REGISTRO BRASILEIRO DE MONITORIZAÇÃO DE TERAPIAS
BIOLÓGICAS EM DOENÇAS REUMÁTICAS
PROTOCOLO
SOCIEDADE BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA
Versão 1.1
(Maio de 2009)
1
REGISTRO BRASILEIRO DE MONITORIZAÇÃO DE TERAPIAS
BIOLÓGICAS EM DOENÇAS REUMÁTICAS
PROTOCOLO
Índice
1. Introdução:........................................................................................................3
2. Objetivos:..........................................................................................................5
3. Metodologia
3.1. Delineamento:....................................................................................5
3.2. Pacientes:
3.2.1. Critérios de seleção de centros:..........................................6
3.2.2. Critérios de seleção de pacientes:.......................................6
3.2.3. Descrição da coorte de pacientes com artrite reumatóide: 6
3.2.4. Aspectos éticos:.................................................................,7
3.3. Variáveis e definições:
3.3.1. Definições operativas:........................................................7
3.3.2. Variáveis principais:...........................................................8
3.3.3. Fatores de confusão:...........................................................8
3.3.4. Coleta de dados:..................................................................9
3.3.5. Código do paciente no BiobadaBrasil:..............................10
4. Controle de qualidade:....................................................................................10
5. Informes Periódicos:.......................................................................................10
6. Considerações Estatísticas:.............................................................................12
7. Outros aspectos:
7.1. Notificação de eventos adversos suspeitos a ANVISA:..................12
7.2. Financiamento:,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,12
7.3. Responsáveis científicos pelo BiobadaBrasil:,,,,,,,,,,.......................13
7.4. Endereços e telefones de interesse:.................................................13
8. Referências Bibliográficas:.............................................................................13
Apêndice. Consentimento informado
2
PROTOCOLO DO BIOBADABRASIL
Registro brasileiro de monitorização de terapias biológicas em doenças reumáticas
1. Introdução
O tratamento com drogas modificadoras do curso da doença (DMCD) na artrite
reumatóide (AR), em monoterapia ou em combinação, permite o controle da inflamação,
do dano estrutural e do déficit funcional produzidos pela doença em uma grande
proporção de pacientes. No entanto, aproximadamente entre 20% a 30% dos pacientes
não atingem esse controle. Nestes pacientes, os antagonistas do TNF (fator de necrose
tumoral) – infliximabe, etanercepte e adalimumabe - e outras moléculas – rituximabe,
abatacepte e tocilizumabe -, que em conjunto são denominados “agentes biológicos” por
derivarem de processos biotecnológicos, têm demonstrado eficácia em ensaios clínicos,
em monoterapia ou, de preferência, em combinação com DMCD. Estas terapias
biológicas também são eficazes em outras doenças inflamatórias crônicas, sendo algumas
indicações aprovadas, mas outras utilizadas como “uso compassivo”. A introdução no
mercado destes tratamentos trouxe como conseqüência uma revolução na especialidade,
devido à opção terapêutica, e também pelo custo econômico elevado.
Figura 1. Data da comercialização no Brasil e características dos principais agentes
biológicos.
Biológicos disponíveis no Brasil:
2000
2003
2003
Infliximabe
Etanercepte
Adalimumabe
Ac anti-TNF
(quimérico)
EV 3-5mg/Kg
6-8sem
Ac anti-receptor
solúvel do TNF
25mg SC 2x/sem
ou 50mg 1x/sem
Ac anti-TNF
(100% humano)
40mg SC
2/2 sem
2006
Rituximabe
Ac anti-CD20
(quimérico)
EV 1g 15x15 dias
cada 6-18 meses
2007
2009
Abatacepte
Tocilizumabe
Ac anti-CTLA4
500mg ou 750mg
ou 1000 mg EV
2-4 e 4/4 sem
Ac inibidor do
receptor de IL-6
EV 8mg/kg
4/4 sem
Os agentes biológicos, nas doenças reumáticas, têm como objetivo regular o
desequilíbrio celular e molecular próprio da inflamação crônica. São anticorpos
monoclonais dirigidos contra moléculas ou células implicadas na inflamação ou contra
seus receptores. Estas moléculas possuem mecanismos de ação, propriedades
farmacocinéticas, e vias de administração diferentes, gerando aspectos específicos na
segurança de cada fármaco. Os ensaios clínicos dos agentes biológicos demonstraram
problemas leves de segurança como reações alérgicas, especialmente quando a
administração é endovenosa ou quando suas moléculas contemplam partes não-
3
humanizadas. Também foram observadas taxas elevadas de infecções graves, não
confirmadas em todos os estudos, por vários desses não ter poder estatístico para
demonstrar diferenças com placebo. Entretanto, a segurança de moléculas com alvos
estrategicamente eleitos para neutralizar o processo inflamatório crônico, mas com
muitos efeitos também em outros níveis, é complexa.
A necessidade de seguir de forma detalhada a introdução de terapias com
potencial tóxico desconhecido, como são estes novos moduladores imunológicos, deve
ser um objetivo de saúde pública e de fóruns diversos. Não existe atualmente uma
orientação de consenso sobre como esse acompanhamento deve ser feito, havendo
suspeita de subnotificação. A estratégia mais apropriada é a criação de registros de
tratamento. Este tipo de registro é fundamental para poder estabelecer a probabilidade de
ocorrência de um efeito adverso concreto fora dos ensaios clínicos.
No ano de 2000, com a aprovação do primeiro agente biológico na Espanha, a
Agência Espanhola de Medicamentos e Produtos Sanitários (AEMyPS) (órgão
semelhante a ANVISA no Brasil) considerou oportuno estabelecer um estudo
longitudinal tipo registro de tratamento que proporcionaria informação sobre a segurança
destes medicamentos, como complemento dos sistemas de farmacovigilância
institucionais. Este projeto foi desenvolvido com a Sociedade Espanhola de
Reumatologia e denominado de BIOBADASER (Banco de dados dos agentes biológicos
da Sociedade Espanhola de Reumatologia). A intenção era tornar mais homogêneos os
estudos de acompanhamento similares que já haviam sido implantados, ou que estavam
em vias de serem implantados, em países vizinhos. Este registro espanhol continua ativo
(8.1-15) e, recentemente, sua metodologia foi disponibilizada para vários países da
América Latina, o BIOBADAMÉRICA. No Brasil, a Sociedade Brasileira de
Reumatologia assumiu a responsabilidade do projeto, denominado BiobadaBrasil, e
indicou um grupo de investigadores para o desenvolvimento do registro de terapias
biológicas, de forma independente de interesses da indústria farmacêutica.
Um registro com desenho especifico é necessário enquanto a estimativa de risco
de eventos adversos é muito difícil com outros sistemas de farmacovigilância, onde não
se conhece o denominador, nem se está procurando ativamente a ocorrência dos efeitos
adversos. Os ensaios clínicos não são também a situação ideal enquanto muitas vezes o
tamanho da amostra e o tempo de acompanhamento são insuficientes para definir a
ocorrência de eventos de baixa freqüência. O registro deve contar com um grupo controle
adequado (como o estudo espanhol conta com a coorte EMECAR) que permita calcular
estimativa do risco de um evento em pacientes similares, e não só frente à população
geral. Sem este grupo controle, não seria possível saber se uma co-morbidade
determinada é mais freqüente em pacientes em tratamento com agentes biológicos ou se
trata de uma co-morbidade freqüente em pacientes com enfermidades reumáticas
inflamatórias, que são patologias com elevada morbidade por si só. O EMECAR (1999 2005) é uma coorte de 788 pacientes com artrite reumatóide, selecionados aleatoriamente
em 34 centros da Espanha, iniciada antes do uso habitual dos agentes biológicos, e cujo
objetivo principal era a estimativa de incidência de co-morbilidades específicas em artrite
reumatóide. EMECAR fornece informações de 3.080 pacientes / ano. No Brasil, uma
coorte de pacientes com artrite reumatóide e espondilite anquilosante (EA) sem uso de
agentes biológicos, será acompanhada simultaneamente ao BiobadaBrasil como grupo
controle.
4
Podemos dizer que a eficácia e aceitação pelos pacientes das terapias biológicas é
um fato, mas a eficiência e segurança de longo prazo em populações não-selecionadas,
entretanto, não está suficientemente estudada.
Além disso, novas moléculas com diferentes alvos imunológicos encontram-se em
estudo, e teremos brevemente um extenso arsenal terapêutico, não só para o tratamento
da artrite reumatóide, mas para doenças inflamatórias de difícil controle.
2. Objetivos
Os objetivos do projeto BIOBADABRASIL são:
1. Identificar eventos adversos relevantes que apareçam durante o tratamento de
doenças reumáticas com terapias biológicas, e estimar a freqüência do evento.
2. Identificar eventos adversos inesperados
3. Identificar eventos adversos relevantes que apareçam e que levem a suspensão do
tratamento.
4. Estimar o risco relativo de ocorrer eventos adversos com terapias biológicas em
pacientes com AR e EA frente a pacientes não-expostos a estes tratamentos.
5. Identificar fatores de risco de eventos adversos provocados por estes tratamentos.
6. Avaliar, em condições não-experimentais, o tempo transcorrido até a suspensão
de cada tratamento com biológico em pacientes com doença reumática, assim
como os motivos que levaram a interrupção.
7. Avaliar a eficácia dos diversos tratamentos dos pacientes com artrite reumatóide
pelas alterações no DAS28 (Resposta EULAR) e no BASDAI.
3. Metodologia
3.1. Delineamento
É um registro de tratamento, onde os pacientes são incluídos à medida que
começam o uso de qualquer terapia biológica e permanecem em acompanhamento
mesmo após a suspensão do medicamento. Como não sabemos quais os efeitos de longo
prazo destas drogas, consideramos que os pacientes estão expostos de forma indefinida,
em especial para eventos adversos como câncer ou infecções de evolução subaguda ou
crônica, sendo acompanhados mesmo após a suspensão do medicamento.
Os pacientes que entram no registro serão avaliados a qualquer momento em que
houver modificações no tratamento ou desde que haja evento adverso. No entanto, de
maneira regular, a cada seis meses para fármacos recentemente comercializados
(tocilizumabe) e a cada ano para todos os agentes biológicos, será realizada uma
monitorização “in situ” com análise dos dados do documento fonte, o prontuário.
Esse registro é estabelecido sem data limite de observação.
Concluindo, os pacientes entram quando recebem o primeiro tratamento e são
seguidos indefinidamente, mesmo após ser suspensa a terapia biológica, para
identificação de eventos adversos que possam ocorrer mesmo após a suspensão.
5
3.2.
Pacientes
Serão incluídos todos os pacientes que iniciem tratamento biológico por qualquer
doença reumatológica nos hospitais / serviços participantes.
3.2.1. Critérios de seleção de centros
Na primeira fase do registro (Fase I BiobadaBrasil), o número de hospitais
participantes foi restrito para implantação do registro, treinamento e preparação para
ampliar para os centros interessados a participar em todo o Brasil a partir de abril de
2009, sem restrição numérica (BIOBADABRASIL).
Seleção dos centros da Fase I BiobadaBrasil:
• Indicação da Sociedade Brasileira de Reumatologia;
• Participação na implantação do registro brasileiro;
• Treinamento, seguido do teste on line, e certificação dos responsáveis pelos
centros iniciais pela Sociedade Espanhola de Reumatologia e BIOBADASER, em
janeiro de 2008.
Centros incluídos pelos critérios acima na Fase I BiobadaBrasil:
• Hospital de Clínicas da UFPR – Paraná - PR
• Hospital São Lucas da PUCRS - Porto Alegre - RS
• Hospital de Clinicas - Universidade Federal de Uberlândia - MG
• Hospital de Base do Distrito Federal – DF
• Centro de Reumatologia de Osasco – Osasco - SP
3.2.2. Critérios de seleção de pacientes:
Serão incluídos todos os pacientes que:
1. iniciem tratamento com terapia biológica nos centros participantes,
independentemente da doença reumatológica para o qual foi indicado (uso
aprovado ou compassivo).
2. estiverem em tratamento com agentes biológicos ou tenham suspendido, por
qualquer causa, sempre e quando não haja transcorrido mais de 1 ano desde
que receberam pela última vez o tratamento, e tenha todos os dados
necessários para o registro (do paciente, do tratamento e de eventos adversos).
3. autorizem o registro de dados de acordo com o termo de consentimento
informado.
Não é critério de exclusão que o paciente esteja incluído em um estudo prévio, desde
que o tratamento utilizado pelo paciente seja conhecido.
Descrição da coorte interna de artrite reumatóide e espondilite anquilosante
Serão incluídos pacientes com artrite reumatóide e espondilite anquilosante que
não estejam utilizando biológicos, com os mesmos dados e utilizando a mesma
6
sistemática de coleta dos pacientes utilizando biológicos, constituindo uma coorte de
controle.
Aspectos Éticos:
Serão solicitados dados de identificação (nome e sobrenome) e de contato
(telefones) aos pacientes, depois de ter informado os objetivos e os procedimentos do
estudo, assim como seu consentimento para que seja contactado anualmente. Esses dados
de contato não serão incluídos na base de dados on line e somente serão utilizados para
contato com eles anualmente. As informações serão coletadas com o consentimento e se
garantirá que a identidade seja guardada.
Em todo momento, a informação que é referida no registro se manterá anônima
para as pessoas que realizam as análises dos dados, ou que escrevem relatórios ou artigos
científicos, já que os pacientes serão identificados por um código de 6 dígitos. A base de
dados do registro será propriedade da Sociedade Brasileira de Reumatologia, que será o
organismo responsável pela análise dos dados. Monitores designados pela Sociedade
Brasileira de Reumatologia terão acesso aos dados para comprovar que a informação que
é introduzida no registro dos dados é verdadeira e corresponde aos dados da história
clínica.
Os dados pessoais unicamente serão utilizados para saber a cada ano o estado de
vida dos pacientes e se eles teriam sofrido algum evento adverso grave que não tenha
sido relatado pelo centro correspondente. Em nenhum caso podem ser entregue a
terceiros. Para isto, seguirão as recomendações a respeito de confidenciabilidade da Lei
Orgânica de Proteção de Dados de Caráter Pessoal (Lei de 15/1999 de proteção dos
dados).
3.3 Variáveis e definições
3.3.1 Definições operativas
Evento adverso relevante: Um evento adverso relevante é todo evento desfavorável que,
independentemente das doses:
• produza a morte;
• coloque a vida em perigo;
• necessite de internação ou prolongue uma internação;
• determine uma incapacidade persistente ou importante;
• determine malformações congênitas.
São considerados também eventos adversos relevantes, acontecimentos médicos
importantes que comprometam o paciente ou precisem de intervenção para prevenir
alguns dos eventos listados na definição anterior (mesmo que não determinem risco para
a vida ou resultem na morte).
Terapia biológica: aquela que utiliza drogas produzidas por biotecnologia, tanto
anticorpos monoclonais como moléculas que competem com outras presentes nos seres
vivos. Atualmente, se encaixam nesta definição, nas doenças reumáticas, infliximabe,
7
etanercepte, adalimumabe, rituximabe, abatacepte e tocilizumabe (entre as drogas
atualmente aprovadas no Brasil).
3.3.2. Variáveis principais
Variáveis descritivas
A variável principal com este objetivo é o evento adverso relevante, coletado de
duas formas, através de uma pergunta aberta e de um termo baseado na nomenclatura
MedDRA (Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities). A partir desta variável se
criam:
• uma variável nominal sim/não que identifica a incidência de eventos adversos em
geral;
• variáveis categóricas de eventos por órgão ou sistema, baseadas na OSC (ordem
superior de classificação) de MedDRA relacionado com o termo definido.
Para todos os pacientes que tenham apresentado um evento adverso relevante,
deverão ser coletadas as seguintes informações:
• data de aparecimento do evento;
• tratamentos concomitantes em uso no momento do aparecimento;
• gravidade do evento. As possíveis categorias são:
Grave
Não grave
Mortal
• desfecho do evento, classificado em:
Desconhecido
Resolvido sem seqüelas
Resolvido com seqüelas
Ainda não resolvido
Morte por causa do evento
Morte. A droga pode ter contribuído.
Morte. Sem relação com a droga
Variáveis para definir a sobrevida do tratamento:
A principal será o tempo de tratamento. Em dias, desde o inicio do tratamento ate
a interrupção, será calculada a partir das datas de inicio e fim do tratamento. Será
considerada interrupção uma suspensão igual ou superior ao quádruplo do intervalo entre
doses (no caso do adalimumabe, por exemplo, sendo o intervalo entre as doses de 15 dias,
interrupção é definida como não uso por 60 ou mais dias).
Serão determinados a data da interrupção e o motivo:
• a data de fim de tratamento é aquela da ultima dose administrada;
• o motivo principal da suspensão é aquele que teve mais peso na hora da suspensão
de acordo com as seguintes opções:
a) ineficácia,
b) evento adverso e
c) outros.
8
Não temos em BiobadaBrasil uma definição de ineficácia, sendo que são incluídas
diferentes doenças. Para cada doença devem ser utilizados os critérios existentes de
ineficácia.
• outras causas de interrupção devem ser especificadas. Podem incluir desde a
decisão do paciente, a problemas com o abastecimento do produto, a desejo de
gravidez. Não é admitida a resposta “por decisão medica”.
Variáveis para estimar o risco de ocorrência de eventos adversos concretos:
A variável principal é a freqüência de eventos adversos que será comparada entre
os pacientes em BiobadaBrasil e os do grupo controle para determinar se existe
associação com o uso de tratamento com biológicos. Serão comparadas a freqüência total
de eventos e as respectivas por sistemas e aparados.
3.3.3. Fatores que podem confundir
Para poder confirmar a associação entre um determinado eventos adverso e o
tratamento com biológico devemos comparar a freqüência do evento entre expostos e não
expostos (grupo controle). Existem fatores ligados aos pacientes ou a doença que, de per
se, em muitos casos, podem explicar o aparecimento de um determinado evento adverso,
atuando como fatores que podem confundir. Entre estes a idade, co-morbidades e outros
tratamentos. Temos este tipo de informação para os membros do nosso grupo controle.
Todas as hipóteses terão em consideração estes fatores.
3.3.4. Coleta de dados
Não teremos momentos definidos de coleta de dados, mas os registros ocorrerão
quando acontecerem eventos adversos ou mudanças no tratamento com biológico.
Apesar disso, são previstas estratégias que atuarão com lembrete a cada seis meses (ver
parágrafo 4 a propósito de seguimento).
Os dados serão coletados em um software on-line desenvolvido para isso. Estes
dados poderão ser monitorizados por um profissional contratado e treinado e poderão ser
transferidos em uma base de dados que permitirá usá-los para analise.
No software ao qual se acede através de uma senha individual, serão coletados
sistematicamente os seguintes dados:
• dados que identificam o centro e o serviço (incluindo o responsável para as
comunicações com BiobadaBrasil);
• dados dos pacientes:
Sexo
Data de nascimento
Diagnostico com data
• dados sobre o tratamento:
Nome do medicamento biológico que o paciente utilizará ao longo do seguimento
Data de inicio e fim
Gravidade da doença no inicio do tratamento
Causas da interrupção
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•
Co-morbidades durante o tratamento
Tratamentos concomitantes
Antecedentes de tuberculose
dados sobre eventos adversos graves:
Tipo, de acordo com o MedDRA
Gravidade
Evolução
Infecções especificadas
3.3.5. Código do paciente no BiobadaBrasil
Cada paciente recebe um código que não deve mudar no caso que o paciente
mudar de centro. O medico responsável deverá comunicar a mudança de centro o quanto
antes possível, tanto ao responsável do centro de destino como ao responsável da
monitorização, para evitar que o seu código possa mudar com a nova situação de
seguimento.
4. Controle de qualidade
A inclusão de pacientes, as modificações do tratamento e os eventos adversos
deverão ser comunicados quando acontecerem.
Serão realizados os seguintes controles de qualidade dos dados:
• monitoramento on-line: um monitor experiente em fármaco vigilância
semanalmente realizará análise das inclusões, mudanças de tratamento e eventos
adversos, aprovando ou informando as pendências ao investigador;
• monitoramento in-situ:. o monitor visitará anualmente cada centro e, controlando
as fichas dos pacientes, confirmará que os dados sejam corretos.
• ligações aos pacientes: telefonistas treinadas perguntarão para os pacientes sobre
o estado geral e sobre eventuais internações hospitalares durante o ano anterior.
O software possui filtros que não permitem introduzir dados fora dos limites
definidos.
5. Informes periódicos
Será produzido um relatório anual com as seguintes informações:
• Número de centros participantes;
• Número de pacientes em tratamento incluídos e descrição dos mesmos:
Sexo
Idade ao inicio do tratamento
Diagnósticos
Duração da doença ao inicio do tratamento
Tratamentos biológicos feitos
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Informações sobre as interrupções do tratamento:
Freqüência absoluta e relativa das interrupções
Curva de sobrevivência até a interrupção
Freqüência absoluta e relativa das interrupções por ineficácia
Freqüência absoluta e relativa das interrupções por eventos adversos
Freqüência absoluta e relativa das interrupções por outros motivos
Informações sobre os eventos adversos:
Freqüência absoluta e relativa dos eventos adversos durante o tratamento
Total
Por aparelhos e sistemas
Específicos
Freqüência absoluta e relativa dos eventos adversos após o tratamento
•
•
Estes relatórios serão armazenados no site da Sociedade Brasileira de
Reumatologia como “BiobadaBrasil” e também publicados periodicamente na Revista
Brasileira de Reumatologia. Poderão ser utilizadas outras vias de comunicação mais
rápidas se considerado necessário.
Figura 2. Diagrama de fluxo das informações no BiobadaBrasil.
Para cada paciente que entra no registro é atribuído um código aleatório que o
identificará durante todo o acompanhamento, período no qual serão registradas
modificações do tratamento com biológicos (fim e novos) e eventos adversos, incluindo o
óbito.
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6. Considerações estatísticas
O projeto tem três finalidades: a) conhecer a realidade dos pacientes em
biológico, b) estudar a sobrevida dos tratamentos e c) estudar a associação dos eventos
adversos com os tratamentos.
Para a estatística descritiva, os dados serão tabulados em índices, calculando
media e desvio padrão, freqüências e medianas e curvas de sobrevida, nas quais a
variável critica será a interrupção do tratamento ou o evento adverso, dependendo da
finalidade da analise. Os resultados serão expressos em freqüências absolutas e relativas,
e como incidência pacientes / ano.
Para calcular o risco de eventos adversos específicos, será comparada a freqüência
do evento nas duas coortes (registro e grupo controle) e será expresso com um intervalo
de confiança de 95%. Será calculado o poder estatístico do estudo para cada evento
adverso especifico.
Certos eventos adversos podem ocorrer em pacientes que tenham tomado mais de
um medicamento biológico. A atribuição a um ou outro medicamento depende do tipo de
evento adverso. Um evento adverso de evolução rápida será atribuído ao medicamento
que o paciente esteja usando naquele momento enquanto um de evolução lenta, como
uma neoplasia, será atribuído a todos os imunossupressores já usados. Quanto ao modo
de analisar os períodos nos quais teremos exposição a mais de um biológico, será
definido um novo período de exposição denominado “exposição combinada” e o evento
adverso será atribuído aos tratamentos combinados.
7. Outros aspectos
7.1. Notificação de eventos adversos suspeitos a ANVISA
O registro de um evento adverso grave no BiobadaBrasil não exime da obrigação
de comunicar tal evento a ANVISA quando o medico suspeita que tenha um nexo de
causalidade com um determinado medicamento.
7.2. Financiamentos
A Sociedade Brasileira de Reumatologia (SBR) promove e patrocina este projeto
com fundos próprios e apoio de um “pool” de indústrias farmacêuticas. Os dados deste
projeto são de propriedade exclusiva de cada centro e da mesma sociedade.
Os serviços que participarão do projeto receberão treinamento, materiais,
equipamentos e uma “Bolsa de Incentivo a Pesquisa” da Sociedade Brasileira de
Reumatologia.
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7.3. Responsáveis científicos do BiobadaBrasil
Investigador principal: David Cezar Titton
Investigadores colaboradores: André Luis Shinge Hayata, Hellen Mary da Silveira de
Carvalho, Inês Guimarães da Silveira, Lucila Stange Rezende e Roberto Ranza.
Coordenação do projeto e monitoria: Sociedade Brasileira de Reumatologia
Responsável para a análise dos dados (estatístico): Sociedade Brasileira de Reumatologia
7.4. Endereços e telefones de interesse
Sociedade Brasileira de Reumatologia:
Av. Brigadeiro Luiz Antonio, 2.466 – conjs 93-94, CEP 01402-000 – São Paulo, SP.
Fone/Fax: 55 (11) 3289-7165 – email: [email protected], [email protected]
Site www.reumatologia.com.br
ANVISA – AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA:
Rede Nacional de Centros de Informação Toxicológica – RENACIAT
SEPN 511 Edifício Bittar II – Bloco A – 2º andar , Brasília/DF
Telefone: (61) 3448-6203/3448-6201/3448-6202, Fax: (61) 3448-6287
Site: www.anvisa.gov.br E-mail: [email protected] ou [email protected]
Centro Nacional de Monitorização de Medicamentos – CNMM:
SEPN 515, bloco B, 2° andar, sala 2, Edifício Ômega, CEP 70770-502, Brasília/DF
Telefone/Fax (61) 448-1275, www.anvisa.gov.br/farmacovigilancia/notificacao
8. Referências Bibliográficas
8.1 Carmona L, Descalzo MA, Perez-Pampin E, Ruiz-Montesinos D, Erra A, Cobo
Ibanez T, Gomez-Reino JJ, Study Groups EB. All cause and cause-specific
mortality in rheumatoid arthritis are not greater than expected when treated
with TNF antagonists. Ann Rheum Dis. 2007 Feb 26
8.2 Gomez-Reino JJ, Carmona L, Descalzo MA, Biobadaser Group. Risk of tuberculosis
in patients treated with tumor necrosis factor antagonists due to incomplete
prevention of reactivation of latent infection. Arthritis Rheum, 2007;57(5):756-6
8.3 Descalzo MA. Comité científico de BIOBADASER y Grupo de estudio de
BIOBADASER. Registro Español de Acontecimientos Adversos de Terapias
Biológicas en Enfermedades Reumáticas (BIOBADASER): informe de la
situación, 26 de enero de 2006. Reumatol Clin. 2007;3(1):4-20
13
8.4 Comité Científico de BIOBADASER. BIOBADASER: Registro español de
acontecimientos adversos de terapias biológicas en enfermedades reumáticas.
Rev Esp Reumatol 2002;29(6):292-299;
8.5 L Carmona, JJ Gómez-Reino, V Rodríguez-Valverde, MD Montero, E PascualGómez, E Martin Mola, L Carreño, M Figueroa, BIOBADASER Group.
Effectiveness of recommendations to prevent reactivation of latent tuberculosis
infection in patients treated with tumor necrosis factor antagonists. Arthritis
Rheum 2005; 52(6):1766-72;
8.6 Comité Científico de BIOBADASER. BIOBADASER: Informe de situación
semestral. Rev Esp Reumatol 2003;30(3):119-23;
8.7 Comité Científico de BIOBADASER. BIOBADASER: Informe de situación
semestral. Rev Esp Reumatol 2003; 30(10)554-64;
8.8 Gómez-Reino JJ, Carmona L, Valverde VR, Mola EM, Montero MD, Comité
Científico de BIOBADASER. Treatment of rheumatoid arthritis with TNF
inhibitors may predispose to significant increase in tuberculosis risk. A
multicenter active-surveillance report. Arthritis Rheum 2003; 48(8):2122-7;
8.9 Carmona L. Registro de acontecimientos adversos de terapias biológicas en
enfermedades reumáticas: BIOBADASER. Rev Esp Reumatol 2004 :31(4):210-3;
8.10 Comité Científico de BIOBADASER.BIOBADASER: Informe de situación
semestral.Rev Esp Reumatol 2004; 31(8)479-91;
8.11 L Carmona, JJ Gómez-Reino, R González, Grupo de Estudio BIOBADASER.
Registro Español de Acontecimientos Adversos de Terapias Biológicas en
Enfermedades Reumáticas (BIOBADASER): Informe de situación a 14 de enero
de 2005. Reumatol Clin 2005; 1(2):95-111;
8.12 L Carmona, R González. Espondiloartritis BIOBADASER. Reumatol Clin
2005; 1(Suppl 1): S12-5;
8.13 Gomez-Reino JJ, Carmona L, BIOBADASER Group. Switching TNF
antagonists in patients with chronic arthritis: an observational study of 488
patients over a four-year period. Arthritis Res Ther 2006; 8:R29-32;
8.14 Carmona L, Gomez-Reino JJ, BIOBADASER Group. Survival of TNF
antagonists in spondylarthritis is better than in rheumatoid arthritis. Data from
the Spanish registry BIOBADASER. Arthritis Res Ther 2006 Apr 18;8(3):R72-75;
8.15 Gómez-Reino JJ, Carmona L: .Recommendations to lower the risk of
tuberculosis in patients treated with tumour necrosis factor alpha antagonists.
Acta Reumatol Port. 2006;31(3);201-3;
14