O Pneumoligista e as
Doenças Respiratórias
Virais Emergentes
Nancy Junqueira Bellei
Setor Virus Respiratórios
Infectologia
UNIFESP
Desde 1972 e até 1999 descobriram-se 36
novos agentes infecciosos causadores de
doença no Homem.
U.. Dessellberger
J Infect 2000;40:3
Textbook of Travel Medicine and Health, 2001
VÍRUS E AFECÇÕES CLÍNICAS
 RINOVÍRUS
 CORONAVÍRUS
 PARAINFLUENZA
 TIPO PFV1, PFV2,
PFV3 E PFV4
 VÍRUS
RESPIRATÓRIO
SINCICIAL
 ADENOVÍRUS
 Metapneumovírus,
2000
 Sars-CoV , 2003
 INFLUENZA
 Novas cepas …..
 H5N1 AVIÁRIO;
 1997, 2003, 2004
 Bocavírus
 e ……….?????
HANTAVIRUS
Síndrome pulmonar por Hantavirus:
-EUA, 1993. Continente Americano
-Bunyaviridae; Hantavirus; vírus Sin
Nombre
-Transmissão por aerossóis (urina,
fezes, saliva de roedor)
-Síndrome pulmonar por Hantavirus
(elevada mortalidade)
Espectro clínico
RINOVÍRUS
CORONAVÍRUS:
PARAINFLUENZA
VSR
ADENOVÍRUS
INFLUENZA, H5N1
,
Metapneumovírus
BOCAVÍRUS
 Resfriado
 sinusites
 otites, faringites
 crupe
 bronquiolite
 traqueobronquite
 pneumonia
 Gripe
Impacto Viroses Respiratórias
-doença infecciosa mais comum
-maior causa de morbidade aguda para todas as
idades.
1 milhão mortes/ano, relacionadas etiologia viral
-E.U.A. adultos resfriados 2-4/ano, bronquite pós-viral
até em 40% de não asmáticos.
- crianças 3-8episódios/ano, 35% dos casos otite
-0.5-2.5% < 2 anos hospitalização pneumonia ou
bronquiolite, principal causa pneumonia infância
-Custo de U$ 25 bilhões/ano
Monto AS et al. Clin Ther. 2001;1615.
Fendrick AM et al. Value in Health. 2001;4:412
Viroses Respiratórias
 Importante causa morbidade pacientes
 Asma- etiologia exarcebação 80% crianças (Rinovírus), 60-70%
adultos
 DPOC – 80% infeccioso, 30-40% viral (75%Rinovírus)
64% associado resfriado previo 18 dias
 Fibrose cistica: progressao doença, facilita adesao e
colonizacao bacteriana

 ICC, Doença Coronária - fenômeno descompensação
 Imunocomprometidos - > pneumonia, aquisição nosocomial –
excreção viral prolongada
Teichtahl Chest 1997
Johnston SL et al. Am J Respir Crit Care Med. 1996
Greenberg SB et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162:167
Smeeth NEJM 2004
Viroses Respiratórias –
Bronquite aguda
 VR patogenos frequentes bronquite aguda1
 VR associados tosse1
 Influenza virus: 75%–93% dos casos
 Adenovirus: 45%–90%
 Rinovirus: 32%–60%
 Coronavirus: 10%–50%
 40% de pacientes nao-asmáticos com
bronquite aguda - FEV1 80% pred em 41%
adultos2
 Reatividade bronquica permananece
aumentada até 5 semanas após episódio
agudo2,3
1. Gwaltney JM Jr. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases.
5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2000:703.
2. Williamson HA Jr. J Fam Pract. 1987;25:251.
3. Hallett JS, Jacobs RL. Ann Allergy. 1985;55:568.
MORTALIDADE RELACIONADA À
GRIPE Mortes/100.000
1000
870
800
600
481
400
240
200
 Adultos
sadios: 2
0
2
104
Doença cardiovascular: 104
Doença pulmonar: 240
Doença cardiovascular & diabetes associadas: 481
Doença cardiovascular & pulmonar associadas: 870
COMPLICAÇÕES DA GRIPE –
TRAQUEOBRONQUITE em DPOC
• Elevada morbidade
• Tosse, piora funcional
• Incontinência urinária
• Fratura de costela
• Agravamento de hérnia
• hipoxemia
• Infecção bacteriana
“Children with Wheezing Presenting to the ER”
Rakes GP et al. Am J Respir Crit Care Med.
1999;159:785.
 Comparação crianças asmáticas e não
asmáticas (controles).
 Idade, atopia, eosinofilia
 Crianças asmáticas < 2 anos
 VResp detectados em 82%
 VSR predominante, 68%
 Crianças asmáticas > 2 anos
 VResp detectado 83%
 Rinovírus predominante, 71%
 +PCR for RV e eosinofilia nasal ou ECP nasal,
48%
Acute Respiratory Infections (ARIs):
Primary Care Office Visits, Antibiotic
Use, and Bacterial Prevalence in US,
1998
100
25,000
Office visits (1000)
Antibiotic prescription
20,000
80
Bacterial prevalence
60
15,000
62%
76%
10,000
30%
40
59%
70%
20
5000
0
0
URI
Otitis media Sinusitis
Pharyngitis Bronchitis
Gonzales R et al. Clin Infect Dis. 2001;33:757.
Antibiotic Rx and estimated
bacterial prevalence (% of visits)
Office visits
EPIDEMIOLOGIA e ETIOLOGIA
VIROSES RESPIRATORIAS EM
ADULTOS
Estudos nacionais
Federal University of Sao Paulo
Respiratory Virus Study Group
Infecção Respiratória Aguda Viral
Gripe e Resfriado
< 5 dias
2001-2003
Investigação Epidemiológica,
Clínica e Laboratorial
População Geral
Profissionais de Saúde
Imunodeprimidos
Triagem Pronto-Socorro
Hospital São Paulo
EPM-HSP
NASF
Ambulatório de Transplante
Renal
SCREENING - IMUNOFLUORESCÊNCIA
DIRETA
Influenza A e B, Parainfluenza,
Virus Respiratório Sincicial, Adenovírus
RT-PCR Rinovirus
Coronavirus
Avaliação custo benefício
IF X PCR
Vigilância Gripe
Cultura e PCR
1
ju
l-0
1
Au
g/
0
Se 1
pt
/0
1
O
ct
/0
1
no
v01
De
c/
01
ja
n02
Fe
b/
0
m 2
ar
-0
2
Ap
r/0
M 2
ay
/0
2
ju
n02
ju
l-0
2
Au
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Se 2
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2
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ct
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2
no
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De
c/
02
ja
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Fe
b/
0
m 3
ar
-0
3
Ap
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M 3
ay
/0
3
ju
n/
03
ju
l/0
3
Au
g/
03
ju
n0
ARI (n=407)
Laboratory-confirmed Influenza cases
among ARI by month, 2001- 2003
60
50
40
30
20
10
0
Date
2001: 42%
FLU B
2002: 18%
FLU A
Negative
2003: 13%
Bellei et al 2004, IV Int Sympos
VI Internat Sympos Resp Viral Infect Fort Myers, USA, 2004
DFA and RT-PCR results adult samples
VIRUSES
DFA
(n=407)
RT-PCR
(n=309)
%
Influenza A
Influenza B
RSV
PIV - 1
PIV - 2
PIV - 3
Adenovirus
49
36
10
1
1
2
0
-
12.0
8.9
2.5
0.25
0.25
0.5
0
Rhinovirus
-
81
26.2
Coronavirus
Enterovirus
-
13
4
4.2
1.3
25%
31%
Diagnóstico clínico – Influenza
Like Illness
ILI
Apresentação
Influenza
Resfriado comum
Quadro clínico
Sistêmico
Local (nariz/garganta)
Início dos sintomas
Abrupto
Gradual
Febre
Usualmente alta
Ausente/baixa
Sintomas
Calafrios, mialgia, queda do
estado geral, tosse, dor de
garganta
Coriza, congestão nasal
Grau de Exaustão
Importante
Leve/moderado
Evolução
1 a 2 semanas: comumente
evolui com tosse, podendo
estender-se
Rápida recuperação
Complicações
Severas: ex.: pneumonia
Leves/moderadas
Ocorrência
Sazonal, outono, inverno
Todo o ano
e/
01
ju
ly
/0
1
au
g/
0
se 1
pt
/0
1
oc
t/0
1
no
v01
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ja
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2
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2
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/0
2
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2
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0
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pt
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2
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02
ja
n03
fe
b/
03
m
ar
-0
3
ap
r/0
3
m
ay
/0
ju 3
ne
/0
3
ju
ly
/0
3
au
g/
0
se 3
pt
/0
3
ju
n
Cases (n)
Influenza e Rinovírus
mito “ Tomei a vacina e mesmo
assim peguei gripes”
60
50
40
30
20
10
0
Date
Negative
Influenza
Rhinovirus
Bellei et al. Respirology, 2007
Rinovírus
80% dos casos de resfriados,
outono/primavera hemisfério norte
Arruda et al. infecção 45-70% da vida
de crianças < 5 anos - favelas de
Fortaleza
Agente desencadeador de asma
Idosos –doeça prolongada, > 50%
sintomas do trato resp inf.
Nicholson KG et al. BMJ.
1996;313:1119.
Rinovirus e Resfriado
Virus narina-15 minutos-adenoide -10 horas –sintomas:
Rinorreia, congestao, espirros, dor de garganta
mediadores: histamina, cinina e prostraglandinas
Pode infectar cels epitelio bronquico: bronquite, induçào asma
Rinovirus e Sinusite Aguda
Frequência extremamente elevada
Resfriado = rinosinusite
RV detectado em 50% dos adultos
sinusite por RT-PCR (swab nasal ou
lavado seio maxilar)
1. Pitkäranta A et al. J Clin Microbial. 1997;35:1791.
2. Gwaltney JM Jr. Clin Infect Dis. 1996;23:1209.
São Paulo Federal University
Respiratory Virus Study Group
Vírus Sincicial Respiratório em PAS – HSP
Mito : “Quando tomei a vacina veio a gripe”
60
50
30
20
10
Data
Negativo
Positivo
mai/03
abr/03
mar/03
fev/03
jan/03
dez/02
nov/02
out/02
set/02
ago/02
jul/02
jun/02
mai/02
abr/02
mar/02
fev/02
jan/02
dez/01
nov/01
out/01
set/01
ago/01
jul/01
0
jun/01
Casos
40
VRS
Vírus Respiratório Sincicial
 Bronquiolite, Lactentes, 80% hospitalizações em
menores de 1 ano. Precursos de asma
 Reativação asma/bronquite crianças
 Pneumonia crianças, idosos,
 adultos traqueobronquite febril
 Nosocomial – berçarios, unidades geriátricas
Principal fonte profissionais de saúde, infecções subclínicas
(20%)
 50% dos imunossuprimidos evoluem para infec.
TRI (mortal. 30-100%)
Respiratory Syncytial Virus Infection
in Elderly and High-Risk Adults
A.R. Falsey, P. A. Hennessey, M. A.
Formica, C. Cox and E. E. Walsh.
N Engl J Med 2005;352:1749-59.
VSR- Idosos
-3-10% doença sintomática em coorte 4 anos
 Durante os 4 anos a infecção por RSV foi responsável por
 11% das internações por pneumonia
 11% por doença pulmonar obstrutiva crônica
 Mortalidade hospitalizados 8%
Idosos saudáveis:
 Ligaram p/ médico: 15%
 Consultório: 17%
Alto risco:
 Ligaram p/ médico: 23%
 Consultório: 29%
 Emergência: 9%
 Hospitalização: 16%, taxa p/ influenza 20%
Sindrome Respiratória Aguda Grave
Epidemiologia
Novembro 2002- Julho 2003 8500 casos; 11% mort.
MORTALIDADE:
1%: <24 anos
6%: 25-44 anos
15%: 45-64 anos
50%: >65 anos
SARS-COV
Metapneumovírus
 Descoberta 2000, família Pneumovirus
 muitas semelhanças VRS: transmissão,
perfil epidemiológico, grupos de risco
Expressão clínica semelhante
 Menor incidência doença respiratória trato
inferior que VRS
 Resfriados e traqueítes em adultos, = VRS
 Dados brasileiros: 3-17% crianças
hospitalizadas (bronquiolite, pneumonia)
Influenza
Epidemias anuais
Pandemias
Gripe
aviária
Influenza - circulação
H5N1
Potencial ?
Epidemias
Pandemias
Influenza
RESPOSTA
IMUNE
NOVAS
DROGAS
Composição da vacina para o
Hemisfério Sul, 2006.
A/New Caledonia/20/99(H1N1)
A/California/7/2004(H3N2)*
B/Malaysia/2506/2004
Vacinação anual
Influenza
Drift
*A/New York/55/2004(H3N2)
Tipo / local / cepa / ano
Composição da vacina para o
Hemisfério Norte, 2005 -2006.
A/New Caledonia/20/99(H1N1)
A/California/7/2004(H3N2)
B/Shanghai/361/2002
PANDEMIA 1918
1918-1920- “Gripe Espanhola”,
-A(H1N1)disseminação rápida < 1 mês.
50 milhões de mortes, virulência?
-Taunbenberger 2005, Nature
vírus aviário
-25% pop. mundial –
sintomatologia clínica
-autópsia, hemorragia pulmonar, jovens,
evol. rápida ou 72hs.
Robert Webster
St. Jude’s Children’s Hospital in Memphis,
11000 cepas vírus influenza, 7000 aviários -1976-2006
Transmissão inter-espécies
PERÍODOS/FASES
Interpandêmico
Fase 1
Sem detecção de nova cepa em humanos; pode haver circulação em
animais de subtipo que cause infecção em humanos (baixo risco)
Fase 2
Aumento do risco de doenças em humanos decorrente da situação
anterior
Alerta Epidêmico
Fase 3
Infecção humana com novo subtipo, sem transmissão direta interhumana ou restrita a contatos íntimos
Fase 4(*)
Pequenos clusters (até 25 casos) de transmissão inter-humana,
porém altamente localizada
Fase 5
Clusters de maior extensão (> 25 casos), porém ainda localizados
(risco pandêmico substancial)
Período pandêmico
Fase 6
Transmissão sustentada na população em geral
Fonte: WH O global infl uenza preparedness plan (WHO /CDS/GI P/ 2005.5)
Distribuição dos AS no Trato Respiratório
AS2,3
H5N1 - AS2,3
AS2,6
Robert Webster –
205 caos humanos - clusters familiares
AS2,3
Hiroshi Kida, Hokkaido University Japan
ausência de casais infectados
no mesmo cluster familiar
receptor—alpha 2,3—> traquéia ?
Epitélio pseudoestratificado ciliado: AS2,3
Epitélio escamoso: AS2,6
Matrosovich et al., PNAS, 2004
HPAI: FATOR DE
PATOGENICIDADE
SÍTIO DE CLIVAGEM = TROPISMO TECIDUAL = VIRULÊNCIA
Influenza – quadro clínico
 Período incubação: 1-3 dias, transmissão 24 hs pré-sintomas, 3-4
dias, até 7 dias.
 Início súbito de febre (> 38oC), tosse seca e sintomas gerais
(mialgia, calafrios, dor de garganta e cefaléia) por 3-4 dias.
 Atípicos: oligossintomáticos -rinite e faringite - ou
assintomáticos.
 Crianças: dor abdominal, vômitos, diarréia e complicações como
crupe, bronquiolite e otite média aguda.
 Idosos: evolução insidiosa, febre baixa ou ausente, confusão
mental e fraqueza.
 Pneumonia viral e pneumonia bacteriana secundaria são
observadas mais frequentemente em idosos (> 65 anos),
portadores de doença cardíaca ou pulmonar crônica, insuficiência
renal, distúrbios metabólicos (diabetes), hemoglobinopatias,
pacientes em imunossupressão e gestantes (segundo e terceiro
trimestres).
Bellei, Atualização Terapêutica 2003,
Influenza –pneumonia
PNEUMONIA SECUNDÁRIA
S. pneumoniae
S. aureus
H. influenzae
PNEUMONIA PRIMÁRIA
SDRA – vírus Influenza
INFLUENZA – Quadro clínico
 Resolução sintomas em 1 semana , tosse pode
persistir
 Sintomatologia prolongada em imunodeprimidos
 Crianças – febre elevada, convulsões, otite média,
brionquiolite, crupe
 Sinusite, exacerbação de DPOC, ICC, bronquite
 Pneumonia viral primária – 3-5 dias
 Penumonia bacteriana secundária - 5-10 dias
 S. Pneumoniae e estafilocócica mais frequentes.
H5N1 2004/2005
-Período incubação maior , 2-5 dias ou 8-17 dias
-febre elevada, sint trato respiratório inferior,
pneumonia viral primária
-diarréia (aquosa), vômitos, dor abdominal
-Encefalopatia isolada - inicial
-dispnéia, insuficiência ventilatória, > pacientes
48hs suporte ventilatório
-descompensação hemodinâmica, insuficiência
renal
-ínicio precoce antiviral – melhor evolucão
-leucopenia, linfopenia (fator de risco)
-fatalidade, 50-65%, > em < idade ?
WHO comitee NEJM 29/9,
Uso de antivirais - a discussão …
 Quais as drogas
disponíveis ?
Gripes Anuais – influenza
 Como saber quem está
infectado ?
humano
Gripe Aviária
 Quem tratar ? Como
tratar?
Pandemia
 Vamos usar para prevenir
doença ?
 E a resistência ?
Questões / Limitações
Antiviral - pandemia
Muitas Questões – poucas respostas: grande desafio
 Qual droga utilizar ?
 Como, profilaxia ou
tratamento ?
 Grupos prioritários ?
 Quanto estará
 disponível ?
 Como distribuir ?
 Como treinar o uso ?
 Pandemia: ↓ gravidade,
complicações,
hospitalizações/ morte ?
 Administratação em até 48
horas
 Efeitos colaterais
 Resistência antiviral
 Alto custo (IN)
Influenza – adultos ambulatório
VRS – crianças internadas
Influenza: Epidemias Anuais
U.S. pop ~290 milloes
Lab Teste
Hospitalizados
>200,000 (0.1%
pop)
~10%-20%
Infectados (29-59
millioes)
Mortes
~36,000 (< 20%)
~50% Simtomaticos
(15-30 millioes)
Trat
domiciliar
Tratamento
Objetivos
Reducao de sintomas
Recuperacao precoce
Prevenir complicacoes
Diminuir transmissao
Drogas
Amantadina
Rimantadina
*Oseltamivir Tamiflu
*Zanamivir
AAS – S. Reye
Influenza
RESPOSTA
IMUNE
amantadina
NOVAS
DROGAS
Hemaglutinina e Neuraminidase:
seu papel na Replicação Viral
Antiviral- Influenza Humano
 4 drogas eficácia semelhante– início tratamento em 48 horas, tratamento
por 5 dias. Aprovado para crianças maiores de 1 ano.
 Inibidores Neuraminidase Flu A e Flu B
↓ duração sintomas em 1 dia
↓ excreção viral
Diminuição complicaçoes, internação, uso de ATB.




Amantadina – 100mg 2x dia
Rimantadina -100mg 2x dia
Oseltamivir – 75mg 2x dia
Zanamivir – inalatório, 2x dia
 Profilaxia- mesmas doses, 1x dia. Aprovado para crianças maiores de 1
ano (exceto zanamivir, rimantadina).
Domiciliar – 10 dias, sazonal 6-8 semanas
oseltamivir – 70-90% eficácia prevenção de doença
 Ef colaterais e ajuste da dose
 Grávidas, Insuficiência Renal
 Amantadina – ef colaterais SNC , frequente
 Oseltamivir – menos 10% sint gastrointestinais.
Bellei, in Atualização Terapêutica 2005
Impacto antiviral
AM/RIM
ZNV
OSEL
↓ SINTOMAS
Sim
Sim
Sim
Prevenção
complicação
?
Sim
Sim
↓ ATB
?
28%
24-40%
↓ Hosp
?
?
~50%
(30%)
?
60-70% ?
Redução
transmissão
Antivirais – quando indicar
influenza sazonal
 Janela imununológica- 15 dias entre a vacina e
aumento dos títulos de anticorpos protetores
 Cepa vacinal diferente cepas circulantes (baixo
match)
 Imunossuprimidos
 Pacientes com baixa resposta vacinal
 Idosos: 30% s/ resposta, desnutridos baixa resposta
 Bellei et al. Braz J Infect Dis 2006
 Surtos em comunidades ou enfermarias de risco
 Profilaxia de contatos profissionais, familiares
(não vacinados).
WHO – 17/03/2006 – H5N1
 Tratamento:
 Ausência de estudos clínicos para julgar o benefício do tratamento
portanto:
 Mesmas doses recomendadas H5N1,
 Estudos controlados são necessários, estudos com maiores doses são
necessários.
 Profilaxia:75mg 7-10 dias (desde último dia de exposição).
 Prof saúde, prof avicultura : pré-exposição, pós-exposição ou curso
prolongado
 Indivíduos em profilaxia manter vigilância de sintomas mesmo
durante tratamento.
www.who.int/csr/disease/avian_influenza
Antivirais - Perspectivas
Oseltamivir
Doses elevadas em gripe aviária
 150-300 mg dia em estudo
 Períodos prolongados, 7, 10, 14 dias.
 Resistência- relatos H5N1 NEJM 2005
 Resistência influenza humano 5-18%
 Oseltamivir - Uso de probenicid , em estudo
 Uso de drogas combinadas ?
Amantadina + oseltamivir (SNC) ?
peramivir + rimantadina
 Peramivir IM/EV 1 dose ef 10 dias
 Fludase , outros
 Zanamivir – inalatório , d. sistêmica, grávidas ?
Produção de Vacinas – Standard ovo
embrionado
• produção mundial de vacinas, 300milhões doses ano,
• 1 ovo- 1 dose, mas 6 meses
• H5N1 patogênico, opções..... (genética reversa, celular)
•Vacinas humana ? Aviária em uso
Pandemia Vacina
 Vacina anual é trivalente (3 cepas A(H1N1), A(H3N2), e B ), vacina pandêmica monovalente.
Não protege contra H5N1 . H5N1 patogênico, opções..... (genética reversa,
celular)
 Vacina Aviária em uso
 Produção tecnológica atual – 6 meses , … 4-5 meses  pode não estar
disponível antes da primeira onda pandêmica
 2 doses – garantir imunidade
 MS e Instituto Butantan:
Construção de mais uma pequena planta para a produção da vacina monovalente
H5N1:
Estudos Pré-clínicos e Clínicos;
Estudos de consistência da produção;
Estudos com Al(OH)3 como adjuvante.
Vacina H5N1
N Engl J Med 2006;354:1343-51
Treanor et al NEJM 2006
Perspectivas
 Estudos vacinas contra H5N1- não se sabe se protegerão
contra um vírus pandêmico quando ele aparecer.
 Tecnologia atual – vacina inativada – efetividade reduçao
transmissao pessoa-pessoa ?
 Estratégias para melhorar imunogenecidade:
 Booster anual – incluir
H5 na vacina anual
 Adjuvantes – aluminio efeito modesto ? MF59 - promissor
 Vias de administraçao – IM x Intradérmica
 Idosos – pouco imunogênico
 “Potencial de proteçao cruzada de anticorpos
NA – H1N1 contra NA – H5N1”?
-estudo em ratos – proteçao parcial . Treanor 2007
Obrigada !
Nancy Bellei
Setor Vírus Respiratórios
Infectologia –UNIFESP
[email protected]