Ressuscitação hemodinâmica precoce (early goal-directed therapy-EGDT)
para pacientes com choque
séptico inicial
Goal-Directed Resuscitation for Patients
with Early Septic Shock
The ARISE Investigators and the ANZICS
Clinical Trials Group*
N Engl J Med 2014;371:1496-506
Apresentação ocorrida na UTI Pediátrica do
HRAS/HMIB/SES/DF sob a Coordenação do Dr. Alexandre
Serafim
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 9 de novembro de 2014
 A sepse grave registrou incidência anual em adultos
de cerca de até 300 casos por 100.000.
 Apesar da mortalidade por sepse estar em queda nos
últimos anos, o risco de morte continua a ser
elevado.
 O tratamento da sepse inclui reconhecimento
precoce, o controle da infecção, administração
adequada e oportuna dos antimicrobianos e
ressuscitação com fluido intravenoso e drogas
vasoativas.
 Dos pacientes que vêm à emergência, uma grande
proporção são de pacientes com sepse grave.
 A mortalidade intra-hospitalar neste subgrupo varia
de 20 a 50%.
 Em 2001, um estudo randomizado mostrou que a
ressuscitação hemodinâmica precoce de acordo com o
protocolo específico denominado early goal-directed
therapy (EGDT) trouxe melhores resultados nos
pacientes com sepse grave, em comparação com a
terapia habitual.
 EGDT foi incorporada nas diretrizes da Campanha
Sobrevivendo à Sepse e uma série de estudos nãorandomizados mostraram benefícios.
 Apesar do sucesso desse protocolo, controvérsias estão
presentes no papel da EGDT no tratamento de doentes com
sepse grave. Preocupações incluem os potenciais riscos
associados a elementos individuais do protocolo, incerteza
sobre a validade externa do estudo, e a infra-estrutura e
recursos requeridos para a implementação do EGDT.
 Em um estudo randomizado conduzido em 31 centros acadêmicos nos
Estados Unidos (Protocolized Care for Early Septic Shock [ProCESS]),
protocolo baseado em ressuscitação (uma combinação de EGDT e
terapia padrão com base em protocolo), não foi associado com um
benefício na sobrevida, quando comparado com o cuidado usual não
baseado em protocolo*.
 Foi realizado o multicêntrico Australasian Resuscitation in Sepsis
Evaluation (ARISE)*, um estudo para testar a hipótese que o EGDT,
em comparação com os cuidados habituais, reduziria 90 dias de todas
as causas de mortalidade entre pacientes que chegam à emergência
com choque séptico inicial em vários centros de saúde.
Métodos
 De 05 de outubro de 2008 a 23 de abril de 2014 realizou-se
este estudo prospectivo, randomizado, triado 51 centros de
cuidados terciários e não terciários.
 A maioria dos centros eram na Austrália ou na Nova
Zelândia, com seis centros de na Finlândia, Hong Kong e
Irlanda.
 As instituições participantes não tiveram protocolo de
ressuscitação em sepse no momento da escolha do local e os
cuidados habituais não incluía ressuscitação guiada por
medida da saturação de oxigênio venoso central (ScvO2).
Métodos
 O estudo ARISE foi um dos três que colaborou,
juntamente com o ProCESS e Protocolized Management
in Sepsis (ProMISe), designado para avaliar a eficácia da
EGDT.
 O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética foi da
Universidade Monash.
 O protocolo e análise estatística estão disponíveis em
NEJM.org.
 O termo de consentimento por escrito foi obtido de
todos os pacientes ou seus representantes legais.
População
 Pacientes com 18 anos de idade ou mais velhos, que dentro
de 6 horas após a chegada à emergência foram avaliados.
 Critérios de inclusão: suspeita ou confirmação de infecção,
dois ou mais critérios para SIRS e evidência de hipoperfusão
ou hipotensão refratária.
 Hipotensão refratária: PAS inferior a 90 mmHg ou PAM <
65 mmHg após administração de 1000ml ou mais de fluido
dentro de um período de 60 minutos.
População
 Hipoperfusão: nível de lactato no sangue de 4,0
mmol/litro ou mais.
 A randomização foi requerida dentro de 2 horas da
avaliação do critério de inclusão final.
 O início da primeira dose de antibiótico foi feito
antes da randomização.
Randomização
 Pacientes incluídos no estudo foram aleatoriamente
divididos (1: 1) para receber EGDT ou o tratamento
usual por 6 horas.
 Todos os pacientes e médicos envolvidos nos
cuidados estavam cientes das atribuições do grupo de
estudo.
 Para os pacientes do grupo de cuidados habituais,
investigações, monitorização, e todos os tratamentos
foram feitos por equipe treinada.
 A medida da ScvO2 não foi permitido no período de
6 horas da intervenção. Foram coletados dados sobre
a inserção de dispositivos de monitorização invasiva,
expansão volêmica, suporte vasoativo, transfusão de
hemácias, ventilação mecânica e outros suportes.
 Para os pacientes no grupo EGDT, a intervenção foi realizada por uma
equipe treinada.
 Os pesquisadores usaram modelos de implementação do EGDT
baseados nas unidades de emergência , unidade de terapia intensiva
(UTI), ou ambos.
 No grupo EGDT, um cateter arterial, e um cateter venoso central
capaz de mensurar ScvO2 foram inseridos dentro da 1ª hora após a
randomização.
 O algoritmo de reanimação foi baseado no algoritmo EGDT (Figura 1)
e foi observado até 6 horas após a randomização.
Figure 1. Early goal-directed therapy resuscitation algorithm
Resultados
 O desfecho primário do estudo foi a morte por qualquer causa dentro
de 90 dias após a randomização.
 Os desfechos secundário e terciário incluíram o tempo de
sobrevivência desde a randomização até 90 dias; mortalidade na UTI;
mortalidade em 28 dias; mortalidade intra-hospitalar em 60 dias; causa
específica de mortalidade em 90 dias; tempo de permanência no
serviço de emergência, UTI, ou em outra parte do hospital; tempo de
ventilação mecânica, suporte vasopressor, ou terapia de substituição
renal; destino no momento da alta; limitação do tratamento (por
exemplo, ordem de não reanimar) ; e eventos adversos.
Análise Estatística
 O cálculo do tamanho da amostra foi baseado na taxa de
mortalidade do grupo de cuidados habituais de 28%, com
incremento de 10 pontos percentuais (38%) para a taxa de
mortalidade em 90 dias
 Assim, 1600 pacientes inseridos no estudo teria uma potência de
85 a 90% para detectar uma redução de risco absoluto de 7,6
pontos percentuais no grupo EGDT.
 Uma análise interina foi executada depois da inclusão de 50% dos
pacientes, com o uso de two-sided, simétrica O'Brien-Fleming
design e um valor P de 0,005; esta análise foi revisada pelos dados
independentes e comitê de monitoramento de segurança.
Análise Estatística
 Todas as análises foram realizadas de acordo com o princípio
da intenção de tratar.
 Variáveis contínuas: mediana e intervalos interquartis, e as
variáveis categóricas como proporções.
 Teste t de Student e Teste de Wilcoxon: análise das diferenças
entre os grupos
 O teste de Fisher: variáveis categóricas
 Diferença dos riscos absoluto e relativo com intervalos de
confiança de 95% para todas as causas de mortalidade em 90
dias são relatados.
Análise Estatística
 Análises adicionais de sensibilidade foram realizados com
uma regressão logística multivariada ajustada por covariáveis pré-definidas: país, idade, escore no Acute
Physiology and Chronic Health Evaluation II (APACHE
II), PAS (<90 mm de Hg ou ≥90 mm Hg), e na presença
ou ausência de ventilação mecânica invasiva.
 Foi utilizado o método de Kaplan-Meier para calcular o
tempo de sobrevivência da randomização até 90 dias, e o
teste de log-rank para realizar comparações entre os
grupos.
Análise Estatística
 Os valores para o tempo de internação e duração do
suporte foram analisados por regressão linear e são
relatados com 95% do intervalo de confiança.
 Todas as análises foram realizadas com o uso do
Software SAS, versão 9.3 (SAS Institute).
 O valor P de 0,05 ou inferior indica significância
estatística, exceto para o resultado primário, para o
qual um valor P de 0,0491 ou menos foi usado.
Resultados
 Foram incluídos 1.600 pacientes, com 796 atribuído ao grupo EGDT e
804 para o grupo de cuidados habituais (Figura 1).
 Consentimento foi recusado por 9 pacientes (3 no grupo EGDT e 6 no
grupo de cuidados habituais), restando 793 pacientes e 798 pacientes,
respectivamente.
 No 90º dia, 1 paciente do grupo de cuidados habituais revogou o
consentimento, e 2 pacientes (1 em cada grupo) perderam o
seguimento, deixando uma coorte final de 1.588 pacientes cujo o
desfecho primário foi avaliado: 792 (99,5%) no grupo EGDT e 796
(99,0%) no grupo de cuidados habituais.
 As características demográficas e clínicas foram semelhantes
nos dois grupos (Tabela 1)
 Hipotensão refratária: 555 pacientes (70,0%) no grupo
EGDT e 557 (69,8%) no grupo de cuidados habituais.
 Nível de lactato elevado:365 pacientes (46,0%) no grupo
EGDT e 371 (46,5%) no grupo de cuidados habituais.
 Não houve diferença significativa na média de volume
intravenoso administrado no início do estudo, com 2515 ±
1244 ml (34,6 ± 19,4 ml/Kg) no grupo EGDT e 2591 ±
1331ml (34,7 ± 20,1 ml/kg) no grupo de cuidados
habituais.
 A mediana do tempo de apresentação ao departamento de emergência
até a randomização foi de 2,8 horas no grupo EDGT e 2,7 horas no
grupo de cuidados habituais.
 O tempo médio entre a chegada na emergência e administração da
primeira dose da terapia antimicrobiana intravenosa foi semelhante nos
dois grupos: 70 minutos no grupo EGDT e 67 minutos no grupo de
cuidados habituais.
 Os pulmões e do trato urinário foram os locais mais comuns da
infecção, e hemoculturas foram positivas em 38% dos pacientes em
cada grupo de estudo.
 O número de pacientes que receberam tratamento para controlar a
fonte de infecção em até 72 horas da randomização foi 78 (9,8%) no
grupo EGDT e 97 (12,2%) no grupo de cuidados habituais (P =
0,14).
 Os pacientes que foram admitidos diretamente da emergência para a
UTI foram 690 (87,0%) no grupo EGDT e 614 (76,9%) no grupo de
cuidados habituais (P <0,001).
 Um cateter venoso central para monitorização contínua da SvcO2 foi
inserido durante as primeiras 6 horas após a randomização em 714 dos
pacientes (90,0%) no grupo EGDT. A mediana do tempo de inserção
foi de 1,1 horas e a média da SvcO2 foi 72,7 ± 10,5%.
 O cateter venoso central foi inserido durante as primeiras 6 horas em
494 doentes (61,9%) no grupo de cuidados habituais. O tempo médio
de inserção foi de 1,2 horas. Nenhum dos pacientes no grupo de
cuidados habituais recebeu monitorização da SvcO2 contínua durante
as primeiras 6 horas.
 O volume de fluidos administrados durante as primeiras 6 horas
foi maior no grupo EGDT do que no grupo de cuidados habituais
(1964 ± 1415 ml vs 1713 ± 1401 ml, P <0,001)
 Mais pacientes no grupo EGDT do que no de cuidados habituais
grupo receberam vasopressores (66,6% vs 57,8%), transfusão de
hemácias (13,6% versus 7,0%), ou dobutamina (15,4% versus
2,6%) (P <0,001 para todas as comparações)
 Entre 6 e 72 horas, a proporção de pacientes que receberam
vasopressores foi maior no grupo EGDT do que no grupo de
cuidados habituais (58,8% versus 51,5%, P = 0,004), como foi a
proporção dos doentes que receberam dobutamina (9,5% versus
5,0%, P <0,001).
 EGDT foi interrompido precocemente em 18 pacientes
(2,3%). O tempo médio para a interrupção foi 3,5
horas.
 A maioria dos motivos foi a retirada da terapia (5
pacientes), a transferência para a sala de cirurgia (2
pacientes), e a transferência inter-hospitalar
(3
pacientes).
 No final do período de intervenção de 6 horas, a PAM
foi maior no grupo EGDT do que no grupo de cuidados
habituais (76,5 ± 10,8 mmHg versus 75,3 ± 11,4
mmHg, P = 0,04 (Tabela S6).
 A proporção de pacientes no grupo EGDT cujas
metas de reanimação foram realizados em 6 horas
foi de 99,6% para saturação periférica de
oxigênio, 88,9% para PVC, 94,1% para a PAM, e
95,3% para SvcO2.
 72 horas após a randomização, valores
laboratoriais e fisiológicos foram semelhantes nos
dois grupos.
 Aos 90 dias após a randomização, o resultado primário
(morte por qualquer causa) ocorreu em 147 de 792
pacientes (18,6%) no grupo EGDT e 150 de 796
pacientes (18,8%) no grupo de cuidados habituais (P =
0,90)
 A diferença absoluta no risco de morte para o grupo
EGDT quando comparado com o grupo de cuidados
habituais foi -0,3 pontos percentuais (Intervalo de
confiança de 95% [IC], -4.1 a 3.6) (Figura 2A).
 O tempo de sobrevivência não diferiram entre os grupos
(Figura 2B).
Fig.2B
Curva de Kaplan-Meier
Fig.2B
Desfecho secundário e terciário
 A mediana do tempo de permanência na emergência
após a randomização foi menor no grupo EGDT do que
no grupo de cuidados habituais (1,4 horas vs 2,0 horas, P
<0,001).
 No geral, mais pacientes no grupo EGDT do que no
grupo de cuidados habituais recebeu infusão de
vasopressor (76,3% vs 65,8%, P <0,001), mas a duração
média da infusão não diferiu significativamente entre os
dois grupos (29,4 horas e 34,2 horas, respectivamente; P
= 0,24).
 Não houve outras diferenças significativas.
(Tabela 2)
Discussão
Verificou-se que EGDT em comparação com os
cuidados habituais, NÃO reduziu o resultado
primário de mortalidade por qualquer causa em 90
dias, entre os pacientes com choque séptico inicial que
se apresentaram ao departamento de emergência.
Também não houve diferença significativa na
mortalidade intra-hospitalar, duração do suporte, ou
tempo de internação hospitalar.
Discussão
 A adesão às terapias dirigidas em algoritmos era
muito alto e o potencial de confusão do efeito do
tempo para a administração de antimicrobianos
foi abordado, pela exigência que essas drogas
fossem administradas antes da randomização.
 Além disso, a perda de seguimento foi mínima.
Discussão
 Embora o estudo não pudesse ser cego, devido aos
requisitos práticos de EGDT, o risco de viés foi
minimizado através de randomização central,
ocultação das atribuições antes da randomização para
evitar viés de seleção e a utilização de um desfecho
primário que não pudesse estar sujeito a viés do
observador.
 Os resultados também têm um alto grau de validade
externa, uma vez que os participantes eram
representativos de todas as regiões em toda a
Austrália e Nova Zelândia, incluindo centros
metropolitanos e rurais.
Discussão
 A taxa de mortalidade do estudo foi menor do
que o relatado no estudo original EGDT.
 Isto mostra que a mortalidade intra-hospitalar
para os pacientes que são admitidos em UTI com
sepse grave e choque séptico tem reduzido em 1
ponto percentual por ano durante as últimas duas
décadas, com o declínio começando antes da
introdução da Surviving Sepsis Campaign.
Discussão
 Embora
este estudo teve critérios de inclusão
semelhantes aos do ProCESS e o EGDT original, é
possível que os pacientes do estudo tinham um risco de
morte reduzido devido a baixas taxas de doenças
crônicas e melhor estado funcional, conforme
evidenciado pela baixa proporção de residentes de
enfermagem antes da randomização.
 No entanto, o número de pacientes em choque séptico,
no momento do recrutamento foi alto, indicando que a
população alvo foi estudada.
Discussão
 Não houve tendência sugerindo efeito do EGDT em qualquer
ajuste ou não nas estimativas de mortalidade e as análises de
subgrupos não indicou que os benefícios a partir do EGDT
aumentaram com a gravidade da doença.
 Embora a contaminação do grupo de cuidados habituais pela
incorporação de alguns elementos do protocolo EGDT pode ter
influenciado o resultado do estudo, diferenças significativas no
tratamento específico de EGDT que foram administrados nos dois
grupos e a semelhança entre as terapias administradas no grupo de
cuidados habituais neste estudo indicam que tal efeito no grupo de
cuidados habituais é improvável.
Discussão
 Os achados desse estudo estão de acordo com os do
ProCESS em que pesquisadores também usaram um
algorítimo de reanimação semelhante ao do EGDT
original.
 Embora o estudo ProCESS não comparou diretamente o
protocolo EGDT para reanimação, a concordância de
resultados entre este estudo e o ProCESS sugere que
EGDT não oferece uma vantagem à sobrevivência em
pacientes que chegam à emergência em choque séptico
inicial.
 Em conclusão, os resultados deste estudo demonstram
que EGDT, em comparação com a reanimação usual, não
diminuiu a mortalidade entre pacientes no setor de
emergência com choque séptico inicial.
Os resultados sugerem que a importância de
incorporar EGDT em diretrizes internacionais
como um padrão de atendimento é
questionável.
Nota do Editor do site, Dr. Paulo R.
Margotto
(Intensivista Neonatal)
Consultem também!Estudando
juntos! Aqui e Agora!
“Há muito o que aprender da Medicina Intensiva de Adultos”
UTI PEDIÁTRICA: Ensaio randomizado do Cuidado baseado
no Protocolo para o choque séptico precoce
Autor(es): The ProCESS Investigators.Artigo Apresentado na UTI
Pediátrica do HRAS/HMIB sob Coordenação do Dr. Alexandre Serafim
 Em resumo, não há nenhuma vantagem significativa
, no que diz respeito à mortalidade ou morbidade ,
da ressuscitação baseada em protocolos sobre
cuidados usuais que foi fornecido de acordo com o
julgamento do médico assistente. Não encontrou-se
nenhum benefício significativo para o uso de
cateter venoso central e monitorização
hemodinâmica central em todos os pacientes .
Post-publication Commentary!
ARISE, and Cast Off the Shackles of EGDT
Posted by Ryan Radecki
The sound you hear is a sigh of relief from Emergency Physicians and intensivists regarding the outcomes of the Australasian Resuscitation in Sepsis
Evaluation (ARISE).
As ProCESS suggested, and as many have suspected all along, it seemed the critical intervention from Early Goal-Directed Therapy was
the early part – and less the SCO2 monitoring and active management of physiologic parameters using dobutamine and blood transfusion. Now, we
have a second study, in addition to ProCESS, supporting the same general conclusions.
ARISE enrolled patients with confirmed or suspected sepsis, and either hypotension refractory to 1L crystalloid fluid challenge or a lactate level of
4.0 mmol/L or more. 31 centers randomized 1,600 patients to undergo either EGDT or “usual care”, which entailed routine local clinical practice,
excepting measurement of SCVO2 was forbidden. EGDT, however, was provided by specially coordinated teams to ensure all patients received
the intervention. The primary outcome was death from any cause within 90 days, powered to detect an absolute risk-reduction of 7.6%.
Baseline characteristics between the two groups were quite similar, few patients dropped out of each arm, and, finally, there was no difference in
the primary outcome – 18.6% vs. 18.8% (does it matter which is which?) Indeed, of all the outcomes measured, only two differed in statistically
significant fashion: the EGDT cohort departed the Emergency Department 30 minutes more quickly, and the EGDT cohort received greater
vasopressor support – attributable entirely to the use of dobutamine in 15.4% of patients vs. 2.6% in the usual care arm.
As expected, resource utilization unique to EGDT, of course, was different – more and different types of central venous catheters, more arterial
catheters, and more frequent use of blood products. And, as we’re seeing – all of this is unnecessary. As with ProCESS, “usual care” has become
EGDT, excepting these elements. Both groups received substantial, early crystalloid resuscitation, early appropriate antibiotic coverage, and
departed the Emergency Department to a critical care setting quite quickly.
EGDT receives credit for making us aware the impact early identification and intervention can have on mortality. However, it is time to leave
EGDT behind and identify new resuscitation targets and sensible strategies for achieving them.
“Goal-Directed Resuscitation for Patients with Early Septic Shock”
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1404380


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
Labels: Quality, Sepsis
A seguir a tradução
deste comentário
por Paulo R. Margotto!

Comentário pós-publicação:
Ryan Radecki
 "Levanta-te e se libertar das algemas da EGDT"
O som que você ouve é um suspiro de alívio dos médicos da Emergência e
intensivistas sobre os resultados do Australasian Resuscitation in Sepsis Evaluation
(ARISE). Como sugerido pelo ensaio ProCESS e como muitos já suspeitavam o
tempo todo, parecia que a intervenção crítica do Goal-Directed Therapy
(EGDT) precoce foi o início - e menos o monitoramento da SCO2 e gestão
ativa de parâmetros fisiológicos utilizando dobutamina e transfusão de sangue.
Agora, temos um segundo estudo, além do ProCESS, apoiando as mesmas
conclusões gerais.
ARISE envolveu pacientes com sepse confirmada ou suspeita, e ou hipotensão refratária a flúido
cristalóide ou um nível de lactato de 4,0 mmol / L ou mais; 31 centros distribuídos aleatoriamente,
1.600 pacientes submetidos ou a EGDT ou aos "cuidados habituais", que implicava a prática clínica
local de rotina, com exceção de medição de ScvO2 que era proibido. EGDT, no entanto, foi
fornecido por equipes especialmente coordenados para garantir que todos os pacientes recebecem a
intervenção. O desfecho primário foi morte por qualquer causa em 90 dias, poder para detectar uma
redução do risco absoluto de 7,6%. As características basais entre os dois grupos foram bastante
semelhantes, alguns pacientes desistiram em cada braço, e, por fim, não houve diferença no desfecho
primário (não importa qual seja) 18,6% vs. 18,8% Na verdade, de todos os resultados medidos,
apenas dois diferiam em forma estatisticamente significativa: a coorte EGDT deixou o
Departamento de Emergência 30 minutos mais rapidamente, e a coorte EGDT recebeu maior apoio
vasopressor - atribuível exclusivamente ao uso de dobutamina em 15,4% dos pacientes em relação
2.6 .% no braço cos “cuidados habituais”. Como esperado, a utilização de recursos exclusivos para
EGDT, é claro, era diferente - mais e diferentes tipos de cateteres venosos centrais, cateteres mais
arteriais, e uso mais frequente de produtos do sangue. E, como estamos vendo - tudo isso é
desnecessário. Tal como aconteceu no estudo ProCESS ", “os cuidados habituais” tornou-se EGDT,
com exceção desses elementos. Ambos os grupos receberam substancial ressuscitação precoce com
cristalóide, cobertura antibiótica precoce for o caso e deixaram o Departamento de Emergência para
um cuidado fundamental muito rapidamente. EGDT recebe crédito para fazer-nos conscientes de
que o impacto da identificação e intervenção precoce pode ter sobre a mortalidade. No entanto, é
hora de deixar a EGDT para trás e identificar novos alvos de reanimação e estratégias sensatas para
alcançá-los.
OBRIGADO!