito cardíaco e a resistência vascular total
(61)
. Embora os dados
encontrados não tenham mostrado influência deste parâmetro na mucosite dos
pacientes tratados, acredita-se que ele deve ser melhor estudado. Deve-se considerar,
também, o pequeno número de hipertensos na amostra.
O estadiamento do tumor não apresentou influência significante no
grau de mucosite. Na literatura, estudo realizado com pacientes portadores de câncer
de cabeça e pescoço, também não mostrou relação entre o estadiamento do tumor e a
incidência de mucosite
(27)
. A hipótese era de que, nos pacientes com estadiamento
avançado, o volume tratado seria maior; o que poderia acarretar o desenvolvimento de
mucosite de maior gravidade.
Quanto à cirurgia, apesar de todos os pacientes terem sidos
submetidos a radioterapia e quimioterapia concomitantes, apenas 26 pacientes foram
tratados com cirurgia prévia; portanto a cirurgia não mostrou significância estatística
28
para a incidência e gravidade da mucosite. A princípio se pensou que, talvez os
pacientes submetidos à cirurgia antes do início da radioterapia e quimioterapia,
poderiam apresentar alguma redução da vascularização local devido ao próprio
procedimento cirúrgico.
Isto poderia diminuir a quantidade de quimioterápico que
chegaria até o local de tratamento, diminuição da oxigenação e menor incidência da
mucosite. Não foram encontrados na literatura trabalhos que fizessem abordagem à
influência da cirurgia na incidência de mucosite; os estudos, porém, ressaltam a
importância de se manter uma boa oxigenação dos tecidos para melhor eficácia do
tratamento (36,44).
Analisados em conjunto, os resultados mostram que pacientes
submetidos à radioterapia e quimioterapia apresentam algum grau de mucosite, com
predominância de graus 1 e 2 entre a 3º e a 6º semana de tratamento quando o
paciente recebe a dose de 20 a 60 Gy. Os dados mostram também que a presença de
diabetes favorece o desenvolvimento de mucosite mais grave. Os outros fatores
analisados
neste
estudo
não
apresentaram
significância
estatística,
talvez,
influenciados pelo tamanho da amostra. No entanto, se acredita que os mesmos
fatores devem ser levados em consideração por não haver uma opinião unânime na
literatura, o que mostra que mais pesquisas devem ser desenvolvidas sobre o assunto.
Os achados encontrados neste trabalho sugerem que os pacientes diabéticos podem
se beneficiar com acompanhamento mais amiúde durante o tratamento concomitante
de radioterapia e quimioterapia, com orientação e cuidados específicos tais como
controle da glicemia e da medicação. É importante que o enfermeiro esteja atento aos
pacientes e às características que colaboram de forma direta e indireta para o
desenvolvimento da mucosite; pois, como profissional presente nos setores de
radioterapia e quimioterapia ele pode colaborar, de forma relevante, para otimização do
tratamento e melhor qualidade de vida dos pacientes.
29
6 CONCLUSÕES
Os resultados obtidos no presente trabalho nos permitem concluir
que:
1. De acordo com a classificação pelo critério CTC, ocorreu maior incidência de mucosite
graus 1 e 2, com predominância na região da orofaringe, no período entre as 3a e 6a
semanas de tratamento.
2. As características individuais dos pacientes, como idade, sexo, raça, hipertensão e
hábito de fumar e as características clínicas associadas à doença como sítio primário,
estádio da doença não influenciaram na gravidade da mucosite nos pacientes
submetidos à radioterapia e quimioterapia concomitante.
3. A presença de diabetes foi um fator significante para a gravidade da mucosite.
30
7 ANEXOS
Anexo 1- Projeto de pesquisa, submetido a aprovação do Comitê de Ética Médica
da UNIFESP
31
Anexo 2 – Termo de consentimento livre esclarecido
Eu, Renata Cristina Schmidt Santos, aluna de pós-graduação da Universidade Federal de São
Paulo, estou realizando um trabalho de pesquisa cujo título é: Mucosite em pacientes portadores
de câncer de cabeça e pescoço submetidos a radioterapia e quimioterapia concomitantes.
Essas informações estão sendo fornecidas para sua participação voluntária neste estudo, que visa
observar e classificar as reações da mucosa durante a radioterapia para tratar câncer localizado
na região da cabeça e pescoço.
Para sua colaboração precisamos que responda um questionário verbalmente e semanalmente
observaremos visualmente a área de tratamento.
Você poderá ter acesso, a qualquer tempo, às informações sobre procedimentos, inclusive para
dirimir eventuais dúvidas. Sua participação é voluntária com garantia de liberdade da retirada de
consentimento a qualquer momento de deixar de participar do estudo.
As informações obtidas serão analisadas em conjunto com outros pacientes, não sendo divulgado
a identificação de nenhum paciente, mantendo, portanto confidencialidade, sigilo e privacidade
de informações.
Estamos à disposição para qualquer esclarecimento nos telefones 55764007 ou 55764009 via
email: [email protected]. Se você tiver alguma consideração ou dúvida sobre a ética da
pesquisa, entre em contato com o Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) – Rua Botucatu, 572 – 1º
andar – cj 14, 5571-1062, fax: 5539-7162 – e-mail: [email protected]
Acredito ter sido suficientemente informado por Renata Cristina Schmidt Santos a respeito das
informações que li ou que foram lidas para mim, descrevendo o estudo: Mucosite oral em
pacientes portadores de câncer de cabeça e pescoço submetidos a radioterapia e quimioterapia
concomitante. Ficaram claros para mim quais são os propósitos do estudo, as garantias de
confidencialidade, de esclarecimentos permanentes e disponibilidade de assistência no Hospital
São Paulo, por eventuais danos à saúde, decorrentes da pesquisa.
Concordo voluntariamente em participar deste estudo e poderei retirar o meu consentimento a
qualquer momento, antes ou durante o mesmo, sem que isto traga prejuízo à continuidade da
assistência.
________________________________________
Assinatura do sujeito da pesquisa
Data: ___/___/___
Declaro que obtive de forma apropriada e voluntária o Consentimento Livre e Esclarecido deste
paciente ou representante legal para a participação neste estudo.
________________________________________
Assinatura do pesquisador (carimbo)
Data: ___/___/___
32
Anexo 3 - TNM
TNM
ESTADIAMENTO – Lábios e Cavidade Oral/ Orofaringe/ Supraglote/Glote/ Subglote
Tumor primário
TX Tumor primário não pode ser avaliado
T0 Sem evidência de tumor primário
Tis Carcinima in situ
Lábios e Cavidade Oral
T1 Tumor com 2 cm ou menos na sua maior dimensão
T2 Tumor com mais de 2 cm e até 4 cm na sua maior dimensão
T3 Tumor com mais de 4 cm na sua maior dimensão
T4 (lábios) Tumor invade osso cortical,nervo alveolar, assoalho da boca ou pele da face (
bochecha ou nariz )
T4a ( cavidade oral ) Tumor invade estruturas adjacentes ( através do osso cortical, dos
músculos profundos- extrínsecos – da língua – genioglosso, hioglosso, palatoglosso e
estiloglosso - , seio maxilar, pele da face )
T4b Tumor invade o espaço mastigatório, a placa pterigóidea ou a base do crânio e/ ou engloba
a artéria carótida interna
Orofaringe
T1 Tumor com 2 cm ou menos na sua maior dimensão
T2 Tumor com mais de 2 cm e 4 cm ou menos na sua maior dimensão
T3 Tumor com mais de 4 cm s na sua maior dimensão
T4a Tumor invade laringe, musculatura profunda/extrínseca da língua, pterigóideo medial,
palato duro ou mandíbula
T4b Tumor invade pterigóideo lateral , placas pterigóideas, nasofaringe lateral ou base do crânio
ou engloba a artéria carótida
Hipofaringe
T1 Tumor limitado a um subsítiio da hipofaringe e com 2 cm ou menos na sua maior dimensão
T2 Tumor invade mais de um subsítio da hipofaringe ou um sítio adjancente, ou mede mais de
2 cm e 4 cm ou menos na sua maior dimensão, sem fixação da hemilaringe
T3 tumor com mais de 4cm na sua maior dimensão ou com fixação da hemilaringe
T4a Tumor invade cartilagem tireóidea/cricóidea, osso hióide, glândula tireóide, esôfago ou
compartimento central dos tecidos moles
T4b Tumor invade a fáscia pré-vertebral, engloba a artéria carótida ou envolve estruturas
mediastinais
Supraglote
T1 Tumor limitado a um subsítio da supraglote,com mobilidade normal das cordas vocais
T2 Tumor invade a mucosa de mais de um subsítio adjacente da supraglote ou da glote ou de
uma região fora da supraglote ( mucosa da base da língua,valécula,parede medial do
seiopiriforme), sem fixação da hemilaringe
T3 Tumor limitado à laringe com fixação das cordas vocais e/ou invade qualquer uma das
seguintes estruturas: área pós-cricóide, tecidos pré-epiglóticos,espaço paraglótico e /ou erosão
menor da cartilagem tireóidea ( córtex interno)
T4a Tumor invade a acrtilagem tireóide e /ou os tecidos adajacentes à laringe ( traquéia, tecidos
moles do pescoço, incluindo músculos profundos extrínsecos da língua, músculos strap, tireóide
ou esôfago )
33
T4b Tumor invade o espaço pré-vertebral, engloba a artéria carótida ou envolve as estruturas
mediastinais
Glote
T1 Tumor limitado as cordas vocais ( pode envolver as comissuras anterior ou posterior ), com
mobilidade normal
T1a Tumor limitado a uma corda vocal
T1b Tumor envolve ambas as cordas vocais
T2 Tumor estende-se para a supra e /ou subglote e/ ou há diminuição de mobilidade de corda
vocal
T3 Tumor élimitado à laringe com fixação das cordas vocais e /ou invade espaço paraglótico
e/ou erosão menor da cartilagem tireóide ( córtex interno )
T4a Tumor invade a cartilagem tireóide e/ou invade os tecidos adjacentes `a laringe ( traquéia,
tecidos moles do pescoço, incluindo os músculos profundos extrínsecos da língua os músculos
strap a tireíde ou o esôfago)
T4b Tumor invade o espaço pré-vertebral engloba a artéria carótida ou envolve estruturas
mediastinais
Subglote
T1 Tumor limitado à subglote
T2 Tumor estende-se para as cordas vocais com mobilidade normal ou diminuída
T3 Tumor élimitado à laringe com fixação das cordas vocais
T4a Tumor invade a cartilagem cricóide ou tireóidea e/ou invade os tecidos adjacentes à laringe
(traquéia, tecidos moles do pescoço, incluindo os músculos profundos extrínsecos da língua os
músculos strap a tireíde ou o esôfago)
T4b Tumor invade o espaço pré-vertebral, engloba a artéria carótida ou envolve as estruturas
mediastinais
Linfonodos regionais
NX Linfonodos regionais não podem ser avaliados
N0 Ausência de metástases em linfonodos regionais
N1 Metástase em um único linfonodo ipsilateral, com 3 cm ou menos na sua maior dimensão
N2 Metástase em um único linfonodo ipsilateral, com mais de 3 cm e não mais de 6 cm em sua
maior dimensão; ou em múiltiplos linfonodos ipsilaterais nenhum com mais de 6 cm na sua
dimensão; ou em linfonodos bilaterais ou contralaterais, nenhum com mais de 6 cm na sua
maior dimensão
N2a Metástase em um unido linfonodo ipsilateral, com mais de 3 cm e não mais de 6 cm em sua
maior dimensão
N2b Metástase em múltiplos linfonodos ipsilaterais, nenhum com mais de 6 cm na sua maior
dimensão
N2c Metástases em linfonodos bilaterais ou contralaterais, nenhum com mais de 6 cm na sua
maior dimensão
N3 Metástases em linfonodos com mais de 6 cm na sua dimensão
Metástase à distância
MX Metástase a distância não podem ser avaliadas
M0 Ausência de metástases a distância
M1 Metástase a distância
34
Anexo 4- Formulário de Avaliação
INFORMAÇÕES GERAIS
Nome: _________________________________________________________________
Nº R:__________________________________ RHSP:__________________________
Filiação: _______________________________________________________________
Endereço:_______________________________________________________________
Cep:______________________________ Telefone:_____________________________
Data de nascimento:_____/_____/_____ Idade atual:____________________________
Procedência:____________________________________________________________
Nacionalidade:____________________________ Estado civil: ___________________
Cor: ________________________________ Sexo: _____________________________
Grau de escolaridade: ____________________________________________________
Profissão:______________________________________________________________
HISTÓRICO DO PACIENTE
Caso de câncer na família ? ( ) sim ( ) não Qual ? ___________________________
Alergias ( ) sim ( ) não _________________________________________________
Fumante (
) não ( ) sim Quantos cigarros por dia:____ Tempo de consumo:______
Ex-fumante Tempo de uso/ quantidade _____________ Quando parou ___________
Consumo de álcool ( ) nunca ( ) sim
( ) parou
Quantas vezes por semana: _____________________ Quando parou: ______________
Diabetes ( ) sim ( ) não
Hipertensão ( ) sim ( ) não
Outra doença ? __________________________________________________________
Medicamentos em uso :____________________________________________________
Usa dentadura ? ( ) sim
( ) não _________________________________________
Antecedentes cirúrgicos: __________________________________________________
Diagnóstico:____________________________________________________________
A Patológico:___________________________________________________________
Estadiamento:___________________________________________________________
TRATAMENTO
Cirurgia ( ) sim
( ) não
______________________________________________________________________
Quimioterapia
(
) neoadjuvante
Início:_____________________
(
) adjuvante
(
) concomitante
35
Quimioterápico:______________________Dose: ___________Ciclo:______________
Radioterapia
Início :______________________
Aparelho: ________________________________
Fracionamento:
Local
D. Tumor
D. Total
Nº de frações
Feixes
Acessórios:____________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________
EXAMES LABORATORIAIS
Exame de sangue realizado pré-tratamento
Data do exame: ____/____/____
Hemograma
Eri:______Hb:_______ Ht: _______Leu: _____ Neu:________ Plaq: ___________
Bioquímica
Creatinina:____________ Uréia: ______________
AVALIAÇÃO DO GRAU DE MUCOSITE
Planejamento
Data:________________ Peso:_____________ Altura:__________________
Avaliação clínica
_____________________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________
36
Paciente: _____________________________________________________________________________
Data:________________ Peso:_____________ Dose do dia: _________________________________________________________
Avaliação clínica:_____________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________________
CTC
Mucosa da boca - direito
( ) grau 0
( ) grau 1
( ) grau 2
( ) grau 3
( ) grau 4
Mucosa da boca – esq.
( ) grau 0
( ) grau 1
( ) grau 2
( ) grau 3
( ) grau 4
Assoalho da boca
( ) grau 0
( ) grau 1
( ) grau 2
( ) grau 3
( ) grau 4
Palato Duro
( ) grau 0
( ) grau 1
( ) grau 2
( ) grau 3
( ) grau 4
Tonsila Direita
( ) grau 0
( ) grau 1
( ) grau 2
( ) grau 3
( ) grau 4
Tonsila Esquerda
( ) grau 0
( ) grau 1
( ) grau 2
( ) grau 3
( ) grau 4
Língua
( ) grau 0
( ) grau 1
( ) grau 2
( ) grau 3
( ) grau 4
Gengiva superior
( ) grau 0
( ) grau 1
( ) grau 2
( ) grau 3
( ) grau 4
Gengiva inferior
( ) grau 0
( ) grau 1
( ) grau 2
( ) grau 3
( ) grau 4
Orofaringe
( ) grau 0
( ) grau 1
( ) grau 2
( ) grau 3
( ) grau 4
Conduta:______________________________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________________________
_____________________________________________________________________________________________
____________________________________________________________________________________________
37
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Rio de
44
Abstract
Objectives: Classify the level of oral mucositis according to the international CTC
parameters in head and neck tumor patients undergoing simultaneous radio and
chemotherapy, and verify in our population whether or not the individual’s habits, tumor
characteristics and treatment protocol have a role in the mucositis’ intensity. Methods:
Fifty patients were enrolled, 45 male and 5 female; 39 white and 11afro-brazilians; 43
to 72 years old. Concerning to the primary tumor location, 32 patients were diagnosed
with oropharynx tumor, 10 with oral cavity tumor, 3 with larynx tumor, 4 presented
hipopharynx tumor and 1 with maxilla sinus tumor. Patients undergone megavoltage
radiotherapy with doses in a range of 66 to 70Gy and an association of cisplatin and
carboplatin chemotherapy concomitantly. Twenty six patients were submitted to
previous surgery. All patients were interviewed by a nurse and asked about personal
information and habits prior treatment. The level of mucositis was evaluated once a
week until the end of the treatment. Results: 16% of patients presented mucositis
grade III; 38% grade II; 30% grade I and 16% did not present any mucosa alteration. It
was observed that 100% of the diabetic patients presented mucositis grade III.
Conclusions: Patient’s characteristics such as age, gender, race, smoking habit and
high blood pressure, and clinical characteristics such as primary tumor location and
stage of disease did not influence the severity of mucositis. Data showed that diabetes
influences significantly the severity of mucositis in head and neck tumor patients
undergoing chemo and radiotherapy concomitant.
45
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