O papel do sistema nervosa autônomo na fibrilação
atrial
Jian Chen
Eivind Solheim
Morten Kristian Off
Per Ivar Hoff
Ole-Jørgen Ohm
Fundamento: Durante a última década, a ablação por radiofreqüência (ARF) se tornou o
tratamento de escolha para fibrilação atrial (FA) resistente a drogas. A relação entre o sistema
nervoso autônomo (SNA) e a FA ganhou muita atenção. Nos anos 1950s a conecção entre o
tônus autonômico e o início da FA foi descrito em estudos observacionais (1). Estudos mais
tardios demonstram evidência empírica de alterações nas propriedades eletrofisiológicas dos
cardiomiócitos sob a influência do SNA. Ambos os estudos clínicos e experimentais trouxeram
novas informações sobre este assunto, embora muito ainda não se saiba. Neste artigo nós
objetivamos dar uma breve introdução do papel do SNA na FA.
O SNA tem um papel importante na FA?
É bem conhecido que as influências vagal e simpática modulam as características
eletrofisiológicas das células atriais (duração do potencial de ação, refratariedade e velocidade de
condução). A estimulação vagal tende a favorecer a macroreentrada, enquanto que a simpática
influencia a favor da atividade deflagrada. Muitos estudos têm indicado que a ocorrência de FA
paroxística depende grandemente das variações do tônus autonômico (2-4). Existe evidência da
presença de inervação atrial simpática aumentada em humanos com FA persistente, sugerindo,
além disso, que o remodelamento autonômico é parte do substrato atrial para manutenção da FA
(5). Parece ser um aumento primário do tônus simpático, com um desvio para a predominância
vagal antes da FA. Este mecanismo está presente em ambas FA paroxísticas que se originam
das veias pulmonares e na FA pós-operatória. Em um estudo os autores identificaram o tônus
vagal predominante imediatamente após a cardioversão elétrica nos pacientes com relapsos
precoces de FA (6). Somente estudo baseado na população foi publicado sobre o impacto do
tônus autonômico e início da FA, que demonstrou uma associação entre a desregulação
autonômica refletida em alterações da variabilidade da freqüência cardíaca (VFC) e risco da FA
(7). Contudo, após o ajuste dos potenciais confundidores esta associação não foi mais
significante, sugerindo que esta associação foi mediada pelos fatores de risco tradicionais para
FA.
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Qual dos sistemas autonômicos é mais importante na FA?
Nos meados dos anos 1990, Coumel sugeriu que os pacientes com história clínica eram guias
confiáveis para determinar qual o tipo de predominância autonômica contribui para o substrato
arritmogênico para início da FA, e estas influências deveriam levar em consideração o tratamento
antiarrítmico (8, 9). Foi documentado mais tarde que a VFC nos pacientes com FA estavam
relacionados ao tônus vagal (10), o que trouxe uma nova informação sobre o papel da
estimulação vagal na gênese da FA paroxística (11). A inervação autonômica do átrio tem sido
amplamente
investigada
através
de
estudos
experimentais.
Mudanças
estruturais
e
eletrofisiológicas do átrio podem ocorrer com freqüências atriais rápidas prolongadas, assim como
na FA sustentada. Isto pode ser demonstrado em estudos experimentais através da estimulação
atrial rápida prolongada. O remodelamento eletrofisiológico parece ser acompanhado de alteração
na inervação atrial autonômica. Estudos em modelos caninos demonstraram que as freqüências
rápidas da FA produzem um aumento heterogêneo na inervação simpática atrial e o aparecimento
de nervos (12, 13). Por outro lado, a indução de hiperinervação simpática demonstra criar uma
grande quantidade de FA (14). A descoberta de disparos focais nas veias pulmonares levando a
FA, levou à investigações do papel do SNA neste cenário. A inter-relação das influências
adrenérgicas e colinérgicas na indução de FA não é bem conhecida.
Que tipo de papel tem o SNA em desencadear e perpetuar a FA?
Embora ambos os sistemas tenham um papel importante na FA, a estimulação colinérgica é
provavelmente o principal fator para o início da FA espontânea (15, 16). Estudos caninos
demonstraram que os plexos ganglionares vagais (PG) são críticos para o início da FA paroxística
(17-19). A estimulação adrenérgica (simpática) parece modular o início e a manutenção da FA
colinergicamente mediada. Em um estudo experimental (16), a FA não pode ser induzida durante
estimulação B-adrenérgica muito forte quando o tônus colinérgico o tônus colinérgico foi suprimido
pela atropina. Isto sugere que o fundamento do tônus colinérgico contribui para o efeito
arritmogênico das catecolaminas. Em adição, a atropina resultou um decréscimo de mais de duas
vezes na ocorrência de batimentos atriais prematuros. A hiperpolarização e o encurtamento da
duração do potencial de ação são ações eletrofisiológicas conhecidas da acetilcolina no tecido
atrial, e podem explicar alguns dos efeitos da estimulação parasimpática. O atenolol, um
antagonista seletivo do receptor β1, previne arritmias deflagradas sem prevenir a hiperpolarização
e o encurtamento do potencial de ação. A dependência de um aumento transitório do Ca++ pela
noradrenalina (em terminações nervosas simpáticas) é observada. A supressão da arritmia
deflagrada é também observada com a supressão do Ca++ transitório pela ryanodina (media a
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liberação de cálcio sarcoplasmático cardíaco) e supressão da troca Na+/Ca++ pelo aumento
transitório do Ca++.
Existem caminhos para definer e localizar os PG em estudos clínicos e experimentais?
A inervação vagal do átrio é complexa. Os coxins de gordura em diferentes locais do átrio contém
os PG. Existem interconecções entre estes plexos dentro do SNA intrínseco (20). Estes coxins
gordurosos podem ser identificados através de cirurgia com tórax aberto em ambos modelos
humanos e animais. Durante procedimentos percutâneos, o mapeamento endocárdico pode
identificar as localizações dos PGs pelo uso de estimulação da alta freqüência (20-50Hz, output 515V, largura de pulso de 10ms) (21). As localizações onde a estimulação resulta em lentificação
ventricular com prolongamento > 50% do intervalo R-R eletrocardiográfico são definidas como
PGs ativos. Ambos os estudos baseados em cirurgia ou cateter têm sido realizaods para
identificar as localizações normais dos plexos. Um estudo cirúrgico (22) descreveu grupos de PGs
ao redor da junção interatrial e do ligamento de Marshall. Mais PGs foram identificados no átrio
direito. Nas técnicas percutâneas, os PGs são predominantemente identificados nas regiões
antrais das veias pulmonares (PV) (21). Os PGs também foram identificados em locais não-VP,
incluindo o átrio direito – junção da veia cava superior, na crista terminalis, no meio do seio
coronário e no septo. De acordo, ambos os átrios direito e esquerdo devem ser mapeados para
obter uma distribuição completa dos PGs.
Como nós podemos testar a função do sistema nervosa simpatico e parasimpático?
Em estudos experimentais, a estimulação nervosa pode ser simulada pela injeção de
parasimpaticomiméticos (e.g. aceticolina) dentro dos coxins de gordura. Eletrodos epicárdicos
podem ser utilizados para estimulação destes locais. A estimulação vagal não invasiva (e.g.
massagem carótida) é fácil de realizar, mas difícil de mensurar. O isoproterenol é amplamente
usado como um simpaticomimético de distribuição sistêmica durante os procedimentos baseados
em cateter. Para a supressão da estimulação do nervo autonômico a atropina ou atenolol podem
ser usados. A análise da VFC dos registros de Holter é um método estabelecido, e pode ser feito
utilizando um algoritmo do software comercialmente disponível. O desvio padrão dos intervalos
RR (DPRR), o coeficiente de variância (COV), a média da raiz quadrada da diferença sucessiva
(sMSSD) e potência de alta freqüência (HF) são conhecidos por refletir a atividade do sistema
nervosos parasimpático. As potências de baixa freqüência (LF) refletem ambas as atividades
simpáticas e parasimpáticas e a razão LF/HF é interpretada como marcador de balanço simpático.
Um aumento na taxa Lf/HF sugere retirada vagal e aumento no tônus simpático e vice versa.
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Existe algum caminho para ablacionar os PGs e tartar a FA?
Embora estudos nos meados dos anos noventa sugerissem que a denervação vagal por ARF
pudesse reduzir a inducibilidade da FA (modelo canino) (4, 23), foi durante os últimos anos que as
implicações clínicas deste conhecimento foram investigadas. Observações na fase inicial da
ablação da FA demonstrou alterações da VFC após a ablação antral das VPs (24). Bradicardia
sinusal transitória e bloqueio AV foram descritos como complicação durante a ARF das VPs. Os
PG foram, neste caminho, identificados coincidentemente durante os procedimentos. Mais tarde,
métodos padronizados foram propostos com este propósito, como previamente descrito. A ARF
destes locais pode abolir a resposta vagal, e pode aumentar o sucesso da ablação (23, 25). Em
modelos animais, a denervação vagal tem sido associada com a inabilidade de induzir FA. Platt et
al. (26) reportaram que 22 de 23 pacientes (96%) com FA persistente que foram submetidos
somente a ablação dos PG (sem isolamento das VPs) foram não indutíveis imediatamente após o
procedimento e num período de seguimento curto (6 meses). O número de aplicações RF
liberadas variou de cinco a 17. Pappone et al. (27) reportaram que durante a ARF linear para
circundar as VPs, uma resposta vagal foi notada em 100 paientes numa série de 297 casos
consecutivos, com a observação da lentificação da frequência sinusal durante o ritmo sinusal ou
com a lentificação da resposta ventricular durante a fibrilação atrial. Continuando a ARF estas
respostas desapareciam. Um seguimento de 12 meses demonstrou que 34,4% dos que
mostraram a resposta vagal tiveram 99% livre de recorrência da FA o outro grupo teve taxa de
sucesso de 85%. Num estudo recente em 60 pacientes com FA paroxística e persistente, 33
receberam isolamento padrão das VP mais ablação dos PG em todo antro das VP, e 27 tiveram
somente o procedimento de isolamento das VP. Num curto período de seguimento o primeiro
grupo mostrou 91% de liberdade de recorrência de FA, enquanto que o último teve 71% de taxa
de sucesso (28).
Nós temos algum resultado de longo prazo?
Os estudos com seguimento de longo prazo após a ablação da FA demonstraram função
autonômica diminuída através de alterações na VFC. Num estudo randomizado para comparar o
isolamento segmentar das VP e a ablação circunferencial das VPs, os investigadores descobriram
que este efeito no SNA foi transitório no grupo do isolamento segmentar, mas persistiu por pelo
menos um anos
no grupo circunferencial (29). Isto pode ser um efeito das ablações mais
extensas no grupo circunferencial. Nos pacientes com FA paroxística, a resposta vagal durante a
ablação tem demonstrado reduzir significativamente a recorrência da FA durante o seguimento a
longo prazo (30). Um estudo experimental demonstrou evidências histológicas da destruição do
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gânglio autonômico após a ablação circundante das VPs (31), mas os benefícios a longo prazo
dos PGs ainda são incertos (32). A denervação atrial seletiva sozinha foi proposta como uma
possível estratégia de ablação para pacientes selecionados com FA aparentemente vagalinduzida (33), embora a evidência seja fraca, e mais estudos sejam demandados.
Existe alguma relação entre os PGs e os eletrogramas complexos fracionados do átrio
Nademanee et al. descreveram um método para mapeamento e ablação dos ECFA como uma
nova estratégia para ablação da FA (34). Os ECFA são encontrados principalmente em áreas de
condução lenta e/ou pontos pivot onde as frentes de onda (wavelets) retornaram no fim dos arcos
do bloqueio funcional. Nademanee demonstrou que as áreas com EFCA representam um definido
substrato eletrofisiológico e são locais alvo de ablação para eliminação da FA.
Em um estudo de Lemery et al. (21), o mapeamento da localização dos PGs foi seguido do
mapeamento dos EFCA durante o mesmo procedimento. Os EFCA foram sempre documentados
em locais demonstrando uma resposta autonômica positiva durante a estimulação de alta
freqüência. A ablação foi realizada guiada por mapas de ECFA , e a denervação vagal ocorreu
em 88% dos locais que previamente demonstraram ser vagal positivo. Mais estudos devem ser
feitos sobre a inter-relação entre ECFA e PGs.
O que permanece desconhecido?
O SNA tem um papel importante no início e perpetuação da FA. Existe forte evidência para o
papel do remodelamento eletrofisiológico do átrio na FA paroxística e persistente. Ambos os
sistemas nervosos simpático e parasimpático estão envolvidos, mas a inervação vagal tende a ser
mais importante. É possível identificar os PGs com o mapeamento endocárdico durante a ablação
por cateter, mas os benefícios da ablação destes plexos no seguimento a longo prazo ainda é
limitado. Estudos clínicos multicêntricos randomizados são demandados para investigar mais
resultados da ablação dos PGs sozinha e em combinação com o isolamento das VP em diferentes
tipos de FA.
Referências
1. Cannata D, Narbone NB. Clinical observations on the role of the vegetative nervous system
in the pathogenesis of atrial fibrillation. Cardiologia 1958;32:329-45.
2. Amar D, Zhang H, Miodownik S, Kadish AH. Competing autonomic mechanisms precede the
onset of postoperative atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol 2003;42:1262-8.
www.af-symposium.org
3. Bettoni M, Zimmermann M. Autonomic tone variations before the onset of paroxysmal atrial
fibrillation. Circulation 2002;105:2753-9.
4. Schauerte P, Scherlag BJ, Pitha J et al. Catheter ablation of cardiac autonomic nerves for
prevention of vagal atrial fibrillation. Circulation 2000;102:2774-80.
5. Gould PA, Yii M, McLean C et al. Evidence for increased atrial sympathetic innervation in
persistent human atrial fibrillation. Pacing Clin Electrophysiol 2006;29:821-9.
6. Bertaglia E, Zoppo F, Bonanno C, Pellizzari N, Frigato N, Pascotto P. Autonomic modulation
of the sinus node following electrical cardioversion of persistent atrial fibrillation: relation with
early recurrence. Int J Cardiol 2005;102:219-23.
7. Singh JP, Larson MG, Levy D, Evans JC, Tsuji H, Benjamin EJ. Is baseline autonomic tone
associated with new onset atrial fibrillation?: Insights from the framingham heart study. Ann
Noninvasive Electrocardiol 2004;9:215-20.
8. Coumel P. Paroxysmal atrial fibrillation: a disorder of autonomic tone? Eur Heart J 1994;15
Suppl A:9-16.
9. Coumel P. Autonomic influences in atrial tachyarrhythmias. J Cardiovasc Electrophysiol
1996;7:999-1007.
10. van den Berg MP, Haaksma J, Brouwer J, Tieleman RG, Mulder G, Crijns HJ. Heart rate
variability in patients with atrial fibrillation is related to vagal tone. Circulation 1997;96:120916.
11. Chen YJ, Chen SA, Tai CT et al. Role of atrial electrophysiology and autonomic nervous
system in patients with supraventricular tachycardia and paroxysmal atrial fibrillation. J Am
Coll Cardiol 1998;32:732-8.
www.af-symposium.org
12. Chang CM, Wu TJ, Zhou S et al. Nerve sprouting and sympathetic hyperinnervation in a
canine model of atrial fibrillation produced by prolonged right atrial pacing. Circulation
2001;103:22-5.
13. Jayachandran JV, Sih HJ, Winkle W, Zipes DP, Hutchins GD, Olgin JE. Atrial fibrillation
produced by prolonged rapid atrial pacing is associated with heterogeneous changes in atrial
sympathetic innervation. Circulation 2000;101:1185-91.
14. Swissa M, Zhou S, Paz O, Fishbein MC, Chen LS, Chen PS. Canine model of paroxysmal
atrial fibrillation and paroxysmal atrial tachycardia. Am J Physiol Heart Circ Physiol
2005;289:H1851-H1857.
15. Patterson E, Po SS, Scherlag BJ, Lazzara R. Triggered firing in pulmonary veins initiated by
in vitro autonomic nerve stimulation. Heart Rhythm 2005;2:624-31.
16. Sharifov OF, Fedorov VV, Beloshapko GG, Glukhov AV, Yushmanova AV, Rosenshtraukh
LV. Roles of adrenergic and cholinergic stimulation in spontaneous atrial fibrillation in dogs. J
Am Coll Cardiol 2004;43:483-90.
17. Po SS, Scherlag BJ, Yamanashi WS et al. Experimental model for paroxysmal atrial
fibrillation arising at the pulmonary vein-atrial junctions. Heart Rhythm 2006;3:201-8.
18. Scherlag BJ, Yamanashi W, Patel U, Lazzara R, Jackman WM. Autonomically induced
conversion of pulmonary vein focal firing into atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol
2005;45:1878-86.
19. Zhou J, Scherlag BJ, Edwards J, Jackman WM, Lazzara R, Po SS. Gradients of atrial
refractoriness and inducibility of atrial fibrillation due to stimulation of ganglionated plexi. J
Cardiovasc Electrophysiol 2007;18:83-90.
20. Hou Y, Scherlag BJ, Lin J et al. Interactive atrial neural network: Determining the connections
between ganglionated plexi. Heart Rhythm 2007;4:56-63.
www.af-symposium.org
21. Lemery R, Birnie D, Tang AS, Green M, Gollob M. Feasibility study of endocardial mapping of
ganglionated plexuses during catheter ablation of atrial fibrillation. Heart Rhythm 2006;3:38796.
22. Mehall JR, Kohut RM, Jr., Schneeberger EW, Taketani T, Merrill WH, Wolf RK. Intraoperative
epicardial electrophysiologic mapping and isolation of autonomic ganglionic plexi. Ann
Thorac Surg 2007;83:538-41.
23. Elvan A, Pride HP, Eble JN, Zipes DP. Radiofrequency catheter ablation of the atria reduces
inducibility and duration of atrial fibrillation in dogs. Circulation 1995;91:2235-44.
24. Hsieh MH, Chiou CW, Wen ZC et al. Alterations of heart rate variability after radiofrequency
catheter ablation of focal atrial fibrillation originating from pulmonary veins. Circulation
1999;100:2237-43.
25. Razavi M, Zhang S, Delapasse S et al. The effects of pulmonary vein isolation on the
dominant frequency and organization of coronary sinus electrical activity during permanent
atrial fibrillation. Pacing Clin Electrophysiol 2006;29:1201-8.
26. Platt M, Mandapati R, Scherlag BJ, et al. Limiting the number and extent of
radiofrequency applications to terminate atrial fibrillation and subsequently
prevent its inducibility [abstract]. Heart Rhythm 2004; 1:S11.
27. Pappone C, Santinelli V, Manguso F et al. Pulmonary vein denervation enhances long-term
benefit after circumferential ablation for paroxysmal atrial fibrillation. Circulation
2004;109:327-34.
28. Scherlag BJ, Nakagawa H, Jackman WM et al. Electrical stimulation to identify neural
elements on the heart: their role in atrial fibrillation. J Interv Card Electrophysiol 2005;13
Suppl 1:37-42.
www.af-symposium.org
29. Bauer A, Deisenhofer I, Schneider R et al. Effects of circumferential or segmental pulmonary
vein ablation for paroxysmal atrial fibrillation on cardiac autonomic function. Heart Rhythm
2006;3:1428-35.
30. Pappone C, Santinelli V. Substrate ablation in treatment of atrial fibrillation. J Cardiovasc
Electrophysiol 2006;17 Suppl 3:S23-S27.
31. Spector PS, Noori AM, Hardin NJ, Calame JD, Bell SP, Lustgarten DL. Pulmonary vein
encircling ablation alters the atrial electrophysiologic response to autonomic stimulation. J
Interv Card Electrophysiol 2007.
32. Oh S, Zhang Y, Bibevski S, Marrouche NF, Natale A, Mazgalev TN. Vagal denervation and
atrial fibrillation inducibility: epicardial fat pad ablation does not have long-term effects. Heart
Rhythm 2006;3:701-8.
33. Scanavacca M, Pisani CF, Hachul D et al. Selective atrial vagal denervation guided by
evoked vagal reflex to treat patients with paroxysmal atrial fibrillation. Circulation
2006;114:876-85.
34. Nademanee K, McKenzie J, Kosar E et al. A new approach for catheter ablation of atrial
fibrillation: mapping of the electrophysiologic substrate. J Am Coll Cardiol 2004;43:2044-53.
www.af-symposium.org