Resultados clínicos com a terapia precoce com cafeína
em recém-nascidos extremamente pré-termos
Estudantes: Janio Agostinho de Deus
Silvia Caixeta de Andrade
Izailson França
Coordenador: Dr. Paulo R. Margotto
Escola Superior de Ciências da Saúde – ESCS
Internato 6º ano – Rodízio de Pediatria
Ddos Izailson França, Sílvia Caixeta de Andrade, Jânio Agostinho de Deus
ESCS!
INTRODUÇÃO

A displasia broncopulmonar (DBP) e a
persistência do canal arterial (PCA) continuam
sendo morbidades comuns.

DBP
> 40% dos RN de muito baixo peso desenvolvem DBP, sendo
esta a causa mais comum de doença pulmonar crônica na
infância.
 Aumento do risco de desfechos neurológicos adversos e
readmissão hospitalar no 1º ano de vida.
 Poucas terapias seguras e efetivas para sua prevenção.


PCA
Afeta ½ do RN com IG<29sem, sendo que >2/3 recebem
terapia medicamentosa e ¼ necessitam de reparo cirúrgico.
 Sua presença está associada a aumento da morbidade
neonatal, com ventilação prolongada e risco aumentado de
DBP.

INTRODUÇÃO

No estudo “CAP – Cafeína para Apnéia da
Prematuridade”, foi iniciado tratamento com cafeína
vs placebo durante os primeiros dez dias de vida em
crianças com peso 500-1250g ao nascimento.
Crianças tratadas com cafeína tiveram diminuição na
incidência de DBP e PCA quando comparadas ao placebo.
 Houve também redução do tempo de ventilação mecânica
em aproximadamente 1 semana.
 Desfechos neurológicos melhores a longo prazo.


Estudos posteriores mostraram que a eficácia da
cafeína pode ser dependente do tempo de início do uso
da droga.

A inclusão de crianças apenas nos primeiros 10 dias de
vida (DOL-10) excluiu um grupo significativo que não
possuía critério clínico para tratamento.
INTRODUÇÃO

A terapia precoce com cafeína pode trazer
benefícios adicionais durante os primeiros dias de
vida
Foram comparadas crianças com < 1250g que
receberam cafeína precocemente com aquelas com
tratamento tardio
 Hipótese principal: prematuros extremos que
receberam terapia com cafeína antes dos 3 dias de
vida têm diminuição da incidência de DBP e morte,
quando comparados a crianças que receberam
terapia com cafeína após 3 dias de vida
 Hipótese secundária: pode haver redução no tempo de
tratamento da PCA e de ventilação endotraqueal.

MÉTODOS

Desenho do Estudo
Coorte retrospectivo em uma UTI neonatal
 RN nascidos entre janeiro/2008 e junho/2010
 Critérios de inclusão: peso ao nascimento < 1250g;
tratamento com citrato de cafeína durante a
internação; admissão na UTI neonatal até 24h de
vida.
 Critérios de exclusão: informação insuficiente sobre o
tempo de terapia com cafeína e transferência
permanente para outra UTI.


Foi usada uma base de dados local para definir os
critérios de inclusão, sendo o restante dos dados
obtidos por revisão individual.
MÉTODOS

Definições





Precoce: <3d e Tardio:>3d
BDP: necessidade de qualquer oxigênio suplementar
após idade pós-concepção (IGpc) de 36sem ou no
último dia de hospitalização para crianças com alta
antes de 36sem.
A indicação de tratamento para PCA foi
determinada pela necessidade de indometacina ou
ibuprofeno após 3 dias de vida (ocorre profilaxia até
os 3 dias de vida com indometacina).
A duração da ventilação foi definida para todas as
crianças que estavam em ventilação no início da
TPC até o último dia de ventilação (ficando no
mínimo 1 dia sem ventilação).
Enterocolite necrosante (ECN) cirúrgica foi
determinada pela necessidade de laparotomia
exploratória (LE) ou drenagem peritoneal.
MÉTODOS

Estimativa de DBP

Para permitir uma estimativa válida da linha de risco
para DBP moderada a grave, foi utilizado um
programa da internet usando como variáveis clínicas:


IG, peso ao nascer, sexo, raça, tipo de ventilação, FiO2.
Foi realizada uma análise individual inicialmente,
sendo em seguida realizada uma comparação de
média de probabilidade de DBP moderada-severa no
grupo de estudo. Em seguida, a terapia precoce ou
tardia com cafeína foi comparada em relação ao
desfecho com DBP.
MÉTODOS

Análise Estatística
Foi usado o SPSS 18.0
Variáveis contínuas: usaram-se mediana e intervalos
interquartis, quando indicado.
 A avaliação da significância estatística para comparações sem
regressão logística foi realizada usando o teste do qui-quadrado
ou teste exato de Fischer para variáveis categóricas e os testes de
Wilcoxon e t-Student para variáveis contínuas.
 Foi realizada regressão logística separando covariáveis preditoras
de morbimortalidade neonatal em desfechos primários e
secundários.







Morte e DBP: IG, peso ao nascer, sexo, gestação múltipla, raça, duas doses
de corticóide pré-natal, corioamnionite, uso de surfactante e RN
transferidos
PCA com necessidade de tratamento: peso ao nascer, idade gestacional (IG),
recém-nascido (RN) transferidos e uso de surfactante.
Foi seguido uso de protocolo de indometacina profilática para hemorragia
intraventricular (HIV) em crianças com <1000g ao nascer e vitamina A
profilática para prevenção de DBP em RN <1250g.
Covariáveis com p<0,10 ou que melhoraram a predição do teste
foram incluídas ao final para avaliar os desfechos de morte ou
DBP e necessidade de tratamento para PCA.
p<0,05 foi considerado como estatisticamente significante.
RESULTADOS
RESULTADOS

Cafeína Precoce vs Cafeína Tardia
Dos 83 RN com terapia por cafeína, a mediana do
início foi de 1 dia e 80% receberam sua dose inicial no
1° dia.
 Para os 57 RN na terapia tardia, a mediana do início
foi de 6 dias com um interquartil amplo de 4-15,5
dias.
 A mediana de duração da terapia foi semelhante
entre os grupos (precoce 40 dias e tardia 39,5 dias,
p=0,60).

RESULTADOS
RESULTADOS

Características dos Pacientes
RN em terapia precoce com cafeína tiveram maiores
idades gestacionais (27,3sem vs 26,6sem), porém sem
diferença significativa no peso ao nascimento
(p=0,19).
 Não houve diferença: sexo, raça, gemelaridade, uso de
corticóide pré-natal, corioamnionite ou Apgar no
1°/5°min.
 Crianças no grupo terapia tardia com cafeína tiveram
mais risco de ser transferidas (p<0,01)

RESULTADOS
Não houve diferença
entre os grupos.
RESULTADOS

Desfechos Neonatais

Queda significativa no desfecho primário com morte
ou DBP com terapia precoce com cafeína (P<0,01).

Mantida após regressão logística (OR ajustado 0,26 IC 0,090,70).
Menor necessidade de suporte respiratório com
IGpc=36sem.
 Não houve diferença na mortalidade intra-hospitalar
entre os grupos.
 Diminuição significativa na necessidade de
tratamento (farmacológico ou cirúrgico) da PCA,
quando comparados a terapia tardia com cafeína
(p=0,01).
 Diminuição da duração de ventilação endotraqueal
(de 22 para 6 dias, p<0,01), sendo que a mediana não
foi diferente após o início do uso de cafeína.

RESULTADOS
RESULTADOS

Desfechos neonatais (cont)

Avaliação pelo peso de nascimento



RN com <750g que receberam terapia precoce com cafeína
tiveram menor incidência de DBP ou morte (94 para 52%,
p<0,01)
Diminuição da PCA com necessidade de tratamento nos RN
com peso 750-999g
Diminuição da ventilação mecânica em todas as faixas de
peso
RESULTADOS


A probabilidade média de desenvolver DBP moderada
a grave foi semelhante nos dois grupos
Considerando a DBP como um todo, houve
significativa diferença entre os dois grupos, sugerindo
que a terapia precoce com cafeína tem o potencial de
diminuir o risco de DPB moderada a grave.
DISCUSSÃO

A terapia precoce com cafeína (TPC), antes de 3 dias
de vida, em RN com peso <1250g foi associada a
menor morbidade neonatal

A incidência de DBP e morte em RN que receberam TPC
foi 50% daquela observada em recém-nascidos que
receberam terapia tardia com cafeína (TTC)



Essa diferença foi mantida após ajuste com preditores de
mortalidade e morbidade neonatal.
RN <750g demonstraram a grande associação de TPC
e diminuição de DBP e morte.
A cafeína é uma droga de uso potencial para a
prevenção de DBP em RN de muito baixo peso.
É uma das drogas mais usadas em UTI e tem ótimo custobenefício
 TPC pode diminuir a morbidade pulmonar por aumentar a
função pulmonar e aumentar o drive respiratório central
(aumento do volume-minuto, mecânica pulmonar e
contração da musculatura respiratória)
 As metilxantinas protegem o pulmão de lesões

DISCUSSÃO

O uso de TPC diminuiu a incidência de PCA com
necessidade de tratamento.





Diurese e alteração do balanço hídrico, aumento da FE
cardíaca e pressão sanguínea ou melhora nos mecanismos
pulmonares de forma geral
Possivelmente a melhora na morbidade respiratória
diminuiu a predisposição do PCA requerindo tratamento
Os efeitos fisiológicos da cafeína podem aumentar o sucesso
do uso de CPAP ou facilitar o desmame do ventilador,
resultando em menor ventilação (<2sem) e proteção contra
lesão pulmonar
O uso de cafeína diminuiu o tempo de ventilação,
independente se esta foi administrada de forma precoce ou
tardia
Embora a cafeína tenha efeitos vasoconstritores e esse
efeito possa ser aumentado com uso concomitante da
indometacina, um estudo controlado randomizado
multicêntrico não demonstrou a necessidade de precauções
de segurança no uso de citrato de cafeína
DISCUSSÃO

Limitações do estudo
Estudo em um único centro, coorte retrospectiva e
com população predominantemente afro-americana
 Não fomos capazes fazer indicação da terapia de
forma individual e de construir um protocolo
terapêutico
 Embora não tenha sido feita análise em longo-prazo,
já foi demonstrado que o uso de cafeína diminui o
déficit neurológico e paralisia cerebral a longo prazo.
Possíveis explicações:

Melhora da morbidade respiratória
 Melhora do desenvolvimento microestrutural da substância
branca


Sugere-se a realização de estudos maiores, com
coorte multicêntrico de pacientes para validação dos
resultados
Conclusão
Os resultados do presente estudo sugerem que o
início precoce da cafeína associa com diminuição
da displasia broncopulmonar (DBP) nos RN
extremamente prematuros
 A cafeína é uma terapia potencial de escolha de
primeira linha para a prevenção da DBP nos prétermos
 No entanto, são necessários ensaios controlados e
randomizados para a prevenção de morbidades
neonatais, como a DBP e a PCA para dar suporte
conclusivo ao uso de rotina de cafeína como uma
terapia preventiva e para garantir segurança
para o seu uso precoce nos RN extremamente
Pré-termos

ABSTRACT
REFERÊNCIAS (em forma de links)





Fanaroff AA, Stoll BJ, Wright LL, Carlo WA, Ehrenkranz RA,
Stark AR et al. Trends in neonatal morbidity and mortality for
very low birthweight infants.Am J Obstet Gynecol 2007; 196(2):
147 e141-e148. | Article | PubMed |
Stoll BJ, Hansen NI, Bell EF, Shankaran S, Laptook AR, Walsh
MC et al. Neonatal outcomes of extremely preterm infants from
the NICHD Neonatal Research Network. Pediatrics 2010; 126(3):
443–456. | Article | PubMed | ISI |
Baraldi E, Filippone M. Chronic lung disease after premature
birth. N Engl J Med 2007; 357(19): 1946–
1955. | Article | PubMed | ISI | CAS |
Schmidt B, Roberts R, Millar D, Kirpalani H. Evidence-based
neonatal drug therapy for prevention of bronchopulmonary
dysplasia in very-low-birth-weight
infants. Neonatology 2008; 93(4): 284–
287. | Article | PubMed | ISI |
Laughon MM, Smith PB, Bose C. Prevention of
bronchopulmonary dysplasia.Semin Fetal Neonatal
Med 2009; 14(6): 374–382. | Article | PubMed |






Cotton RB, Stahlman MT, Bender HW, Graham TP, Catterton
WZ, Kovar I. Randomized trial of early closure of symptomatic
patent ductus arteriosus in small preterm infants. J
Pediatr 1978; 93(4): 647–651. | Article | PubMed | CAS |
Brooks JM, Travadi JN, Patole SK, Doherty DA, Simmer K. Is
surgical ligation of patent ductus arteriosus necessary? The
Western Australian experience of conservative
management. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2005; 90(3):
F235–F239. | Article | PubMed | CAS |
Marshall DD, Kotelchuck M, Young TE, Bose CL, Kruyer L,
O'Shea TM. Risk factors for chronic lung disease in the
surfactant era: a North Carolina population-based study of very
low birth weight infants. North Carolina Neonatologists
Association. Pediatrics 1999; 104(6): 1345–
1350. | Article | PubMed | ISI | CAS |
Schmidt B, Roberts RS, Davis P, Doyle LW, Barrington KJ,
Ohlsson A et al. Caffeine therapy for apnea of prematurity. N
Engl J Med 2006; 354(20): 2112–
2121. | Article | PubMed | ISI | CAS |
Schmidt B, Roberts RS, Davis P, Doyle LW, Barrington KJ,
Ohlsson A et al. Long-term effects of caffeine therapy for apnea
of prematurity. N Engl J Med 2007; 357(19): 1893–
1902. | Article | PubMed | ISI | CAS |
Davis PG, Schmidt B, Roberts RS, Doyle LW, Asztalos E,
Haslam R et al. Caffeine for Apnea of Prematurity trial: benefits
may vary in subgroups. J Pediatr 2010; 156(3): 382–






Laughon MM, Langer JC, Bose CL, Smith PB, Ambalavanan N,
Kennedy KA et al. Prediction of bronchopulmonary dysplasia by
postnatal age in extremely premature infants. Am J Respir Crit
Care Med 2011; 183(12): 1715–1722. | Article | PubMed |
Tyson JE, Parikh NA, Langer J, Green C, Higgins RD. Intensive
care for extreme prematurity--moving beyond gestational age. N
Engl J Med 2008;358(16): 1672–
1681. | Article | PubMed | ISI | CAS |
Clark RH, Bloom BT, Spitzer AR, Gerstmann DR. Reported
medication use in the neonatal intensive care unit: data from a
large national data set.Pediatrics 2006; 117(6): 1979–
1987. | Article | PubMed | ISI |
Dukhovny D, Lorch SA, Schmidt B, Doyle LW, Kok JH, Roberts
RS et al. Economic evaluation of caffeine for apnea of
prematurity. Pediatrics 2011;127(1): e146–
e155. | Article | PubMed |
Aranda JV, Turmen T, Davis J, Trippenbach T, Grondin D,
Zinman R et al. Effect of caffeine on control of breathing in
infantile apnea. J Pediatr 1983;103(6): 975–
978. | Article | PubMed |
Davis JM, Bhutani VK, Stefano JL, Fox WW, Spitzer AR.
Changes in pulmonary mechanics following caffeine
administration in infants with bronchopulmonary






Yoder B, Thomson M, Coalson J. Lung function in immature
baboons with respiratory distress syndrome receiving early
caffeine therapy: a pilot study.Acta Paediatr 2005; 94(1): 92–
98. | Article | PubMed |
Supinski GS, Deal Jr EC, Kelsen SG. The effects of caffeine and
theophylline on diaphragm contractility. Am Rev Respir
Dis 1984; 130(3): 429–433. | PubMed |
Li J, Li G, Hu JL, Fu XH, Zeng YJ, Zhou YG et al. Chronic or
high dose acute caffeine treatment protects mice against oleic
acid-induced acute lung injury via an adenosine A2A receptorindependent mechanism. Eur J Pharmacol 2011; 654(3): 295–
303. | Article | PubMed |
Oliveira-Junior IS, Pinheiro BV, Silva ID, Salomao R, Zollner
RL, Beppu OS. Pentoxifylline decreases tumor necrosis factor
and interleukin-1 during high tidal volume. Braz J Med Biol
Res 2003; 36(10): 1349–1357. | Article | PubMed | CAS |
Gillot I, Gouyon JB, Guignard JP. Renal effects of caffeine in
preterm infants.Biol Neonate 1990; 58(3): 133–
136. | Article | PubMed |
Soloveychik V, Bin-Nun A, Ionchev A, Sriram S, Meadow W.
Acute hemodynamic effects of caffeine administration in
premature infants. J Perinatol 2009; 29(3): 205–








Blaustein MP, Golovina VA, Song H, Choate J, Lencesova L, Robinson
SW et al. Organization of Ca2+ stores in vascular smooth muscle:
functional implications. Novartis Found Symp 2002; 246: 125–137;
discussion 137-141, 221-227. | PubMed |
Whorton AR, Collawn JB, Montgomery ME, Young SL, Kent RS.
Arachidonic acid metabolism in cultured aortic endothelial cells. Effect
of cAMP and 3-isobutyl-1-methylxanthine. Biochem
Pharmacol 1985; 34(1): 119–123. | Article | PubMed |
Clyman RI, Roman C. The effects of caffeine on the preterm sheep
ductus arteriosus. Pediatr Res 2007; 62(2): 167–
169. | Article | PubMed |
Hamrick SE, Hansmann G. Patent ductus arteriosus of the preterm
infant.Pediatrics 2010; 125(5): 1020–1030. | Article | PubMed | ISI |
Henderson-Smart DJ, Davis PG. Prophylactic methylxanthines for
endotracheal extubation in preterm infants. Cochrane Database Syst
Rev2010; (12): CD000139.
Hoecker C, Nelle M, Poeschl J, Beedgen B, Linderkamp O. Caffeine
impairs cerebral and intestinal blood flow velocity in preterm
infants. Pediatrics2002; 109(5): 784–787. | Article | PubMed | ISI |
Van Bel F, Van de Bor M, Stijnen T, Baan J, Ruys JH. Cerebral blood
flow velocity changes in preterm infants after a single dose of
indomethacin: duration of its effect. Pediatrics 1989; 84(5): 802–
807. | PubMed | CAS |
Doyle LW, Cheong J, Hunt RW, Lee KJ, Thompson DK, Davis PG et al.
Caffeine and brain development in very preterm infants. Ann
Neurol 2010;68(5): 734–742. | Article | PubMed | ISI | CAS |
Consultem também
Cafeina e apnéia neonatal-estudo colaborativo
internacional
Autor(es): Barbara Schimidt (Canadá). Realizado por
Paulo R. Margotto


A cafeína reduz de maneira significativa a displasia
broncopulmonar na idade pós-concepção de 36 semanas
(OR: 0,63; IC a 95%:0,52-0,76) (36% no grupo cafeína versus
47% no grupo placebo). A patência do canal arterial foi
reduzida de maneira substancial de 40% para 30%
(OR:0,62;IC a 95% 0,53-0,82). Interessante o efeito sobre o
fechamento cirúrgico do canal arterial, sendo mais eficaz do que a
indometacina profilática (13% do grupo placebo versus 5% no grupo
da cafeína). Tenho que lembrar que o PCA e o fechamento cirúrgico
do PCA não foram resultados especificados. Esta foi uma análise
posterior e, portanto temos que tomar cuidado sobre a
interpretação destes resultados.
A pressão positiva na via aérea foi descontinuada uma
semana mais cedo no grupo da cafeína (31 semanas) versus 32
semanas no grupo placebo.
PERGUNTAS feitas a Dra. Barbara
Schimidt
Como a cafeína atuaria no fechamento do canal
arterial?
Barbara Schimidt: Não tivemos dados ecocardiográficos em relação à patência do
canal arterial. Todos sabem que o exame clínico não é preciso e podemos ter falsopositivos e falso-negativos. Nem todos os canais são sintomáticos. Na verdade não
sabemos se trata de um efeito biológico ou um vies de suspeita, ou seja, as pessoas
examinam mais cuidadosamente.
Como não temos a cafeína endovenosa, a
biodisponibilidade é a mesma oral e venosa? Estes
efeitos da cafeína poderiam ser estendidos a
teofilina?
Bárbara Schimidt: Podemos supor que os efeitos da cafeína encontrados neste estudo
poderiam ser estendidos a Teofilina. Os efeitos sobre os receptores de adenosina são
iguais tanto usando a cafeína como teofilina. O efeito da cafeína na freqüência da
apnéia é comparável a teofilina.No nosso estudo, também usamos a cafeína oral. No
momento em que foi possível passamos da via endovenosa para a via oral.
Há risco de problemas psicológicos nos
adolescentes que usaram teofilina no período
neonatal
Barbara Schimidt: Há estudos experimentais que mostraram que as metilxantinas
poderiam mudar de forma permanente o comportamento em um organismo em
desenvolvimento. Os camundongos mostraram-se muito agressivos. Existem outros
estudos indicando que se dermos metilxantinas durante o desenvolvimento crítico
neuronal, como fazemos com os RN prematuros, podemos alterar permanentemente
a distribuição dos receptores de adenosina no cérebro. Esta análise não pode ser
Uso da cafeína na apnéia da prematuridade
Autor(es): Schmidt B, et al. Apresentação; Eula Leisle
Braz Lima, Fernanda Carvalho Oliveira, Paulo R. Margotto
 Foi
especulado que a incidência aumentada
de displasia broncopulmonar no grupo
placebo foi causada principalmente pela
duração mais longa à ventilação com pressão
positiva.
O
uso da cafeína aparentemente reduziu a
freqüência de persistência do canal arterial.
Esse achado foi inesperado e incidental, não
constando do protocolo inicial do estudo pois
tal efeito nunca havia sido sugerido
previamente.
Clicar aqui!


Cafeína: neuroproteção?
Neuroprotection for premature infants?: another
perspective on caffeine. Maitre NL, Stark AR. ARTIGO
INTEGRAL
JAMA. 2012 Jan 18;307(3):304-5
A terapia com a cafeína foi associada à melhora em algum
resultado motor, embora a freqüência e o tipo de lesão
cerebral determinada pela ultrassonografia craniana foi
semelhante, indicando a incapacidade de uma técnica
amplamente utilizada neuroimagem para refletir a função
do cérebro, especialmente no cérebro em desenvolvimento
prematuro. Além disso, o cérebro prematuro pode
responder a insultos com plasticidade que resultam na
adaptação funcional do cérebro. Em modelos animais, a
cafeína potencializa a plasticidade neuronal a nível de
receptores N-metil-D-aspartato por meio de liberação de
cálcio intracelular que leva à fosforilação da proteína e
indução da expressão gênica. Através destes mecanismos, a
cafeína muda à morfologia das sinapses neurais, altera as
redes neurais, potencializando novas vias conectivas entre
diferentes áreas do cérebro. Diante da lesão e interrupções
no desenvolvimento do cérebro do pré-termo, a melhora da
remodelação neural é essencial. Assim, a cafeína pode
exercer o seu efeito neuroprotetor pelo aumento das
Survival without disability to age 5 years after
neonatal caffeine therapy for apnea of
prematurity.
 Schmidt B, Anderson PJ, Doyle LW, Dewey D,
Grunau RE, Asztalos EV, Davis PG, Tin W,
Moddemann D, Solimano A, Ohlsson A,
Barrington KJ, Roberts
RS; Caffeine for Apnea of Prematurity (CAP)
Trial Investigators.
 JAMA. 2012 Jan 18;307(3):275-82.
Uma análise secundária
mostrou
melhora na função motora
ARTIGO
INTEGRAL

associada com a cafeína A odds ratio ajustada para o centro para os
5 níveis de comprometimento foi de 0,64 (95% CI, 0,47
0,88, P = 0,006)
Ddo Izailson França, Ddo Jânio Agostinho de Deus, Dr.Paulo R. Margotto,
Dda Sílvia Caixeta de Andrade
ESCS!
OBRIGADO!!