N,N-DIARILAÇÃO DE DERIVADOS DE AMINOÁCIDOS PROMOVIDA POR 2(TRIMETILSILIL)FENIL TRIFLATO NA PRESENÇA DE FLUORETO DE CÉSIO
Danilo Y. Albuquerque1 (IC), Lucas Pizzuti1* (PQ) e Cristiano Raminelli2 (PQ)
1
Faculdade de Ciências Exatas e Tecnologia, Universidade Federal da Grande Dourados,
Rodovia Dourados-Itahum, Km 12, Cidade Universitária, Dourados, MS, CEP 79.804-970
Aluno de Iniciação Científica PIBIC/CNPq; Orientador PIBIC/CNPq; e-mail: [email protected]
2
Instituto de Ciências Ambientais, Químicas e Farmacêuticas, Universidade Federal de São Paulo, Diadema, SP
RESUMO
As condições reacionais brandas empregadas na formação de arinos a partir de sililaril triflatos
constituem em um grande avanço para a química de benzino, ampliando suas fronteiras de
aplicação em síntese orgânica. Dentro desse contexto o objetivo do trabalho pretende dar
continuidade à nossa pesquisa envolvendo arinos gerados a partir de 2-(trimetilsilil)aril triflatos,
sob condições reacionais relativamente brandas, as quais podem envolver fluoreto de césio em
acetonitrila à 80ºC, por meio de reação de dupla inserção em ligações sigma nitrogêniohidrogênio de ésteres de aminoácidos visando à síntese de α-aminoácidos não naturais,
importantes blocos na produção de peptídeos e fármacos.
Palavras-chave: Quimica de benzino, Sililaril Triflatos, Aminoácidos não naturais.
INTRODUÇÃO
Devido à grande importância de benzino (1) como intermediário altamente reativo em química
orgânica, com aplicação em sínteses totais e preparações de materiais funcionais,1 um amplo
arsenal de métodos empregados na sua formação encontra-se à disposição na literatura.1-6
Destacamos dentre tais métodos as decomposições térmicas de benzenodiazônio-2-carboxilato
(2)1,2 e de difeniliodônio-2-carboxilato (3),1,3 a reação de eliminação resultante da adição
oxidativa de magnésio em 2-bromofluorobenzeno (4),1,4 a reação de troca iodo-magnésio seguida
por eliminação ocorrida em 2-iodofenil-4-clorobenzenossulfonato (5)1,5 e a reação de oxidação de
1-aminobenzotriazol (6) na presença de tetraacetato de chumbo1,6 (Esquema 1).
Esquema 1
Embora as metodologias para geração de arinos apresentadas no Esquema 1 estejam em
posição de destaque no contexto da química de benzino,1 elas fazem uso de condições reacionais
drásticas envolvendo altas temperaturas, reagentes extremamente básicos ou fortemente
oxidantes.
Desta maneira, destacamos 2-(trimetilsilil)fenil triflato (7) como um reagente comercialmente
disponível para gerar benzino (1) sob condições reacionais brandas, que podem envolver o uso de
CsF em acetonitrila a temperatura ambiente7, na qual, constituem um grande avanço para a
química de benzino, ampliando suas fronteiras de aplicação em síntese orgânica. (Esquema 2).
Esquema 2
Em conformidade, sililaril triflatos estão emergindo como notáveis reagentes para gerar arinos
recentemente aplicados em inúmeras reações de inserção em ligações sigma,8 bem como em
reações de dupla N-arilação, visando a síntese de aminoácidos não naturais. Tais compostos, além
de serem obtidos por metodologia que representa avanço significativo para a área de química
orgânica sintética, podem ter possíveis aplicações na preparação de peptídeos e fármacos.
MATERIAL E MÉTODOS
Considerações experimentais
Os reagentes e solventes foram purificados sempre que necessário por métodos descritos na
literatura.9 As purificações por cromatografia em coluna foram realizadas utilizando sílica gel 60.
As pesagens foram realizadas em balança analítica eletrônica da marca Bioprecisa, modelo Fa
2104n. Os solventes orgânicos foram evaporados em evaporador rotativo da marca Marconi,
modelo MA-120, operando a pressão reduzida. Os valores de pontos de fusão não corrigidos
foram determinados em aparelho de ponto de fusão da marca Instrutherm, modelo DF3600. As
análises de CG/MS foram obtidas em cromatógrafo a gás da marca Varian, modelo 431, acoplado
a espectrômetro de massas da marca Varian, modelo 210. Os espectros de RMN (1H e 13C) foram
registrados em espectrômetro de ressonância magnética nuclear da marca Bruker, modelo
DPX300 (1H 300 MHz;
13
C 75 MHz), pertencente ao Laboratório de Ressonância Magnética
Nuclear da Central Analítica, do Instituto de Química, da Universidade de São Paulo. Os
espectros de RMN foram realizados em CDCl3 e os deslocamentos químicos foram dados em
ppm usando tetrametilsilano (TMS) como referência interna.
Procedimentos experimentais
Preparação do cloridrato do éster metílico da glicina (9a): Em um balão de duas bocas foi
adicionado o aminoácido glicina (8a) (2,2521 g, 30 mmol) e metanol (20 mL). A solução foi
colocada sob agitação á 0ºC para a lenta adição de cloreto de tionila (3,2623 mL, com pureza de
99% e densidade de 1,638 g/mL, 36 mmol). Em seguida, a mistura foi mantida em refluxo a 60ºC
por 16 horas. Posteriormente, a reação foi evaporada à pressão reduzida utilizando um
evaporador rotativo, seguindo de adições de metanol (3 x 20 mL) e de diclorometano sempre
sendo evaporado até a formação de um solido branco 9a. Obtendo um rendimento quantitativo;
sólido branco; p.f. 172ºC.
Preparação do cloridrato do éster metílico da L-fenilalanina (9b): Em um balão de duas
bocas foi adicionado o aminoácido L-fenilalanina (8b) (4.9560 g, 30 mmol) e metanol (20 mL).
A solução foi colocada sob agitação á 0ºC para a lenta adição de cloreto de tionila (3,2623 mL
com pureza de 99% e densidade de 1,638 g/mL, 36 mmol). Em seguida, a mistura foi mantida em
refluxo a 60ºC por 16 horas. Posteriormente, a reação foi evaporada à pressão reduzida utilizando
um evaporador rotativo, seguindo de adições de metanol (3 x 20 mL) e diclorometano sempre
sendo evaporado até a formação de um solido esbranquiçado 9b. Obtendo um rendimento
quantitativo; sólido esbranquiçado; p.f. 162-163ºC.
Preparação do cloridrato do éster metílico da L-valina(9c): Em um balão de duas bocas foi
adicionado o aminoácido L-valina (8c) (3,5145 g, 30 mmol) e metanol (20 mL). A solução foi
colocada sob agitação á 0ºC para a lenta adição de cloreto de tionila (3,2623 mL com pureza de
99% e densidade de 1,638 g/mL, 36 mmol). Em seguida, a mistura foi mantida em refluxo a 60ºC
por 16 horas. Posteriormente, a reação foi evaporada à pressão reduzida utilizando um
evaporador rotativo, seguindo de adições de metanol (3 x 20 mL) e diclorometano sempre sendo
evaporado até a formação de um solido esbranquiçado 9c. Obtendo um rendimento quantitativo;
sólido esbranquiçado; p.f. 158-159ºC.
Preparação do cloridrato do éster metílico da L-metionina(9d): Em um balão de duas
bocas foi adicionado o aminoácido L-valina (8d) (4,4764 g, 30 mmol) e metanol (20 mL). A
solução foi colocada sob agitação á 0ºC para a lenta adição de cloreto de tionila (3,2623 mL com
pureza de 99% e densidade de 1,638 g/mL, 36 mmol). Em seguida, a mistura foi mantida em
refluxo a 60ºC por 16 horas. Posteriormente, a reação foi evaporada à pressão reduzida utilizando
um evaporador rotativo, seguindo de adições de metanol (3 x 20 mL) e diclorometano sempre
sendo evaporado até a formação de um solido esbranquiçado 9d. Obtendo um rendimento
quantitativo; sólido esbranquiçado; p.f. 140-141ºC.
Preparação da N,N-diarilação do cloridrato do éster metílico da glicina (10a): Em uma
solução de cloridrato do éster metílico da glicina (0,0378 g, 0,3 mmol) e sililaril triflato (0,2237
g, 0,75 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado fluoreto de césio (0,2280 g, 1,5 mmol). A
mistura foi mantida sob agitação a 80ºC por 24 horas. Posteriormente, uma solução saturada de
cloreto de sódio (10 mL) foi adicionada à mistura, que foi extraída com acetato de etila (3 x 10
mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, seguindo de filtração e evaporação sob
pressão reduzida utilizando um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por cromatografia
em coluna utilizando sílica gel como fase estacionária, na qual foi utilizado hexano e acetato de
etila como eluente, fornecendo o produto desejado 10a. Obtendo um rendimento de 0,0312 g
(43%); óleo amarelo escuro.
Preparação da N,N-diarilação do cloridrato do éster metílico da L-fenilalanina (10b):
Em um solução de cloridrato do éster metílico da L-fenilalanina (0,0647 g, 0,3 mmol) e sililaril
triflato (0,2237 g, 0,75 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado fluoreto de césio (0,2280 g,
1,5 mmol). A mistura foi mantida sob agitação a 80ºC por 24 horas. Posteriormente, uma solução
saturada de cloreto de sódio (10 mL) foi adicionada à mistura, que foi extraída com acetato de
etila (3 x 10 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, seguindo de filtração e
evaporação sob pressão reduzida utilizando um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por
cromatografia em coluna utilizando sílica gel como fase estacionária, na qual foi utilizado hexano
e acetato de etila como eluente, fornecendo o produto desejado 10b. Obtendo um rendimento de
0,0437g (44%); sólido amarelado; p.f. 46-47ºC. RMN de 1H (200 MHz): δ ppm 7.24-7.15 (m,
7H), 7.09-7.04 (m, 2H), 7.00-6.91 (m, 2H), 6.80-6.75 (m, 4H) 4.75 (dd, 1H, J = 6.8Hz, J =
8.3Hz), 3.67 (s, 3H), 3.28 (s, 1H), 3.25 (d, 1H, J = 2.3Hz); RMN de 13C (50 MHz): δ ppm 173.2,
146.7. 138.2, 129.2, 129.1, 128.4, 126.6, 122.3, 122.1, 65.3, 52.1, 35.3
Preparação da N,N-diarilação do cloridrato do éster metílico da L-valina (10c): Em uma
solução de cloridrato do éster metílico da L-valina (0,0503 g, 0,3 mmol) e sililaril triflato (0,2237
g, 0,75 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado fluoreto de césio (0,2280 g, 1,5 mmol). A
mistura foi mantida sob agitação a 80ºC por 24 horas. Posteriormente, uma solução saturada de
cloreto de sódio (10 mL) foi adicionada à mistura, que foi extraída com acetato de etila (3 x 10
mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, seguindo de filtração e evaporação sob
pressão reduzida utilizando um evaporador rotativo. O resíduo foi purificado por cromatografia
em coluna utilizando sílica gel como fase estacionária, na qual foi utilizado hexano e acetato de
etila como eluente, fornecendo o produto desejado 10c. Obtendo um rendimento de 0,0323 g
(38%); óleo esverdeado.
Preparação da N,N-diarilação do cloridrato do éster metílico da L-metionina (10d): Em
uma solução de cloridrato do éster metílico da L-metionina (0,0591 g, 0,3 mmol) e sililaril triflato
(0,2237 g, 0,75 mmol) em acetonitrila (5 mL) foi adicionado fluoreto de césio (0,2280 g, 1,5
mmol). A mistura foi mantida sob agitação a 80ºC por 24 horas. Posteriormente, uma solução
saturada de cloreto de sódio (10 mL) foi adicionada à mistura, que foi extraída com acetato de
etila (3 x 10 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de magnésio, seguindo de filtração e
evaporação sob pressão reduzida utilizando um evaporador rotativo. Uma pequena amostra do
resíduo extraído foi injetado no espectro de massa (CG/EM) e não foi possível observar a
obtenção do produto de interesse. Rendimento 0%.
RESULTADOS E DISCUSSÃO
Em um primeiro momento realizamos a esterificação dos aminoácidos 8 fazendo uso de
cloreto de tionila e metanol seco inicialmente a 0oC e posteriormente sob refluxo por 16 horas
empregando condições anidras10 (Esquema 1).
Esquema 1
Como visto no esquema acima o cloridrato de aminoéster (9a) foi obtido em um rendimento
quantitativo. O grau de pureza do material obtido foi avaliado pelo valor pelo ponto de fusão que
foi de 172ºC (valor obtido na literatura: 175ºC).
Em seguida, submetemos os ésteres de aminoácidos 9 à reação de dupla N-arilação,
empregando excessos dos 2-(trimetilsilil)aril triflatos 7 e uma base fonte de fluoreto em
acetonitrila, visando a obtenção dos ésteres de aminoácidos não naturais 10 (Esquema 2).
Esquema 2
Visando o aumento do rendimento para a reação de formação do produto diarilado 10, o
trabalho foi focado na otimização das condições reacionais (Tabela 1).
Tabela 1. Otimização das condições para a síntese do composto 10a.
Exp.
Base (equiv.)
Solvente
Temp. (°C)
Tempo (h)
Rend. isolado
(%)
1
CsF (5)
MeCN
t.a.
24
0
2
CsF (5)
MeCN
t.a.
72
0
3
CsF (5)
MeCN
50
24
25
4
CsF (5)
MeCN
80
24
43
5
-
MeCN
80
24
0
6
NBu4F (3)
THF
t.a.
24
24
7
KF/éter 18-coroa6 (2,5/2,5)
THF
0
24
0
Fazendo uso das condições reacionais otimizadas para a síntese de N,N-diarilaminoésteres
(10), Tabela 1, Exp. 4, iniciamos um estudo para avaliar o alcance e as limitações da
transformação (Tabela 2).
Tabela 2. Síntese de N,N-diarilaminoésteres (10).a
Exp.
1
Cloridrato de aminoéster
(9)
Sililaril triflato
(7)
N,N-diarilaminoéster (10)
Rend. isolado
(%)
43
2
44
3
38
4
0
a
Condições reacionais: 0,3 mmol do cloridrato de aminoéster (9), 0,75 mmol de 2-(trimetilsilil)fenil triflato (7) e 1,5 mmol de CsF
foram mantidos sob agitação a 80°C por 24 h.
De acordo com a necessidade, os reagentes e solventes foram purificados e secos por métodos
usuais11 e as reações foram executadas na ausência de umidade.12 A purificação dos produtos de
interesse foram todas realizada por técnicas convencionais.11,12
As substâncias sintetizadas foram identificadas e caracterizadas por suas propriedades físicas,
bem como pelos seus espectros de massas (CG/EM), e pelos seus espectros de ressonância
magnética nuclear de hidrogênio e carbono (RMN 1H e
13
C). As análises de ressonância
magnética nuclear de hidrogênio e carbono foram realizadas na Central Analítica, do Instituto de
Química da Universidade de São Paulo, por meio de colaboração com o Laboratório de Síntese e
Aplicação de Compostos de Selênio e Telúrio.
CONCLUSÃO
Otimizamos as condições para a reação de formação de N,N-diarilaminoésteres (10), fazendo
uso cloridratos de aminoésteres (9) e 2-(trimetilsilil)fenil triflato (7) na presença de CsF em
acetonitrila a 80oC por 24 h, resultando em bons rendimentos.
AGRADECIMENTOS
À UFGD ao CNPq pelo suporte financeiro. Ao Prof. Dr. Cristiano Raminelli, da
Universidade Federal de São Paulo, pelas generosas análises de Massas de Alta Resolução e
atividade óptica.
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