Mesilato de imatinibe: uma inovação em sua
síntese
Núbia Boechat*, Monica M. Bastos , Jorge Carlos dos S.
Costa , Sílvio Luiz Duarte
Câncer
•
Responsável por 12,5% das mortes por ano no mundo
• Mais de 70% ocorrem em países de baixa e média
renda
• 11 milhões de pessoas são diagnosticadas a cada ano
• Projeção de 16 milhões de novos casos para 2020
Leucemia Mielóide Crônica (LMC)
Neoplasia que se caracteriza como uma desordem clonal de
células-tronco hematopoiéticas
Corresponde a 15% de todos os novos casos de leucemia no Brasil
WHO: http://www.who.int, acessado em: 11 de julho de 2011
Leucemia Mielóide Crônica
Quebra dos
cromossomos
22 e 9
Cromossomo
Filadélfia (Ph)
Detectado em
95%
Atividade
desregulada da
tirosina quinase
Druker, B. J.; Sawyers, C. L.; Kantarjian, H.; Resta, D. J.;
Resse,S.
F.;
Ford,
J.
M.;
Capdeville,
R.;
Talpaz,
M.N.Engl.J.Med.,2001,344, 14, 1038-1042.
Rowley, J. D. Nature, 1973, 243, 5405, 290-293
Formação da
proteína
tirosina quinase
Regula
processos
celulares
Mesilato de Imatinibe
Glivec®
Desenvolvido pela Novartis
Licenciado em 7/11/2001
Tem representado uma
evolução no tratamento da
LMC
(93% de regressão)
Inibidor de
tirosina quinase
Aprovado para o tratamento de
um tipo raro de câncer
gastrointestinal (GIST)
Glivec®
Importância no mercado farmacêutico
Alto custo
Objetivo
O
objetivo
do
presente
trabalho
foi
o
desenvolvimento do insumo farmacêutico ativo (IFA)
mesilato de imatinibe em escala de laboratório e a
otimização do processo original, descrito por
Zimmermann.
N
H
N
N
N
H
N
N
O
.CH3SO3H
N
mesilato de imatinibe
Justificativa para o
desenvolvimento
• Em 2002
-Para subsidiar as negociações do
MS com a Novartis
Justificativa para o desenvolvimento
Metas
Situação atual
Cadeia produtiva da
saúde: 7-8% do PIB;
R$ 160 bi
Altamente
dependente das
importações
Déficit comercial de
US$ 10 bi, em 2010
Diminuir vulnerabilidade da
Política Nacional de Saúde
Elevar investimento em
inovação
Aumentar e diversificar
exportações
Adensar cadeia produtiva e
fortalecer empresas nacionais
Fortalecer, expandir e
modernizar a gestão da rede
de laboratórios públicos
Atrair produção e centros
de P&D de empresas
estrangeiras tecnologicamente
avançadas
Resultados
esperados
Reduzir o déficit
comercial do CIS
para US$ 4 bi até
2013
Desenvolver
tecnologia local para
produção de 20
produtos estratégicos
até 2013
Portaria 1.284
(87 medicamentos estratégicos)
Glivec®
Justificativa para o
Desenvolvimento
3 rotas descritas na
literatura. A primeira foi
descrita por Zimmermann
em 1993
Nos últimos anos
aumentou o interesse
no desenvolvimento
deste IFA
Todas apresentam
uma série de
limitantes
Patente
expira em
2012
Zimmermann, J.; EP Patent 564,409, 1993. (CA 120:107056). Zimmermann, J.; U.
S. US5,521,1841996. (CA 125:114681). Zimmermann, J.; Buchdunger, E.; Mett,
H.; Meyer, T.; Lydon, N. B.Bioorg.Med.Chem.Lett., 1997, 7, 2, 187-192. Ivanov,
A. S.; Shishkov, S. V. Monatsh Chem., 2009, 140, 619-623. Liu, H.; Xia, W.;
Luo, Y.; Lu, W. Monatsh Chem., 2010, 141, 907-911.
Resultados
N
O
O
HC(OCH 3) 2N(CH 3)2
N
H
N
H 2N
+
NO2
H 2N
NO2
EtOH, 740 C, 21 h
NH
50 0C, 30 h
HNO 3/NH 2CN
N
(2)
77% (3)
37% (5)
(4)
isopropanol, NaOH
80 0C, 15 h
O
OH
N
N
N
HN
Cl
NO 2
89% (6)
(10)
N
Fe/NH4 Cl
80 0C, 17 h
O
N
EtOH/HCl
82 0C, 19 h
N
Cl
O
OH
N
.2HCl
N
N
SOCl2
HN
+
60 0C, 24 h
NH 2
N
.2HCl
N
N
89% (7)
92% (8)
DMAP, CH 2Cl2
t.a., 48h
N
N
N
N
N
N
HN
N
NH
N
O
CH3SO 2OH
acetona, 00C
HN
N
NH
N
O
.CH 3SO 3H
71% (1)
41% (9)
83% (11)
Resultados
Processo desenvolvido em
Farmanguinhos
Processo descrito por
Zimmermann
Uso de reagentes de alta
periculosidade
Elevado número de etapas
reacionais
Baixos rendimentos
reacionais
Uso de reagentes de fácil
manipulação e baixo custo
Redução do número de etapas
reacionais
Elevados rendimentos reacionais
Reaproveitamento de matérias
primas não reagidas em algumas
etapas
Resultados
Durante a execução do projeto foram avaliados:
Viabilidade econômica
Segurança
Reprodutibilidade do processo,
As especificações analíticas
Visando um processo viável para ser reproduzido
em escala industrial
Verticalização do Processo
Verticalização do
Processo
Capacitação de mão de
obra
Desenvolvimento de
Know how
Respostas às demandas da
assistência farmacêuticas do país
Conclusões
Após a avaliação experimental do processo de síntese do
mesilato de imatinibe disponível na literatura foi desenvolvida
uma metodologia sintética capaz de produzir o sal de imatinibe,
em bom rendimento global e dentro das especificações analíticas.
Foi realizado o desenvolvimento deste produto em escala de
laboratório, que após uma criteriosa avaliação do processo,
sofreu modificações que foram imprescindíveis para a realização
do aumento de escala de forma segura.
Após a obtenção do produto, pôde-se observar que o processo
é factível para a produção industrial.
A síntese do mesilato de imatinibe, em 2002, foi importante
na negociação de preço entre o MS e a empresa produtora.
Obrigada
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