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Biotransformação:
importância e toxicidade
Biotransformation: importance and
toxicity
RESUMO – A biotransformação de drogas é uma etapa primordial no processo de eliminação e diminuição da toxicidade. Entretanto, ela também é
responsável pelo surgimento de metabólitos reativos intermediários, que se
ligam às macromoléculas do organismo. Dependendo da estrutura e do
tipo de ligação, diferentes efeitos patológicos poderão ocorrer, como necrose, fibrose, formação de imunógenos, mutagênese, carcinogênese e teratogênese. Este artigo mostra a importância da biotransformação, os
sistemas enzimáticos envolvidos e os fenômenos de inibição e indução das
enzimas, além de sinalizar os efeitos tóxicos que podem ocorrer após reações de biotransformação, sendo esse o lado “vil” da biotransformação.
Palavras-chave: CITOCROMO P450 – INDUÇÃO E INIBIÇÃO ENZIMÁTICA –
RADICAIS LIVRES.
YOKO OSHIMA-FRANCO*
Curso de Farmácia – Faculdade de
Ciências da Saúde (UNIMEP/SP)
LUIZ MADALENO FRANCO
Curso de Farmácia – Faculdade de
Ciências da Saúde (UNIMEP/SP)
*Correspondências:
Rua das Garças, 80
Nova Piracicaba – 13405-132
Piracicaba/SP
E-mail: [email protected]
Saúde em Revista
BIOTRANSFORMAÇÃO: IMPORTÂNCIA E TOXICIDADE
ABSTRACT – The biotransformation of drugs is an essential step in the process of elimination and reduction of toxicity. However, biotransformation
is also responsible for the appearance of intermediary reactive metabolites,
that bind to the organism’s macromolecules. Depending on the structure
and the kind of binding, different pathological effects may occur, such as
tissue necrosis, fibrosis, immunogenic formation, mutagenesis, carcinogenesis and teratogenesis. This article shows the importance of biotransformation, besides pointing out the toxic effects that may occur after the
biotransformation reactions, which is its “mean” side.
Keywords: CYTOCHROME P450 – ENZYMATIC INDUCTION AND INHIBITION
– FREE RADICALS.
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INTRODUÇÃO
A
exposição diária a uma variedade de compostos
estranhos (xenobióticos) é capaz de levar à
absorção deles através dos pulmões, da pele ou
ingeridos, não intencionalmente, como contaminantes
nos alimentos e na água ou, deliberadamente, na forma de medicamentos com fins terapêuticos ou não. A
exposição a xenobióticos pode ser inadvertida e acidental, às vezes inevitável. Alguns são inofensivos; outros, porém, podem provocar respostas biológicas de
natureza farmacológica ou tóxica. Essas respostas biológicas geralmente dependem da conversão da substância absorvida em um metabólito ativo ou não, com
a finalidade principal de ser eliminada.
Biotransformação é a alteração química sofrida
pelo xenobiótico no organismo, comumente sob a
ação de enzimas específicas e/ou inespecíficas
(MEYER, 1996). Juntamente com os fenômenos
de absorção, distribuição e excreção, ela participa
da regulação de níveis plasmáticos de drogas. A
biotransformação, portanto, é um processo alternativo, em que os metabólitos formados possuem
propriedades diferentes das drogas originais, com características mais hidrofílicas, tendo por objetivo facilitar a excreção pelo organismo (MEYER, 1996).
Contudo, nem sempre as drogas são inativadas;
pelo contrário, alguns metabólitos apresentam atividade aumentada (por exemplo, codeína em morfina) ou propriedades tóxicas (entre elas, parathion
em paraoxon), incluindo a mutagenicidade, a teratogenicidade e a carcinogenicidade.
SISTEMAS ENZIMÁTICOS
As enzimas são as responsáveis pelas reações de
biotransformação e encontram-se presentes em todo
o organismo (sangue, rins, pulmões, pele, tecido nervoso, intestino delgado e fígado). Embora elas estejam distribuídas em todo o organismo, o fígado é,
sem dúvida, o órgão que mais as concentra (WATKINS, 1992). Testes bioquímicos realizados com o
tecido hepático por centrifugações sucessivas permitiram constatar a presença de enzimas nas diferentes
frações denominadas solúvel (desidrogenases, esterases, amidases e transferases), mitocondrial (monoamino oxidases) e microssomal (citocromos P450).
SISTEMA MICROSSOMAL
A fração hepática microssômica corresponde
aos fragmentos dos retículos endoplasmáticos cen70
trifugados por 60 minutos a 150 mil G. As enzimas
localizam-se predominantemente na superfície do
retículo endoplasmático liso e constituem o sistema
oxidase de função mista ou monoxigenases ou sistema citocromo P450 (BENET & SHEINER, 1987).
Ele possui importantes funções metabólicas, além
de ser o sistema de sentinela que primeiro apreende
e inativa vários xenobióticos no organismo (fig. 1).
Para uma droga ser metabolizada pelos microssomas,
é necessário ser lipossolúvel, pois essa propriedade facilita a penetração dela no retículo endoplasmático e
a sua ligação ao citocromo P450.
Apesar de o fígado ser o principal órgão biotransformador, importa ressaltar que as enzimas microssomais expressam-se em vários outros tecidos,
como pulmão e rins (LLAMA & AVENDAÑO,
1993; HONKAKOSKI & NEGHISHI, 1997; BUTLLETÍ GROC, 1999), pele, cérebro e intestino
(WATKINS et al., 1987; PETERS & KREMERS,
1989).
Os componentes do sistema P450 são:
• citocromo P450: componente primordial do
sistema enzimático oxidativo. Foi assim denominado por Omura & Sato (1964), porque o
complexo formado com o monóxido de carbono apresentava um pico de aborção espectrofotométrica no comprimento de onda 450
nm. Essa enzima apresenta um núcleo pirrólico
com o átomo de ferro à semelhança da hemoglobina, sendo considerada uma hemoproteína;
•
NADPH-citocromo
P450 redutase ou NADPHcitocromo C redutase: enzima intermediária,
flavoproteína, contendo quantidades equimolares de flavina monomucleotídio (FMN) e flavina adenina dinucleotídio (FAD). Um outro
grupo enzimático, NADH-citocromo b5 redutase, acompanha o citocromo P450 e funciona como alternativa na transferência de
elétrons, da fonte para o citocromo P450. Essas enzimas necessitam de um agente redutor,
a nicotinamida adenina dinucleotídio fosfato
(NADPH), e do oxigênio molecular. Consomese uma molécula de oxigênio por molécula de
substrato, com um átomo de oxigênio aparecendo no produto e o outro, na forma de
água (OGA et al., 1988; OGA, 1996).
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Figura 1. Reação de oxidação catalisada pelo citocromo P450 (fonte: OGA, 1996).
Tabela 1. Principais isoformas do citocromo P450 (STRECK & DALLA COSTA, 1999).
ISOFORMA
CYP3A4
CYP2D6
CYP2C19
Alprazolam
Amitriptilina
Amitriptilina
Clomipramina
Astemizol
Clozapina
Amitriptilina
Carbamazepina
Codeína
Citalopram
Ciclosporina
Debrisoquina
Clomipramina
Eritromicina
Esparteína
Diazepan
Imipramina
Fluvoxamina
Imipramina
Substratos
Lidocaína
Haloperidol
Mefenitoína
Midazolam
Imipramina
Omeprazol
Lidocaína
Metoprolol
Proguanil
Nifedipina
Mianserina
Tolbutamida
Omeprazol
Nortriptilina
Varfarina
Quinidina
Paroxetina
Terfenadina
Propranolol
Triazolam
Marcadores
Inibidores
seletivos
Indutores
Polimorfismo
genético
Ciclosporina
Eritromicina
Midazolam
Nifedipina
Omeprazol
Cetoconazol
Claritromicina
Eritromicina
Fluoxetina
Fluvoxamina
Setralina
Carbamazepina
Dexametasona
Etanol
Fenitoína
Fenobarbital
Rifampicina
Troleandomicina
Não há estudos até o
momento
Saúde em Revista
BIOTRANSFORMAÇÃO: IMPORTÂNCIA E TOXICIDADE
CYP1A2
Amitriptilina
Cafeína
Clomipramina
Clozapina
Fluvoxamina
Haloperidol
Imipramina
Paracetamol
Propranolol
Teofilina
Varfarina
Debrisoquina
Esparteína
Mefenitoína
Omeprazol
Cafeína
Fenacetina
Flufenazina
Fluoxetina
Paroxetina
Quinidina
Sertralina
Fluoxetina
Fluvoxamina
Sertralina
Fluvoxamina
Rifampicina
Barbitúricos
Rifampicina
Omeprazol
Tabagismo
Sim
Sim
Não há estudos até o
momento
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O substrato forma um complexo com a forma
oxidada do citocromo P450, que recebe um elétron
procedente do NADPH, via NADPH-citocromo P450
redutase. Esse elétron reduz o Fe3+ para Fe2+. O
complexo, então, liga-se à molécula de O2 e capta
mais um elétron procedente também do NADPH.
Esse segundo elétron, às vezes, procede do NADH e é
transportado pelo citocromo b5 redutase, de modo
a desmembrar o O2 molecular em átomos de oxigênio, altamente reativos e instáveis (radical livre). Um
radical livre é uma molécula ou fragmento molecular contendo um ou mais elétron não pareado em
sua última camada orbital (GREGUS & KLAASSEN, 1995). Um desses átomos liga-se à droga, resultando em substrato oxidado, que se desliga do
complexo enzimático. O outro átomo de oxigênio
é utilizado na produção da molécula de água. A
enzima, por sua vez, oxida-se para reiniciar o novo
ciclo. Reduções ocorrem em condição de baixa
concentração de oxigênio molecular.
FATORES QUE AFETAM A VELOCIDADE
DE BIOTRANSFORMAÇÃO
A velocidade de biotransformação depende da
concentração de citocromo P450, da proporção das
isoformas, da afinidade pelo substrato, da redução
do complexo droga-citocromo P450 e da competição entre substratos endógenos e exógenos. Estimase que o citocromo P450 apresente de 20 a 200 isoformas (RELLING & EVANS, 1992). Quatro delas
(CYP3A4, CYP2D6, CYP2C19 e CYP1A2) foram mais
estudadas por estarem relacionadas com a
biotransformação de drogas. A tabela 1 discrimina
os diferentes substratos, marcadores, inibidores, indutores e a ocorrência ou não de polimorfismo genético das diferentes isoformas.
A velocidade da biotransformação também é
afetada por outros fatores, como genéticos (polimorfismos), fisiológicos (doença, estado clínico, idade, sexo) e ambientais (poluentes e substâncias
químicas industriais) ou por uso concomitante de
outras drogas. Esses fatores podem levar a duas conseqüências antagônicas: inibição ou indução na velocidade de biotransformação, de suma importância
no estabelecimento dos regimes terapêuticos (pososlogia).
Inibição – A inibição pode ocorrer com todos os
sistemas enzimáticos, microssomais e não microssomais. Algumas vezes ela é extremamente desejável,
como no caso da terapia antidepressiva e uso dos
72
inibidores da monoamino-oxidase (IMAO) ou no da
terapia antietílica e uso de inibidores da desidrogenase aldeídica (antabuse). Outras vezes a inibição é
extremamente tóxica, como no caso da inibição da
acetilcolinesterase, na intoxicação por praguicidas
organofosforados e carbamatos. A competição entre
os muitos substratos metabolizados pelas enzimas
microssomais pode levar à inibição, assim como o
fluxo sanguíneo hepático é capaz de se tornar o fator limitante da velocidade. A destruição do citocromo P450 por agentes hepatotóxicos ou pelo
monóxido de carbono diminui o fluxo sanguíneo
hepático de maneira crônica.
As conseqüências da inibição correspondem a
menor velocidade de biotransformação, aumento
dos níveis do xenobiótico no organismo, aumento
dos efeitos farmacológicos e maior incidência de toxicidade da droga (BENET & SCHEINER, 1987).
Indução – A indução é um fenômeno particular
às enzimas microssomais. São relatados dois tipos de
indução (CORREIA, 1994). Ao primeiro pertence
o fenobarbital, em que o aumento da atividade enzimática pode ser atribuído à síntese de citocromo
P450, citocromo redutase e outras enzimas, à
proliferação do retículo endoplasmático, ao aumento do peso hepático e ao aumento do fluxo sanguíneo e biliar e de outras proteínas hepáticas. Ao
segundo tipo pertencem os hidrocarbonetos policíclicos aromáticos (HPA) (GONZALEZ, 1988), por
exemplo, 3,4-benzopireno em que ocorre aumento
da síntese de proteínas, ao passo que o aumento no
metabolismo de drogas limita-se a poucos substratos, não resulta em aumento na concentração dos
citocromos P450 redutases e associa-se ao aparecimento de uma oxidase terminal qualitativamente
diferente. Essa classe de indutor também pode acelerar a formação de intermediários reativos durante o
metabolismo de outras drogas ou de compostos químicos ambientais.
São as seguintes as conseqüências da indução:
aumento da síntese de proteínas, maior velocidade
de biotransformação, menor disponibilidade da
droga original e aumento de toxicidade, no caso de
drogas metabolizadas para formas reativas.
Há diferenças entre os dois tipos de indução, especialmente quanto ao tempo de indução e duração
da indução. No caso de anticonvulsivantes, a indução é lenta (no mínimo três dias) e a duração é curta
(cinco a sete dias). No HPA, a indução é rápida (algumas horas) e a duração é longa (cinco a 12 dias).
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A indução causada por medicamentos pode ser
benéfica, como na icterícia neonatal, causada pela
excessiva quantidade de bilirrubina, que, por não
ser conjugada e eliminada, atravessa a barreira hematoencefálica e produz uma forma de lesão cerebral conhecida como Kernicterus. Administra-se
fenobarbital para induzir a glicuronil transferase, aumentando, assim, a conjugação de bilirrubina e,
conseqüentemente, reduzindo o risco da doença. A
indução causada por HPA, presente nos poluentes
ambientais pode, por sua vez, trazer conseqüências
indesejáveis, como a produção de oxidases terminais qualitativamente diferentes.
BIOTRANSFORMAÇÃO E TOXICIDADE
A biotransformação, tão importante para a
excreção de substâncias, apresenta o seu lado perverso como resultado da oxidação microssômica.
Os metabólitos tóxicos podem formar ligação covalente e/ou não-covalente com moléculas-alvo. As
interações não-covalentes, entre elas, a peroxidação
lipídica, a produção de espécies tóxicas de oxigênio
e as reações causadoras de alteração da concentração de glutation e modificação de grupos sulfidril,
podem resultar em citotoxicidade. Já as interações
covalentes de metabólitos reativos à proteína podem produzir um imunógeno; a ligação ao DNA
pode causar carcinogênese e teratogênese.
O paracetamol exemplifica vários dos mecanismos gerais de lesão celular, tanto para interação
covalente (formação de adição e de imunógeno)
como para as não-covalentes. Em doses terapêuticas, o paracetamol é normalmente excretado,
conjugado ao ácido glicurônico ou ao sulfato. Pequenas quantidades, entretanto, são biotransformadas em metabólitos reativos intermediários (Nacetil-p-benzo-quinona-imina, NAPBQI), eliminados através do varredor nucleofílico, glutation
(GSH), na forma de ácido mercaptúrico. Como o
glutation tem suprimento limitado e ainda pode
ser depletado (estresse oxidativo) por formação de
adição entre NAPBQI e GSH (ligação covalente), a
droga na forma de epóxido ou quinona pode atingir concentração suficiente para reagir com os
constituintes celulares nucleofílicos (BOOBIS et
al., 1989; NELSON & PEARSON, 1990). Sobrevém daí uma necrose hepática ou renal.
A figura 2 ilustra as vias de metabolização do paracetamol. É importante ressaltar as propriedades
analgésica e antitérmica do paracetamol, droga de
Saúde em Revista
BIOTRANSFORMAÇÃO: IMPORTÂNCIA E TOXICIDADE
escolha em pacientes grávidas e em condições de
afecções virais. A dose terapêutica para adultos é de
325-650 mg a cada 4-6 horas ou 1.000 mg 3-4 vezes/dia, não devendo exceder 4 g/dia, sob risco de
hepatotoxicidade (LEIKIN & PALOUCEK, 19961997). A toxicidade com o paracetamol, portanto,
pode ocorrer com quantidades de apenas 3-4 vezes
a dose terapêutica.
Os hidrocarbonetos policíclicos são indutores potentes do metabolismo microssômico e acarretam o
acúmulo de quantidade relativamente pequena de
intermediários reativos, que, presumivelmente, se intercalam na hélice do DNA e iniciam a carcinogênese.
A figura 3 mostra a classificação dos carcinógenos
químicos. Observe que carcinógenos genotóxicos
(causadores de mutação no gene) podem ser primários
(causam mutações diretamente) e secundários (após
conversão em metabólitos reativos).
Os carcinógenos epigenéticos são agentes que,
por si só, não causam lesão genética. No entanto,
aumentam a probabilidade de causar câncer (BARRET, 1992), por vários mecanismos, entre eles: aumento de concentrações efetoras do genotóxico,
potencialização da metabolização do genotóxico,
diminuição da desintoxicação de um genotóxico,
inibição do reparo de DNA e aumento da proliferação de células com DNA danificado.
PERSPECTIVAS
Este artigo enfoca a importância da biotransformação, pois, se ela não ocorresse, o organismo seria um
depósito de substâncias químicas estranhas por tempo
indeterminado. Nesse sentido, as enzimas exercem um
papel biológico de extrema importância, sobretudo as
enzimas do citocromo P450, presentes nas membranas
do retículo endoplasmático liso.
A família de genes do citocromo P450 diversificou-se desde sua origem, há mais 3,5 bilhões de
anos, para adaptar-se ao metabolismo de um número crescente de substâncias químicas ambientais, toxinas alimentares e drogas ingeridas diariamente
(BENET et al., 1996). Essas enzimas apresentam
uma particularidade fantástica: são passíveis de indução enzimática, além de inibição enzimática, comum a todas. Embora a indução enzimática ocorra
com alguns medicamentos, esse aspecto tem relevância na exposição aos poluentes químicos, pois
as reações de biotransformação catalisadas por enzimas microssomais podem levar à formação de uma
oxidase terminal qualitativamente diferente.
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Figura 2. Metabolismo do paracetamol (fonte: BOOBIS et al., 1989; NELSON & PEARSON, 1990).
Figura 3. Classificação de carcinógenos químicos (fonte: RANG & DALE, 1997).
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Naturalmente o organismo dispõe de várias formas de neutralizar os metabólitos reativos intermediários formados nas reações de biotransformação ou
na exposição a vírus, toxinas e radiações. Entre elas,
destacam-se a deleção da célula danificada, por apoptose (morte celular programada) ou necrose, e a posterior substituição da célula danificada, por mitose.
Mas se esses mecanismos falham, podem ocorrer necrose tecidual (requerendo, às vezes, amputação de
membros), fibrose ou mutagênese (GREGUS &
KLAASSEN, 1995).
Já se sabe a necessidade da seqüência de quatro
a seis mutações para a criação de uma célula cancerosa. O câncer é uma doença que afeta o gene (portanto, genética) e uma das mais temidas entre todas
as doenças. Se falham os mecanismos de reparo e o
de interrupção do ciclo mitótico, ocorrerá uma
proliferação celular, totalmente incontrolável, tornando a célula imortal. Desse conceito de imortalidade surge um novo paradigma dessa doença,
relatado pelo físico Kaku (2001), de que “envelhecer pode ser o preço que pagamos para nos proteger
contra o câncer”.
Nesse contexto, a exposição a novas substâncias
químicas deve ser cuidadosa, incluindo-se aqui as
drogas de abuso. Mortes têm ocorrido com drogas
usadas com finalidade não médica, entre elas, o ecstasy e o 1,4-butanodiol (vendidos como estimulantes para clubbers e esportistas). Outro exemplo
bastante comum, pelo uso socialmente aceito, é o
acetaldeido, produto de biotransformação do álcool
etílico e composto intermediário extremamente reativo, responsável também pelos efeitos deletérios
causados pelo uso crônico do álcool. Some-se a esse
cenário a exposição aos poluentes químicos, corantes e conservantes fenólicos.
Assim, quer-se ressaltar que a ponte entre
biotransformação e toxicidade é o metabólito reativo intermediário, ou radical livre, capaz de causar graves danos, como as mutações, que podem
levar à perda de informação e, finalmente, ao
câncer. Por fim, cabe chamar a atenção sobre a
responsabilidade do uso de drogas, lícitas ou ilícitas, terapêuticas ou não, pois o organismo tem
seus limites.
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Submetido: 15/abr./2002
Aprovado: 22/out./2002
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SAÚDE REV., Piracicaba, 5(9): 69-76, 2003