CAPÍTULO 46
Efeitos dos Anestésicos Locais
Sobre a Coagulação
Leonardo Teixeira Domingues Duarte*
Introdução
Os anestésicos locais (AL), além de sua capacidade de bloquear canais de sódio, também
exercem efeitos sobre outros sistemas. Apesar do uso cotidiano dos AL ter a finalidade de produzir
bloqueios nervosos, diferentes estudos mostram que esses agentes também possuem uma grande
variedade de outros efeitos relacionados com suas ações sobre as membranas celulares. Dessa
forma, os AL exercem suas ações sobre as membranas de células excitáveis e células não-excitáveis.
Enquanto está bem estabelecido que o bloqueio nervoso produzido pelos AL é secundário à sua
interação com canais de sódio e conseqüente bloqueio da excitabilidade da membrana nervosa,
existem ainda dados que sugerem que os AL também afetam canais de potássio e de cálcio, e agem
em mecanismos intracelulares.1 As concentrações de AL necessárias para produzirem esses efeitos
são menores que aquelas necessárias para a inibição dos canais de sódio.2 Como conseqüência,
concentrações de AL suficientes para bloquearem canais de sódio também afetam outros sistemas
celulares.
O trauma cirúrgico induz uma resposta de inflamação sistêmica acompanhada por um estado
de hipercoagulabilidade. A magnitude dessas respostas é proporcional à intensidade do trauma.
Diversos mediadores inflamatórios liberados em resposta ao trauma cirúrgico são potentes agregantes
plaquetários, e induzem trombose e vasoconstricção.
O uso da anestesia e analgesia peridural está associado a significativa redução da incidência
de trombose venosa profunda (TVP) e tromboembolismo pulmonar (TEP) após a cirurgia.3-6 A
anestesia peridural exerce efeitos protetores sobre o sistema da coagulação ao prevenir o estado
* Anestesiologista da Rede Sarah de Hospitais de Reabilitação
Título Superior em Anestesiologia
Co-Responsável CET/SBA Hospital Regional da Asa Norte
Membro do Comitê de Anestesia Loco-Regional da SBA
Medicina Perioperatória
364
de hipercoagulabilidade perioperatória.7 Esses achados encontram suporte na revisão sistemática
que demonstrou redução de 44% na incidência de trombose, e de 55% na ocorrência de TEP
quando o bloqueio neuraxial foi usado para cirurgia.3 Todavia, os mecanismos que estão por trás
desse efeito ainda não são conhecidos. Efeitos semelhantes ocorrem quando AL são infundidos
pela via venosa,8 de forma que é difícil diferenciar os efeitos diretos exercidos pelos AL daqueles
exercidos pelo bloqueio peridural. Os AL, em concentrações semelhantes às atingidas no sangue
quando da administração venosa ou peridural (1-10µM), inibem a via de sinalização do tromboxano
A2 (TX A2) em modelo recombinante com interferência sobre a agregação plaquetária o que pode
explicar, em parte, as ações antitrombóticas da analgesia peridural e infusão venosa de AL.9
Diferentes estudos mostram que os AL exercem efeitos anti-inflamatórios e anti-trombóticos.
Estudos clínicos mostraram redução da ocorrência de TVP,8;10 e inibição da agregação
plaquetária.11;11-13 Em animais, houve inibição da formação do trombo em ratos;14 e atividade antitrombótica em cães.15 Estudos in vitro demonstraram inibição da agregação plaquetária através do
bloqueio do influxo de cálcio ou da mobilização das reservas intracelulares de cálcio nas plaquetas;1
prolongamento do tempo de coagulação ativado (TCA);16 e modificação de parâmetros do
tromboelastograma (TEG).16
Foi postulado que o AL presente no espaço peridural reduz a eficácia do tampão sangüíneo
profilático.17 É também possível que os AL nas concentrações plasmáticas atingidas após administração peridural possa aumentar o efeito anticoagulante de outras drogas usadas no período
perioperatório.18
Todavia, ainda existem contradições tais como a necessidade de concentrações maiores que
aquelas usadas clinicamente. Diferentes autores demonstraram uma inibição concentração-dependente da função plaquetária pelos AL tipo amida.5;21 A inibição da agregação plaquetária pela
bupivacaína e lidocaína ocorreu em concentrações maiores que aquelas associadas com a anestesia
peridural usando doses clinicamente apropriadas de cada agente.5
Efeitos da anestesia peridural
As cirurgias de grande porte se associam a um estado hipercoagulável e pró-inflamatório que
se extende pelo período pós-operatório. Esse estado é resultante da liberação local de múltiplas
substâncias (substância P, bradicinina, serotonina, prostaglandinas, etc) originadas a partir do ácido
aracdônico e/ou liberadas pelas terminações nevosas aferentes.22 Além dessa resposta local, o
estresse cirúrgico estimula a atividade autônoma simpática com secreção de noradrenalina. Ambas
as respostas – liberação de hormônios neuroendócrinos e de transmissores locais – são mecanismos importantes para a cicatrização e recuperação pós-operatória. Todavia, a hipercoagulabilidade
conseqüente (especialmente após cirurgia vascular) pode se associar a eventos tromboembólicos e
de vaso-oclusão.23;24 São características do período pós-operatório, o aumento dos níveis de fatores da coagulação,25 redução dos níveis e maior inativação dos inibidores endógenos da coagulação (proteína C e antitrombina),26 aumento da reatividade das plaquetas,27 e limitação da fibrinólise.28
O controle da dor pós-operatória através da anestesia regional é um importante instrumento
para reduzir o estresse peri-operatório.3 A anestesia e analgesia peridural, quando comparadas à
anestesia geral, se associam a incidências menores de oclusão de enxertos vasculares e de complicações trombo-embólicas, juntamente com uma menor alteração do sistema de coagulação12;24;24;29
Marcadores que refletem a resposta humoral ao estresse (angiotensina, catecolaminas, ACTH, TX
A2, e ADH) têm sua liberação diminuída pela anestesia peridural,30 mas não pela anestesia geral.31
Esses mediadores causam a ativação de plaquetas,32;33 e, dessa forma, a anestesia regional pode
Efeitos dos Anestésicos Locais Sobre a Coagulação
interferir indiretamente na agregação plaquetária. A cirurgia e a anestesia podem modular a resposta
da hemostasia durante e após a cirurgia. A agregação plaquetária é aumentada por maiores concentrações de adrenalina na circulação,34 mas os hormônios do estresse não modulam a fibrinólise,35
apesar das alterações no fluxo sangüíneo induzidas pela hiperatividade simpática poderem afetar a
liberação de proteínas fibrinolíticas.
Na cirurgia vascular periférica, as plaquetas são ativadas durante a cirurgia, mantendo um
estado de hiperagregação plaquetária36 e de hipercoagulabilidade nos primeiros dias pós-operatórios como observado por Tuman e cols.24 usando a TEG.
As oclusões dos enxertos vasculares, precoces ou tardias, dependem de diversos fatores,
mas têm em comum a ativação dos sistemas da coagulação com as plaquetas exercendo um papel
central. O uso de plaquetas marcadas mostrou haver um depósito de plaquetas sobre a superfície
luminal do enxerto nas primeiras horas após a cirurgia.37 Nesse processo, as plaquetas são ativadas
e formam agregados. Dessa maneira, a adoção de técnicas anestésicas que diminuam a agregação
plaquetária, juntamente com terapias anti-plaquetárias, serão medidas importantes para assegurar a
patência do enxerto.
Grande número de evidências clínicas indica que a administração de AL via peridural atenua
o estado hipercoagulável pós-operatório e pode diminuir a incidência de eventos trombóticos.11;23;23;24
A anestesia peridural, quando comparada à anestesia geral, reduz a incidência de complicações
tromboembólicas após cirurgias associadas a alto risco de TVP.10;24;38 Todavia, a explicação para
esse fenômeno permanece incompleta. Foi atribuído, tanto à melhora das condições reológicas
associadas ao bloqueio simpático, quanto à inibição direta do sistema da coagulação e agregação
plaquetária pelos AL.
A anestesia peridural reduz as perdas sangüíneas intra e pós-operatórias, e exerce efeitos
positivos sobre os três componentes da tríade de Virchow – fluxo sangüíneo, o próprio sangue, e o
endotélio vascular. Em comparação à anestesia geral seguida de analgesia pós-operatória parenteral
com opióides, a anestesia e analgesia peridural proporcionam uma fibrinólise aumentada,6;12;39;40
menor ativação do fator VIII,12 fluxo sangüíneo acelerado nos membros inferiores,41 juntamente
com um efeito anti-agregante plaquetário.7;11;13;19;36;42
Modig e cols.43;44 relataram alterações hemodinâmicas benéficas em pacientes submetidos a
anestesia regional. Todavia, apenas o bloqueio simpático não é suficiente para explicar as alterações observadas na coagulação. Cooke e cols.8 demonstraram que a administração intravenosa de
lidocaína (concentração plasmática de 2 a 3 µg.mL-1) causou uma redução na incidência de TVP
em pacientes submetidos a artroplastia total do quadril, indicando que o bloqueio simpático não é
necessário para o efeito. Niemi e cols.45 compararam a anestesia peridural hipotensiva e a
raquianestesia em pacientes submetidos a artroplastia total do quadril e verificaram menor
sangramento, maior atividade de protrombina, e maiores concentrações de D-dímero no grupo
tratado com anestesia peridural. Como as duas técnicas induzem bloqueio simpático, mas produzem diferentes níveis plasmáticos de AL, os achados podem ser parcialmente explicados por uma
ação direta dos AL sobre leucócitos, plaquetas, proteínas plasmáticas, e sobre interações entre
diferentes células sangüíneas e células endoteliais.
Todavia, estudos in vitro mostram que as concentrações de AL atingidas no plasma durante o
uso clínico da anestesia peridural não afetam a função plaquetária. Borg e Modig,5 e outros autores13 relataram efeitos sobre a hemostasia primária, mas as concentrações necessárias para inibir a
agregação paquetária foram muito maiores que os picos de concentração plasmática que ocorrem
in vivo.5;13;46 Diversos mecanismos podem explicar essa discrepância entre os estudos in vitro e in
vivo e serão abordados mais à frente nesse texto.
365
1. Efeitos sobre a Agregação Plaquetária:
Naesh e cols.36 avaliaram os efeitos da técnica anestésica e de analgesia pós-operatória
sobre a função plaquetária na cirurgia vascular dos membros inferiores. Os autores compararam a
anestesia geral com analgesia pós-operatória com opióides pela via intramuscular, com a anestesia
peridural que foi prolongada pelo período pós-operatório para analgesia. O parâmetro estudado
da função plaquetária foi o limiar de agregação plaquetária induzida pelo ADP. No grupo que
recebeu anestesia geral, o limiar de agregação sofreu queda significativa nos dois primeiros dias
pós-operatórios. No grupo anestesia / analgesia peridural, o limiar de agregação sofreu aumento
significativo, mantendo-se elevado até o primeiro dia pós-operatório. (Figura I)
Medicina Perioperatória
Figura I - Comparação do efeito da técnica de anestesia e analgesia pós-operatória sobre
a agregação plaquetária. Adaptado de Naesh et al.36 (* P < 0,05)
366
Hollmann e cols.7 determinaram se o uso da anestesia peridural com lidocaína, em comparação à anestesia geral, afeta o grau de hipercoagulabilidade imediatamente após cirurgias ortopédicas de grande porte (artroplastias de joelho e qaudril). Os autores usaram um método de avaliação
da formação do coágulo que permite a avaliação separada da cascata da coagulação (TC – Tempo
de coagulação) e da função plaquetária (THP – Tempo de hemostasia mediado pelas plaquetas - e
FTIC – Formação de trombo induzido pelo colágeno). No grupo de pacientes que recebeu anestesia
geral, os autores demonstraram a existência de um estado de hipercoagulação. Em pacientes tratados com anestesia peridural, houve prevenção da hipercoagulabilidade sem diferenças entre pacientes submetidos a artroplastias do quadril ou do joelho. (Figura II)
Henny e cols.11 estudaram os efeitos da anestesia peridural com bupivacaína e da anestesia
geral sobre a coagulação em pacientes submetidos a ressecção transuretral da próstata. Houve um
efeito inibitório significativo sobre a agregação plaquetária no grupo peridural. Os dois grupos,
entretanto, foram semelhantes nos efeitos sobre parâmetos da coagulação e fibrinólise. Odoom e
cols.13 determinaram que a função plaquetária não se alterou no momento do pico de concentração
plasmática de bupivacaína administrada via peridural. Ao contrário, entretanto, houve redução significativa da agregação plaquetária 1 e 3 horas após a administração do AL quando as concentrações plasmáticas de bupivacaína eram consideravelmente menores que aquelas necessárias para
produzir inibição semelhante in vitro. Esse efeito pode ser devido, em parte, à atenuação da resposta ao estresse exercido pela anestesia peridural, já que, após anestesia geral, esse efeito inibitório sobre as plaquetas não ocorre.11
2. Efeitos sobre a Coagulação e Fibrinólise:
Tuman et al.24 compararam os efeitos da anestesia / analgesia peridural e da anestesia geral
sobre a coagulação em pacientes submetidos a cirurgia vascular dos membros inferiores. A análise
pelo TEG mostrou que os pacientes que receberam anestesia geral estavam hipercoaguláveis no
período pós-operatório, enquanto os que receberam analgesia peridural mostraram diminuição do
ângulo α (taxa de formação do coágulo) e da amplitude máxima (AM) (força do coágulo de fibrina).
Esses achados se associaram, clinicamente, a uma menor ocorrência de eventos trombóticos pósoperatórios, e de complicações cardiovasculares e infecciosas.
Niemi e cols.45 compararam a influência da anestesia peridural hipotensiva e da raquianestesia
sobre a coagulação e fibrinólise nos períodos intra e pós-operatório de pacientes submetidos a
artroplastia total do quadril. As variações na concentração do ativador do plasminogênio tecidual
(t-PA) foram maiores no grupo raquianestesia na manhã seguinte à cirurgia. A variação na atividade
do inibidor do ativador do plasminogênio (PAI) não diferiu entre os grupos. As concentrações de
D-dímero foram significativamente maiores no grupo raquianestesia desde o final da cirurgia até a
manhã seguinte. Os pacientes que receberam anestesia peridural hipotensiva apresentaram maior
atividade de protrombina (TP) no período pós-operatório, provavelmente por terem sofrido menor
consumo de fatores da coagulação, como refletido no menor aumento da concentração de Ddímero. A função da coagulação foi, então, melhor preservada pela anestesia peridural hipotensiva
do que pela raquianestesia. Esse efeito foi, pelo menos em parte, devido ao menor sangramento,
menor diluição dos fatores da coagulação, e menor ativação da fibrinólise.
Efeitos dos Anestésicos Locais Sobre a Coagulação
Figura II - Comparação dos efeitos da anestesia geral e peridural sobre a coagulação e agregação
plaquetária em pacientes submetidos a cirurgias ortopédicas de grande porte. Adaptado de Hollmann
et al.7 (* P < 0,05) (TC – Tempo de coagulação; THP – Tempo de hemostasia mediado pelas
plaquetas, e FTIC – Formação de trombo induzido pelo colágeno)
367
Efeitos Diretos dos Anestésicos Locais
Os AL tipo amida mostraram inibir a função plaquetária e a coagulação.5;11;16;21;46-48 A agregação plaquetária é inibida por um efeito sobre o fluxo de cálcio citoplasmático.5;11;21 A bupivacaína
inibe a sinalização exercida pela TX A2 na agregação plaquetária.16 A lidocaína produz uma fibrinólise
anormal in vitro de forma concentração-dependente.49 A lidocaína, bupivacaína e ropivacaína, no
TEG, diminuem a taxa de formação do coágulo e a força do coágulo formado.16;46-48 Esses efeitos
são dependentes da concentração do AL e do tempo a que o sangue testado é exposto ao AL.17;47;48
Além das evidências laboratoriais, existem achados clínicos que apontam para um efeito direto
dos AL sobre a coagulação. A incidência de hematomas da ferida operatória em pacientes submetidos
a bloqueio do plexo lombar para artroplastia do quadril foi maior que nos pacientes submetidos a
anestesia peridural ou anestesia geral.50 Infusão peridural em pacientes submetidos a cirurgia vascular
preveniu o aumento da coagulabilidade per-operatória e melhorou a evolução pós-operatória.23;24;51
A administração intravenosa de lidocaína reduziu a incidência de TVP após artroplastia do quadril.8
Agregação Plaquetária
Medicina Perioperatória
1. Mecanismos da Ativação Plaquetária:
368
Produtos biologicamente ativos liberados a partir da lesão de vasos sangüíneos, tais como
adenosina difosfato (ADP), TX A2, adrenalina e enzima proteolíticas, causam a ativação das plaquetas.
Os agonistas plaquetários interagem com receptores específicos colocados na superfície celular.
Essa interação causa a estimulação da fosfolipase C através de proteínas G. A ativação da fosfolipase
C transforma o fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2) em inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) e diacilglicerol
(DAG).52 O IP3 é um segundo mensageiro estimulante que induz um aumento do cálcio (Ca++)
intracelular. O cálcio é liberado a partir do sistema tubular denso e alcança o citoplasma através de
canais específicos situados na membrana plaquetária.53 O cálcio é um segundo mensageiro fundamental para a transdução. O aumento do cálcio citoplasmático representa um passo decisivo durante a ativação plaquetária, incluindo adesão, secreção, agregação e atividade pró-coagulante. A
secreção ocorre quando a concentração de cálcio citoplasmático atinge determinado limiar. As
substâncias liberadas durante a secreção plaquetária contribuem para amplificar a coagulação. Os
grânulos alfa das plaquetas contêm fibrinogênio, fator de von Willebrand (vWf), fator plaquetário 4,
â-tromboglobulina, trombospondina, e fator de crescimento derivado das plaquetas. Os corpos
densos contêm ADP, ATP, Ca++, e serotonina.52
O cálcio ativa a fosfolipase C que gera, então, ácido aracdônico a partir dos fosfolipídios da
membrana celular. O ácido aracônico é, a seguir, convertido em endoperóxidos cíclicos pela enzima
cicloxigenase, e, finalmente, em TX A2, um potente agonista plaquetário.52 O DAG ativa a proteína
cinase C que fosforila várias proteínas, levando, por fim, à secreção dos grânulos plaquetários.
Inibidores plaquetários se ligam a receptores que ativam a adenil-ciclase, enzima que cataliza
a síntese de AMP-cíclico a partir do ATP. O AMP-cíclico é um segundo mensageiro inibitório que
reduz a reatividade plaquetária ao diminuir a afinidade dos agonistas aos receptores da membrana
da plaqueta; inibir a geração de moléculas sinalizadoras ativadoras na via do fosfoinositídeo; ativar
a proteína cinase A que estimula o transporte de cálcio citoplasmático de volta para o sistema
tubular denso e o efluxo de cálcio; e inibir a atividade da cinase da cadeia leve da miosina.52
A figura III é uma representação esquemática com o resumo dos mecanismos de ativação e
inibição plaquetárias.
2. Ações dos Anestésicos Locais sobre as Plaquetas:
Achados, como a diminuição da incidência de complicações trombóticas com a infusão venosa de AL,8 sugerem que alguns dos efeitos benéficos da anestesia peridural podem ser explicados por interações entre mediadores inflamatórios e o AL presente no sangue. Todavia, enquanto
diferentes estudos mostraram um efeito antitrombótico da anestesia regional e dos AL, e estudos in
vitro determinaram que os AL diminuem a agregação plaquetária,5;11;13 outros estudos sobre os
efeitos dos AL sobre a coagulação apresentaram resultados conflitantes.
A bupivacaína e a lidocaína demonstraram uma forte inibição da função plaquetária in vitro.5
Foi demonstrada inibição plaquetária in vivo com a administração peridural de bupivacaína11 que
também reduziu a AM na TEG.24 In vivo, a anestesia peridural com bupivacaína inibe a agregação
plaquetária em concentrações bem menores que aquelas necessárias in vitro para inibição semelhante.13 In vitro, a bupivacaína não afetou a TEG ou inibiu a agregação plaquetária quando nas
concentrações plasmáticas atingidas clinicamente após anestesia peridural.19;20;54 Outros estudos
também não demonstraram efeitos antiplaquetários dos AL. Concentrações intracelulares de
bupivacaína elevadas e maiores que a concentração plasmática sublimiar para a inibição da agregação podem explicar esses efeitos inibitórios.A anestesia regional com lidocaína não exerceu efeito significativo sobre a agregação plaquetária, os níveis de â-tromboglobulina, e a AM na TEG.55 A
anestesia regional com bupivacaína não alterou os níveis de â-tromboglobulina.42
Outros modelos de estudo mostraram resultados diferentes da ação dos AL sobre a agregação plaquetária.5;14;56 A lidocaína, bupivacaína e ropivacaína apresentaram apenas efeitos limitados
sobre a agregação plaquetária induzida in vitro pelo TX A2.57
Enquanto muitos estudos in vitro requerem concentrações de AL acima da faixa clinicamente
relevante para demonstrar um efeito antiagregante plaquetário, estudos in vivo demonstram efeitos
Efeitos dos Anestésicos Locais Sobre a Coagulação
Figura III - Mecanismos de ativação e inibição plaquetárias. Adaptado de Kozek-Langenecker
AS.52 (PIP2: fosfatidilinositol 4,5-bifosfato; PLC: fosfolipase C; DAG: diacilglicerol; IP3: inositol
1,4,5-trifosfato; Td: sistema tubular denso; PKA: proteína cinase A; FAP: fator de ativação
plaquetária; PLA: fosfolipase A2; Cy: cicloxigenase; TX A2: tromboxana A2; AC: adenilato ciclase)
369
Medicina Perioperatória
iguais ou semelhantes aos primeiros, mas usando concentrações clinicamente relevantes. Essas
aparentes discrepâncias entre os estudos in vitro e in vivo ainda não podem ser explicadas. Todavia, provavelmente, se devem à existência de múltiplos alvos moleculares, potencializando, assim,
as respostas produzidas in vivo pelos AL. Naturalmente, tal fato não ocorre nos modelos simplificados produzidos in vitro. Outra explicação pode ser a existência de um efeito tempo-dependente
já que a exposição in vivo aos AL é mais prolongada. Todavia, infelizmente, pouco ainda se sabe
sobre os mecanismos moleculares que baseiam esses efeitos dos AL.
Foi observada uma importante correlação entre os níveis plasmáticos de bupivacaína, o tempo de incubação do AL, e a inibição da agregação plaquetária, sugerindo que o efeito antiplaquetário
é causado pelo próprio AL.13 Odoom e cols.13 estudaram o efeito da bupivacaína administrada pela
via peridural sobre a agregação plaquetária. O tempo de incubação do AL após a administração
peridural exerceu a principal influência sobre a inibição da agregação. Um intervalo de uma hora
entre o pico plasmático do AL e a agregação plaquetária máxima foi impressionante. Em suporte a
esse achado, atribuindo um efeito direto dos AL, Cooke e cols.8 verificaram que a aplicação de um
bolo intravenoso de lidocaína, seguido da sua infusão contínua por 6 dias pós-operatórios (concentração plasmática 4 x 10-6 a 2 x 10-5 M) reduziu o risco de TVP sem aumentar o sangramento ou as
necessidades de hemotransfusão em pacientes submetidos a cirurgias eletivas do quadril. Após a
interrupção da infusão do AL, 41% dos pacientes desenvolveram TVP.
O aumento do período de exposição dos receptores do TX A2 aos AL aumenta a sensibilidade a esses compostos.58 A exposição prolongada aos AL mimetiza a situação clínica ocorrida durante a analgesia peridural.
Ao contrário, no estudo de Borg e Modig5 a inibição da agregação plaquetária necessitou de
uma concentração 25 vezes maior de bupivacaína que a descrita no estudo de Odoom e cols.13 Como
naquele estudo o tempo de incubação foi de apenas 5 minutos, Odoom e cols.13 levantaram a hipótese
de que haveria um acúmulo de bupivacaína nas plaquetas, explicando o lapso de tempo para o efeito
máximo. Apesar dos resultados aparentemente desencontrados, Borg e Modig5 também demonstraram que o efeito antiagregante é diretamente proporcional ao tempo de incubação do AL.
Kohrs e cols.16 estudaram através da TEG e do TCA os efeitos da exposição prolongada à
bupivacaína sobre a coagulação e sobre a inibição da TX A2. Os autores concluíram que a
bupivacaína, em concentrações semelhantes àquelas presentes no sangue durante anestesia peridural
(1-2 µg.ml-1 ou 3-6 µmol.L-1),59 afeta os parâmetros da TEG e prolonga o TCA. A incubação do
sangue com bupivacaína aumentou significativamente o TCA. A combinação da bupivacaína com
antagonista da TX A2 produziu um aumento no TCA maior que o aumento produzido pela incubação isolada com o antagonista, sugerindo que a bupivacaína bloqueia outra(s) etapa(s) na cascata
da coagulação além da sinalização pelo TX A2. O antagonista da TX A2 não induziu prolongamento
no TCA maior que aquele causado pela bupivacaína isoladamente, indicando que a bupivacaína
também age como um antagonista da sinalização pelo TX A2. Na TEG, a incubação por 1 hora com
bupivacaína causou um aumento dos parâmetros r (aumentou o tempo para o início da formação de
fibrina) e κ (lentificou o crescimento do coágulo), e uma diminuição da AM (diminuiu a força do
coágulo). Esses dados também sugerem que a bupivacaína age em múltiplos passos do processo
de coagulação.
3. Mecanismos de Ação:
370
Os AL fluidificam e desorganizam os componentes das membranas celulares, e assim, estimulam ou inibem seus sistemas enzimáticos.60 Os AL afetam diferentes funções da membrana ao
Efeitos dos Anestésicos Locais Sobre a Coagulação
induzirem, reversivelmente, mudanças conformacionais e alterações funcionais. O mecanismo de
ação exato ainda não está totalmente compreendido, mas parece envolver a interação com proteínas da membrana61 e lipídeos,62 interferindo, então, com o citoesqueleto63 e com o funcionamento
de canais iônicos e de enzimas ligadas à membrana.64
Os AL podem agir diretamente sobre alguns receptores e suas vias de sinalização (Pg E2,65
TX A2,66 e ácido lisofosfatídico67) que estão envolvidos nos processos de inflamação, ativação
plaquetária, nocicepção, e dor periférica. Foi demonstrada a ocorrência de importante inibição
desses receptores pelos AL absorvidos a partir do espaço peridural, e sua ação confirmada em
diferentes modelos experimentais.7;16
Nas plaquetas, os AL estabilizam suas membranas,68 inibindo a liberação dos grânulos alfa,69
a agregação,5;21 e a sinalização pelo TX A2.70 Além dos efeitos sobre as plaquetas, os AL apresentam um efeito estabilizante sobre leucócitos e células endoteliais. Propôs-se que os AL inibiriam a
adesão e migração transendotelial dos leucócitos,71 prevenindo, assim, lesão endotelial e diminuindo a ocorrência de trombose.
A inibição da agregação e da secreção plaquetárias ocorre através do bloqueio da mobilização
do cálcio armazenado nas reservas intracelulares e do influxo de cálcio através da membrana da
plaqueta.5;21;72 A dibucaína e da tetracaína agem sobre o ionóforo de cálcio antagonizando os processos cálcio-dependentes da ativação plaquetária.21
Os AL também interferem em outras vias da agregação plaquetária. Diversos estudos in vivo e
in vitro mostraram que os AL inibem significativamente a liberação de tromboxanos. Em um estudo
em que se investigou o efeito da bupivacaína sobre a coagulação, os autores demonstraram que esse
AL prolongou o tempo de coagulação em concentrações clinicamente relevantes, e que o efeito é
mediado, pelo menos em parte, pela inibição da sinalização pelo TXA2.16 Outros autores também
confirmaram o efeito inibitório da lidocaína, ropivacaína e bupivacaína sobre a agregação plaquetária
induzida pelo TXA2, apesar de terem sido necessárias concentrações elevadas dos AL.57
Lo e cols.57 estudaram os efeitos da lidocaína, bupivacaína e ropivacaína sobre a agregação
plaquetária induzida pelo TX A2 em um modelo in vitro. Todos os três AL inibiram a agregação
induzida por um análogo do TX A2 de forma concentração-dependente enquanto a bupivacaína foi
o AL mais potente. Os autores concluíram que os AL lidocaína, bupivacaína e ropivacaína apresentam apenas uma capacidade limitada de inibirem a agregação plaquetária induzida pelo TX A2, e
concentrações anestésicas clinicamente relevantes não desempenharam ação importante sobre a
agregação plaquetária induzida pelo TX A2
Hönemann e cols.9 investigaram os efeitos da lidocaína, bupivacaína e ropivacaína sobre a
sinalização exercida pelo TX A2. Os autores estudaram o efeito dos AL sobre a liberação intracelular
de cálcio mediada pelo receptor do TX A2. Cada um dos 3 AL testados inibiu de forma concentração-dependente, reversível, e estereoseletiva o efeito do TX A2 sobre os níveis intracelulares de
cálcio. A lidocaína foi o AL testado menos potente. A bupivacaína exerceu o efeito mais intensamente, enquanto a ropivacaína teve papel intermediário.
Coagulação e Fibrinólise
Após o trauma, ocorre no período peri-operatório um aumento dos fatores da coagulação
que pode, em parte, contribuir para a ocorrência de trombose. Bredbacka e cols.73 demonstraram
uma liberação significativamente menor de fator VIII e fator de von Willebrand em pacientes submetidos a anestesia peridural, quando comparada à anestesia geral. Por outro lado, as atividades
dos fatores II e X permaneceram inalteradas no estudo de Henny e cols.11
371
Medicina Perioperatória
372
Os efeitos dos AL sobre a coagulação e a fibrinólise foram avaliados pela TEG.16;17;47;48;74 A
bupivacaína, lidocaína, ropivacaína e levobupivacaína diminuem a AM (força do coágulo) in vitro
de modo concentração-dependente.16;17;46;47;49
A bupivacaína, em concentrações semelhantes àquelas presentes no sangue durante anestesia
peridural (1-2 µg.ml-1) causou um aumento dos parâmetros r (aumentou o tempo para o início da
formação de fibrina) e κ (lentificou o crescimento do coágulo).16 A lidocaína e a ropivacaína aumentaram o tempo de coagulação (ê) em altas concentrações.17;47 Existem evidências conflitantes quanto
aos efeitos dos AL sobre o ângulo (indicador da taxa de formação do coágulo). Alguns autores
identificaram uma redução do α com a lidocaína, bupivacaína e ropivacaína.46-49 Outros, porém,
não verificaram esse efeito.16;17 A levobupivacaína 2,5 mg.ml-1 causou apenas redução da AM. Ao
contrário da lidocaína,17;46;47;49 a levobupivacaína não determinou nenhum efeito sobre o tempo de
reação (r) e a fibrinólise.74
Essas diferenças nos resultados descritos podem refletir diferenças na metodologia dos diferentes estudos (concentrações estudadas e tempo de incubação) ou uma diferença na potência
anticoagulante dos diferentes AL. Doses equianalgésicas de lidocaína causaram efeitos anticoagulantes
mais profundos que a bupivacaína.46;47
Tobias e cols.49 usaram a TEG para avaliar a interferência da lidocaína na coagulação. Nesse
estudo, a lidocaína alterou significativamente a coagulação e a fibrinólise do sangue quando usada
nas três maiores concentrações estudadas (0,25; 0,5 e 1%). A maior concentração estudada (1%)
determinou alteração em todas as variáveis da TEG. A AM e o ângulo α diminuíram significativamente com as duas maiores concentrações de lidocaína (0,5 e 1%). Houve um aumento significativo na fibrinólise (Lys 30) nas concentrações de lidocaína de 0,25 e 0,5%. A Figura IV mostra a
progressão da TEG quando o sangue foi exposto a concentrações crescentes de lidocaína.
Figura IV - Efeitos da lidocaína em concentrações crescentes sobre a tromboelastografia.
Adaptado de Tobias e cols.49
A incubação do sangue com bupivacaína 1µmol.l-1 e 10 µmol.l-1 aumentou significativamente
o TCA.16 Além de um efeito sobre a agregação plaquetária, na sinalização pelo TX A2, a bupivacaína,
provavelmente, também exerce uma ação inibitória sobre outros locais da cascata da coagulação.
A afirmação se baseia no fato de que a incubação da bupivacaína juntamente com antagonista do
TX A2 produziu um prolongamento no TCA maior que o aumento causado pela incubação isolada
com o antagonista do TX A2. (Figura V)
Diferentes estudos também demonstraram existir uma ação da anestesia regional sobre a
atividade fibrinolítica. A anestesia peridural aumenta a atividade fibrinolítica ao prevenir a liberação
pós-operatória do PAI-1,51 aumentar a concentração basal de ativadores do plasminogênio, e
aumentar a liberação de ativadores do plasminogênio pelo endotélio vascular.12 Além disso, os
níveis de antitrombina III, o principal inibidor da atividade da trombina, e que diminui progressivamente durante o período pós-operatório imediato, retorna às concentrações pré-operatórias mais
rapidamente em pacientes que receberam AL pela via peridural.75
Efeitos dos Anestésicos Locais Sobre a Coagulação
Figura V - Efeitos da bupivacaína sobre o tempo de cagulação ativado (TCA). Adaptado de
Kohrs e cols. (Bupi 1: bupivacaína 1µmol.l-1; Bupi 10: bupivacaína 10 µmol.l-1; SQ 29548: antagonista TX A2) (* P < 0,05 em relação ao controle; # P< 0,05 em relação a Bupi 1)
Ação Sobre o Endotélio Vascular
O endotélio vascular exerce um importante papel na prevenção da trombose vascular. As
células endoteliais, pelo seu conhecido efeito de inibirem a agregação plaquetária e a vasoconstricção
através da liberação de prostaciclina (PGI2) e óxido nítrico (NO),76;77 protegem o vaso sangüíneo
da trombose excessiva durante a primeira etapa da cascata da coagulação. Esse papel é especialmente importante na cirurgia vascular, no processo anti-trombótico durante a reperfusão.78 O início
do processo de trombose após a lesão vascular envolve a adesão das plaquetas ao colágeno da
matriz subendotelial.78 As plaquetas aderidas são estimuladas promovendo a sua agregação. O
processo de agregação plaquetária promove a secreção dos grânulos plaquetários cujos mediadores amplificam a resposta de agregação e aumentam a cascata da coagulação subseqüente.
373
Az-ma e cols.77 avaliaram a influência da lidocaína sobre o efeito antiagregante promovido
por células endoteliais da aorta de porcos. O efeito anti-agregante basal (ou seja, sobre células não
ativadas pela bradicinina) das células endoteliais não foi alterado pela pré-incubação com lidocaína
em concentrações até 37 mM (10 mg.ml-1). Por outro lado, a lidocaína inibiu a resposta antiagregante produzida pelas células endoteliais ativadas pela bradicinina de forma concentraçãodependente. Dessa forma, a lidocaína inibe o efeito anti-agregante das células endoteliais, mas essa
ação só ocorre na presença de ativação das células endoteliais.
No mesmo estudo,77 a lidocaína não modulou a concentração efetiva de NO e PGI2 para a antiagregação, enquanto o próprio AL mostrou um efeito anti-agregante concentração-dependente sobre as
plaquetas. Esse achado indica que a sensibilidade das plaquetas ao NO e à PGI2 não é afetada pela
lidocaína. É provável, então, que a lidocaína reduza a liberação de NO e PGI2 pelas células endoteliais
estimuladas pela bradicinina. Todavia, não se sabe, ainda, como a lidocaína exerce esse efeito. É possível
que o mecanismo envolva alterações induzidas pelo AL na concentração citoplasmática de cálcio, um
segundo-mensageiro fundamental para a síntese de diferentes mediadores.79
Medicina Perioperatória
Tampão Sangüíneo
374
Apesar de diversos mecanismos serem responsáveis pelo alívio produzido pelo tampão
sangüíneo na cefaléia após punção da dura-mater, o seu efeito terapêutico duradouro depende
primariamente da capacidade do sangue autólogo coagular no espaço peridural e bloquear o orifício na dura-mater. Os AL, quando estudados in vitro, prejudicaram a agregação plaquetária,5;11 e
aumentaram a fibrinólise.49 Esses efeitos ocorrem com concentrações do AL que podem ocorrer no
espaço peridural até horas após a realização do bloqueio peridural. Não se sabe se os efeitos
mostrados pelos AL nesses experimentos têm importância clínica quando da realização do tampão
sangüíneo. Por isso, diferentes estudos foram realizados no intuito de avaliar se a realização de um
tampão sangüíneo após a administração peridural de AL poderia determinar prejuízo a sua eficácia.
Mesmo sendo conhecida a massa anestésica inicialmente injetada no espaço peridural, não é
tarefa simples determinar sua concentração ao longo do tempo. Como a concentração do AL
dependerá da absorção relativa do AL e de seu diluente, o AL poderá se tornar mais concentrado
do que quando da injeção inicial. Por outro lado, o líquor que extravasa após a perfuração da duramater pode diluir ou lavar o AL. Além disso, na situação clínica, não se sabe como sangue e AL se
misturam no espaço peridural após a realização do tampão. É possível que a mistura não seja tão
homogênea como ocorre durante os testes ex vivo.
Porter e cols.48 estudaram os efeitos de diferentes concentrações de ropivacaína sobre a
coagulação e fibrinólise através da TEG. O objetivo dos autores foi mimetizar as concentrações do
AL atingidas no espaço peridural quando da realização do tampão sangüíneo. A ropivacaína produziu alterações marcantes no ângulo alfa (á - diminuição) e no tempo de coagulação (ê - prolongamento). Entretanto, apesar de estatisticamente significativas, as alterações nesses parâmetros da
TEG não ocorreram além da faixa da normalidade, e não foram consideradas clinicamente importantes. A magnitude dos resultados encontrados com a ropivacaína foi pequena quando comparada
ao controle com sangue total, ou aos efeitos produzidos pela lidocaína em estudo anterior,49 no qual
as concentrações estudadas foram equivalentes às estudadas com a ropivacaína. Com isso, os
autores concluíram que a ropivacaína não produz efeitos clinicamente significativos sobre a coagulação e a fibrinólise, e, por conseginte, sobre a eficácia do tampão sangüíneo.
Os mesmos autores, entretanto, em outro estudo,80 verificaram que a ropivacaína, em concentrações que podem ocorrer no espaço peridural, exerce um efeito concentração-dependente
Efeitos dos Anestésicos Locais Sobre a Coagulação
sobre a função plaquetária. Nesse estudo, os autores concluíram que a função plaquetária foi
inibida pelas concentrações mais altas de ropivacaína (3,75 e 1,88 mg.ml-1). Como essas concentrações podem ocorrer no espaço peridural quando da realização do tampão sangüíneo, a
eficácia profilática ou terapêutica do tampão poderá ser prejudicada. Não ocorreu efeito clínico
significativo com o uso das menores concentrações de ropivacaína (0,01 e 0,001 mg.ml-1), sendo
a última correspondente àquela concentração venosa que ocorre durante analgesia peridural
com ropivacaína.
A aparente inconsistência entre os dois resultados pode ser explicada pelos diferentes testes
aplicados. Além disso, outros fatores, além da função plaquetária, podem influenciar os parâmetros
da TEG, como o fibrinogênio e a atividade dos fatores da coagulação.
Leonard e cols.74 usando a TEG, testaram a hipótese de que a levobupivacaína em concentrações atingidas no espaço peridural quando da realização de tampão sangüíneo profilático (2,5
mg.ml-1) e na circulação sistêmica quando da administração peridural (2,5 µg.ml-1) teriam influência
sobre a coagulação e fibrinólise. Nenhuma concentração estudada de levobupivacaína alterou os
parâmetros r, α, lys 30. Apenas a AM sofreu uma redução com a concentração de 2,5 mg.ml-1
devido a um efeito direto do AL.
Tobias e cols.46 compararam os efeitos da lidocaína (0,5% e 1%) e da bupivacaína (0,125%
e 0,25%) sobre a coagulação sangüínea através da TEG. Todas as concentrações de lidocaína e de
bupivacaína produziram alterações na coagulação. O ângulo á e a AM foram reduzidos significativamente por todas as concentrações estudadas de lidocaína e bupivacaína. Assim como no estudo
de Feinstein e cols.21, só ocorreu fibrinólise significativa nas menores concentrações dos AL (lidocaína
0,5% e de bupivacaína 0,125%). As amostras de sangue tratadas com as maiores concentrações
de lidocaína e de bupivacaína geraram um coágulo lento (r aumentado, e á diminuído) e fraco (MA
diminuída). Os efeitos produzidos por concentrações clinicamente equivalentes foram mais pronunciados com a lidocaína do que com a bupivacaína, tanto nas concentrações maiores, quanto nas
menores concentrações.
Os efeitos dos AL sobre a coagulação de mulheres parturientes foram estudados por Siau e
cols.81 Os autores avaliaram através da TEG se lidocaína 0,25%, bupivacaína 0,125%, ropivacaína
0,125% e levobupivacaína 0,125% causam prejuízo à coagulação nessa população de pacientes
em que o tampão sangüíneo é realizado freqüentemente e que apresenta um estado natural de
hipercoagulabilidade. Os AL não causaram alterações de hipocoagulabilidade no perfil do TEG em
parturientes in vitro. As amostras de sangue tratadas com os AL mantiveram um padrão de
hipercoagulabilidade. Esses achados sugerem que a presença residual de AL no espaço peridural
não afeta a eficácia do tampão sangüíneo administrado profilaticamente em pacientes obstétricas.
(Figura VI)
Interações com outras Drogas
As ações determinadas pelos AL sobre a coagulação, mesmo quando de pequena magnitude, podem se somar aos efeitos de outras drogas ou estados patológicos produzindo uma
maior alteração da coagulação.
A adrenalina adicionada às soluções anestésicas pode agir como um pró-coagulante ao
potencializar a estimulação da reação de secreção das plaquetas pelo ADP. Dessa forma, a adrenalina
poderia se contrapor ao efeito anticoagulante dos AL. Por outro lado, como a adrenalina diminui a
absorção dos AL, o efeito sobre a coagulação poderá ser aumentado in vivo devido ao aumento
do tempo de exposição e da fração não absorvida do AL.
375
Medicina Perioperatória
Figura VI - Efeitos da bupivacaína, levobupivacaína, ropivacaína e lidocaína sobre os
parâmetros da tromboelastografia em parturientes. Adaptado de Siau e cols.81 (P > 0,05)
Usando a TEG, a enoxaparina produz um aumento dose-dependente do tempo de reação (r)
e do tempo de coagulação (ê), e uma redução do ângulo á.82 A levobupivacaína, por sua vez,
produz uma diminuição dose-dependente da AM na TEG.74
Leonard e cols.83 estudaram o efeito da potencial interação entre a enoxaparina e a
levobupivacaína sobre a coagulação. A levobupivacaína foi estudada nas concentrações de 2,5
mg.ml-1 (simula a concentração no espaço peridural na realização de tampão sangüíneo profilático
imediatamente após a administração peridural do AL) e de 2,5 ìg.ml-1 (simula a concentração
plasmática atingida pelo AL após administração peridural). A concentração de levobupivacaína
2,5 mg.ml-1 (mas não a de 2,5 ìg.ml-1) determinou um aumento no tempo de reação (r) e no
tempo de coagulação (ê), além de uma redução da AM e do ângulo á, quando comparada aos
controles pré e pós-enoxaparina A levobupivacaína na concentração de 2,5 ìg.ml-1 não produziu
alterações nos parâmetros da TEG, indicando que o efeito é concentração-dependente, e que as
concentrações plasmáticas de levobupivacaína produzidas após administração peridural não aumentam o efeito da enoxaparina sobre a coagulação. Por outro lado, os resultados encontrados
sugerem que a presença da enoxaparina aumentou os efeitos da levobupivacaína 2,5 mg.ml-1
sobre a coagulação, já que tais efeitos não foram encontrados em estudo anterior quando a
levobupivacaína foi testada sem a presença da enoxaparina.74
Conclusão
376
Apesar dos AL modularem a coagulação, fibrinólise, inflamação e agregação plaquetária,
sem, entretanto, aumentarem o sangramento peri-operatório e o risco de infecções, os mecanismos
desses efeitos permanecem desconhecidos.
Referências Bibliográficas
1 . Scholz A. Mechanisms of (local) anaesthetics on voltage-gated sodium and other íon channels. Br J Anaesth
2002; 89:52-61.
2 . Hollmann MW, Fischer LG, Byford AM, et al. Local anesthetic inhibition of µ1 muscarinic acetylcholine
signaling. Anesthesiology 2000; 93:497-509.
3 . Rodgers A, Walter N, Schug S, et al. Reduction of postoperative mortality and morbidity with epidural or
spinal anaesthesia: results from overview of randomisd trials. BMJ 2000; 321:1493-1505.
4 . Modig J. Role of lumbar epidural anaesthesia as antithrombotic prophylaxis in total hip replacement.
Acta Chir Scand 1985; 151:589-594.
5 . Borg T, Modig J. Potential anti-thrombotic effects of local anesthetics due to their inhibition of platelet
aggregation. Acta Anaesthesiol Scand 1985; 29:739-742.
6 . Modig J. Influence of regional anesthesia, local anesthetics, and sympathicomimetics on the
pathophysiology of deep vein thrombosis. Acta Chir Scand 1989; 550(Suppl):119-124.
7 . Hollmann MW, Wieczorek KS, Smart M, Durieux ME. Epidural anesthesia prevents hypercoagulation in
patients undergoing major orthopedic surgery. Reg Anesth Pain Med 2001; 26:215-222.
8 . Cooke ED, Bowcock AS, Lioyd MJ, Pilcher MF. Intravenous lignocaine in prevention of deep venous
thrombosis after elective hip surgery. Lancet 1977; 2:797-799.
9 . Hönemann CW, Hahnenkamp K, Podranski T, et al. Local anesthetics inhibit thromboxane A2 signaling in
Xenopus oocytes and human K562 cells. Anesth Analg 2004; 99:930-937.
10 . Modig J, Borg T, Karlstrom G, Maripuu E, Sahlstedt B. Thromboembolism after total hip replacement: role
of epidural and general anesthesia. Anesth Analg 1983; 62:174-180.
11 . Henny CP, Odoom JA, Ten Cate JW, et al. Effects of extradural bupivacaine on the haemostatic system. Br
J Anaesth 1986; 58:301-305.
12 . Modig J, Borg T, Bagge L, Saldeen T. Role of extradural and general anaesthesia in fibrinolysis and
coagulation after total hip replacement. Br J Anaesth 1983; 55:625-629.
13 . Odoom JA, Dokter PW, Sturk A, et al. The influence of epidural analgesia on platelet function and
correlation with plasma bupivacaine concentrations. Eur J Anaesthesiol 1988; 5:305-312.
14 . Luostarinen V, Evers H, Lyytikaeinen MT, et al. Antithrombotic effects of lidocaine and related compounds
Efeitos dos Anestésicos Locais Sobre a Coagulação
Há poucos estudos tratando da administração sistêmica de AL. Com isso, a diferenciação
entre os efeitos sistêmicos diretos dos AL e os efeitos do bloqueio peridural não pode, ainda, ser
feita.
Os sistemas envolvidos na agregação plaquetária e coagulação são tão complexos que qualquer modelo laboratorial usado para seu estudo será uma simplificação grosseira e não representará, necessariamente, os eventos ocorridos clinicamente. Mesmo que a ação anestésica em um dado
segmento seja insuficiente para produzir um efeito completo no modelo experimental, clinicamente,
um efeito modesto dos AL sobre múltiplos segmentos das vias envolvidas na trombose poderá
causar o efeito clínico.
Assim, é possível que os AL afetem, em paralelo, diversas etapas na agregação e cascata da
coagulação que não podem ser reproduzidas em laboratório pelo estudo de parâmetros isolados.
Em segundo lugar, in vivo, existe o fator tempo de exposição. Durante a anestesia peridural, os
pacientes são expostos aos AL por várias horas, enquanto, in vitro, os tempos de incubação
raramente ultrapassam 30 min ou 1 h. Uma terceira explicação para a diferença entre estudo in
vivo e in vitro trata dos efeitos anti-inflamatórios dos AL. Os AL previnem a superestimulação das
respostas inflamatórias, sem, entretanto, prejudicar as defesas do paciente. Com isso, por analogia,
é possível que os AL impeçam a hipercoagulabilidade induzida pela cirurgia sem afetar os processos normais da agregação plaquetária e da coagulação.
377
15 .
16 .
17 .
18 .
19 .
20 .
21 .
22 .
Medicina Perioperatória
23 .
24 .
25 .
26 .
27 .
28 .
29 .
30 .
31 .
32 .
33 .
34 .
35 .
36 .
378
on laser-induced microvascular injury. Acta Anaesthesiol Scand 1981; 25:9-11.
Stewart GJ. Antithrombotic activity of local anesthetics in several canine models. Reg Anesth 1982; 7:8996.
Kohrs R, Honemann CW, Feirer N, Durieux ME. Bupivacaine inhibits whole blood coagulation in vitro. Reg
Anesth Pain Med 1999; 24:326-330.
Pan PH, Moore C, Fragneto RY, et al. Different epidural local anesthetics may affect the success rate of
prophylactic epidural blood patch. Anesth Analg 1999; 88:S262.
Thwaites BK, Nigus DB, Bouska GW, et al. Intravenous ketorolac tromethamine worsens platelet function
during knee arthroplasty under spinal anesthesia. Anesth Analg 1996; 82:1176-1181.
Odoom JA, Sturk A, Dokter PWC, et al. The effects of bupivacaine and pipecoloxylidide on platelet function
in vitro. Acta Anaesthesiol Scand 1989; 33:385-388.
Gibbs NM, Sear JW. Effect of ketorolac, bupivacaine and low-dose heparin on thromboelastographic
variables in vitro. Br J Anaesth 1995; 75:27-30.
Feinstein MB, Fiekers J, Fraser C. An analysis of the mechanism of local anesthetic inhibition of platelet
aggregation and secretion. J Pharmacol Exp Ther 1976; 197:215-228.
Dahl JB, Kehlet H. Non-steroidal anti-inflamatory drugs: rationale for use in severe postoperative pain. Br
J Anaesth 1991; 66:703-712.
Christopherson R, Beattie C, Frank SM, et al. Perioperative morbidity in patients randomized to epidural or
general anesthesia for lower-extremity vascular surgery: Perioperative Ischemia Randomised Anesthesia
Trial Study Group. Anesthesiology 1993; 79:422-434.
Tuman KJ, McCarthy RJ, March RJ, DeLaria GA, Patel RV, Ivankovich AD. Effects of epidural anesthesia
and analgesia on coagulation and outcome after major vascular surgery. Anesth Analg 1991; 73:696-704.
Collins GJ, Barber JA, Zajtchuk R, et al. The effects of operative stress on the coagulation profile. Am J Surg
1977; 133:612-616.
Andersson TR, Berner NS, Larsen ML, et al. Plasma heparin cofator II, protein C and antithrombin in
elective surgery. Acta Chir Scand 1987; 153:291-296.
O’Brien JR, Tulevski VG, Etherington M, et al. Platelet function studies before and after operation and the
effect on postoperative thrombosis. J Lab Clin Med 1974; 83:342-354.
Ygge J. Changes in blood coagulation and fibrinolysis during the post-operative period. Am J Surg 1970;
119:225-232.
Yeager MP, Glass DD, Neff RK, et al. Epidural anesthesia and analgesia in high-risk surgical patients.
Anesthesiology 1987; 66:29-736.
Rutberg H, Hakanson E, Anderberg B, et al. Effects of the extradural administration of morphine or
bupivacaine on the endocrine response to upper abdominal surgery. Br J Anaesth 1984; 56:233-238.
Nielsen TH, Nielsen HK, Husted SE, et al. Stress response and platelet function in minor surgery during
epidural bupivacaine and general anaesthesia: effect of morphine addiction. Eur J Anaesthesiol 1989;
6:409-417.
Ardlie NG, Cameron HA, Garret J. Platelet activation by circulating levels of hormones: a possible link in
coronary heart disease. Thromb Res 1984; 36:315-322.
Uza G, Crisnic I. Effects of angiotensin II upon platelet adhesiveness and the thromboelastogram in patients
with essential hypertension. Pathol Eur 1975; 10:327-332.
Larsson PT, Hjemdahl P, Olsson G, et al. Altered platelet function during mental stress and adrenaline
infusion in humans: evidence for an increased aggregability in vivo as measured by filtraggregometry.
Clin Sci 1989; 76:369-376.
Rosenfeld BA, Faraday N, Campbell D, et al. Hemostatic effects of stress hormone infusion. Anesthesiology
1994; 81(1116):1126.
Naesh O, Haljamäe H, Hindberg I, et al. Epidural anaesthesia prolonged into the postoperative period
prevents stress response and platelet hyperaggregability after peripheral vascular surgery. Eur J Vasc
Surg 1994; 8:395-400.
Efeitos dos Anestésicos Locais Sobre a Coagulação
37 . Allen BT, Mathias CJ, Sicard GA, et al. Platelet deposition on vascular grafts. The accuracy of in vivo
quantitation and the significance of in vivo platelet reactivity. Ann Surg 1986; 203:318-328.
38 . Modig J, Hjelmstedt A, Sahlstedt B, et al. Comparative influences of epidural and general anaesthesia on
deep venous thrombosis and pulmonary embolism after total hip replacement. Acta Chir Scand 1981;
147:125-130.
39 . Mitchell D, Friedman RJ, Baker JD, et al. Prevention of thromboembolic disease following total knee
arthroplasty. Clin Orthop Rel Res 1991; 269:109-112.
40 . Jogensen LN, Rasmussen LS, Nielsen PT, et al. Antithrombotic efficacy of continuous extradural analgesia
after knee replacement. Br J Anaesth 1991; 66:8-12.
41 . Haljmäe H, Frid I, Holm J, et al. Epidural vs general anaesthesia and leg blood flow in patients with occlusive
atherosclerotic disease. Eur J Vasc Surg 1988; 2:395-400.
42 . Naesh O, Hindberg I, Friis J, et al. Platelet activation in major surgical stress: influence of combined
epidural and general anaesthesia. Acta Anaesthesiol Scand 1994; 38:820-825.
43 . Modig J, Karlstrom G. Intra- and post-operative blood loss and haemodynamics in total hip replacement
when performed under lumbar epidural versus general anaesthesia. Eur J Anesthesiol 1987; 4:345-355.
44 . Modig J. Beneficial effects on intraoperative and postoperative blood loss in total hip replacement when
performed under lumbar epidural anaesthesia. An explanatory study. Acta Chir Scand 1989; 550(Suppl):95100.
45 . Niemi TT, Pitkänen M, Syrjälä M, et al. Comparison of hypotensive epidural anaesthesia and spinal
anaesthesia on blood loss and coagulation during and after total hip arthroplasty. Acta Anaesthesiol
Scand 2000; 44:457-464.
46 . Tobias MD, Henry C, Augostides YGT. Lidocaine and bupivacaine exert differential effects on whole blood
coagulation. J Clin Anesth 1999; 11:52-55.
47 . Ti LK, Lee TL. Inhibition of coagulation by local anesthetics: a comparison of lidocaine, bupivacaine and
ropivacaine. Anesth Analg 1999; 88:S282.
48 . Porter JM, McGinley JO, Hare B, et al. The effects of ropivacaine hydrochloride on coagulation and
fibrinolysis. An assessment using thromboelastography. Anaesthesia 1999; 54:902-906.
49 . Tobias MD, Pilla MA, Rogers C, et al. Lidocaine inhibits blood coagulation: implications for epidural blood
patch. Anesth Analg 1996; 82:766-769.
50 . Hoek JA, Henny CP, Knipscheer HC, et al. The effect of different anaesthetic techniques on the incidence
of thrombosis following total hip replacement. Thromb Haemost 1991; 65:122-125.
51 . Rosenfeld BA, Beattie C, Christopherson R, et al. The effects of different anesthetic regimens on fibrinolysis
and the development of postoperative arterial thrombosis. The Perioperative Ischaemia Randomized
Anesthesia Trial Study Group. Anesthesiology 1993; 79:435-443.
52 . Kozek-Langenecker AS. The effects of drugs used in anaesthesia on platelet membrane receptors and on
platelet function. Curr Drug Targets 2002; 3:247-258.
53 . Magocsi M, Sarkadi B, Kovacs T, et al. Thrombin-induced activation of calcium transport pathways and
their role in platelet functions. Biochim Biophys Acta 1989; 984:88-96.
54 . Grant GJ, Ramanathan S, Patel N, et al. The effects of local anesthetics on maternal and neonatal platelet
function. Acta Anaesthesiol Scand 1989;(33):409-412.
55 . Niemi TT, Kuitunen AH, Vahtera EM, et al. Haemostatic changes caused by i.v. regional anaesthesia with
lignocaine. Br J Anaesth 1996; 76(822):828.
56 . Fischer LG, Honemann CW, Patrie JT, et al. Ropivacaine attenuates pulmonary vasoconstriction induced by
thromboxane A2 analogue in the isolated perfused rat lung. Reg Anesth Pain Med 2000; 25:187-194.
57 . Lo B, Hönemann CW, Kohrs R, et al. Local anesthetic actions on thromboxane-induced platelet aggregation.
Anesth Analg 2001; 93:1240-1245.
58 . Hönemann CW, Arledge JA, Podranski T, et al. Stereoselective inhibition of thromboxane A(2) receptor
functioning recombinantly expressed in Xenopus oocytes. Anesth Analg 1999; 88(Suppl):S346.
59 . Burm AG, van Kleef J, Gladines MP, et al. Epidural anesthesia with lidocaine and bupivacaine: effects of
379
60 .
61 .
62 .
63 .
64 .
65 .
66 .
67 .
Medicina Perioperatória
68 .
69 .
70 .
71 .
72 .
73 .
74 .
75 .
76 .
77 .
78 .
79 .
80 .
81 .
82 .
83 .
380
epinephrine on the plasma concentration profiles. Anesth Analg 1986; 65:1281-1284.
Seeman P. The membrane actions of anesthetics and tranquilizers. Pharmacol Rev 1972; 24:583-655.
Raina JL. Local anaesthetics block transient expression of inducible functions for transformation in
Streptococcus sanguis. J Bacteriol 1983; 156:450-454.
Kopeikina LT, Kamper EF, Siafaka I, Stavridis J. Modulation of synaptosomal plasma membrane-bound
enzyme activity through the perturbation of plasma membrane lipid structure by bupivacaine. Anesth
Analg 1997; 85:1337-1343.
Tsuda Y, Mashimo T, Yoshiya I, Kaseda K, Harada Y, Yanagida T. Direct inhibition of the actomyosin
motility by local anesthetics in vitro. Biophys J 1996; 71:2733-2741.
Suwalsky M, Schneider C, Villena F, et al. Structural effects of the local anesthetic bupivacaine hydrocloride
on the human erythrocyte membrane and molecular models. Blood Cells Mol Dis 2002; 29:14-23.
Hönemann CW, Heyse T, Moellhoff T, et al. The inhibitory effect of bupivacaine on prostaglandin E2(EP1)
receptor functioning. Anesth Analg 2001; 93:628-634.
Hönemann CW, Lo B, Erera JS, et al. Local anesthetic effects on TX A2 receptor mediated platelet aggregation
using quenched flow aggregometry. Adv Exp Med Biol 1999; 469:269-276.
Sullivan LM, Hönemann CW, Arledge JA, et al. Synergistic inhibition of lysophosphatidic acid signaling
by charged and uncharged local anesthetics. Anesth Analg 1999; 88:1117-1124.
Peerschke EI. Platelet membrane alterations induced by the local anesthetic dibucaine. Blood 1986; 68:463-471.
Prowse C, Pepper D, Dawes J. Prevention of the platelet alpha-granule release reaction by membraneactive drugs. Thromb Res 1982; 25:219-227.
Hönemann CW, Podranski T, Lo B, et al. Local anesthetics effects on thromboxane A2 signaling.
Anesthesiology 1998; 89:A886.
Stewart GJ, Ritchie WG, Lynch PR. Venous endothelial damage produced by massive sticking and emigration
of leucocytes. Am J Pathol 1974; 74:507-532.
Watala C, Boncler M, Golanski J, et al. Release of calcium and P-selectin from intraplatelet granules in
hampered by procaine. Throm Res 1999; 94:1-11.
Bredbacka S, Blombäck M, Hägnevik K, et al. Pré- and postoperative changes in coagulation and fibrinolytic
variables during abdominal hysterectomy under epidural or general anaesthesia. Acta Anaesthesiol Scand
1986; 30:204-210.
Leonard SA, Walsh M, Lydon A, et al. Evaluation of the effects of levobupivacaine on clotting and fibrinolysis
using thromboelastography. Eur J Anaesth 2000; 17:373-378.
Donadoni R, Baele G, Devulder J, Rolly G. Coagulation and fibrinolytic parameters in patients undergoing
total rip replacement: influence of the anesthesia technique. Acta Anaesthesiol Scand 1989; 33:588-592.
Radomski MW, Palmer RMJ, Moncada S. The anti-aggregation properties of vascular endothelium.
Interactions between prostacyclin and nitric oxide. Br J Pharmacol 1987; 92:639-646.
Az-ma T, Hardian, Tuge O. Inhibitory effect of lidocaine on cultured porcine aortic endothelial celldependent antiaggregation of platelets. Anesthesiology 1995; 83:347-381.
Rubin BG, Santoro AS, Sicard GA. Platelet interactions with the vassel wall and prosthetic grafts. Ann
Vasc Surg 1993; 7:200-207.
Himmel HM, Whorton AR, Strauss HC. Intracellular calcium currents and stimulus-response coupling in
endothelial cells. Hypertension 1993; 21:112-127.
Porter JM, Crowe M, Cahill M, et al. The effects of ropivacaine hydrochloride on platelet function: an
assessment using the platelet function analyzer (PFA-100). Anaesthesia 2001; 56:15-18.
Siau C, Ng P, Tan GM, et al. In vitro effects of local anesthetics on the thromboelastographic profile of
parturients. Br J Anaesth 2005; 94:11-20.
Gottlieb A, Mraovic B, Sprung J, et al. The usefulness of thromboelastography in determinig the coagulation
effects of low-molecular weight heparin. Anesth Analg 1999; 88:S424.
Leonard SA, Lydon A, Walsh M, et al. Does prior administration of enoxaparin influence the effects of
levobupivacaine on blood clotting? Assessment using the Thrombelastograph. Br J Anaesth 2001; 86:808-813.