Valores de Referência da Taxa de
Filtração Glomerular em Recém-Nascidos
Muito Prematuros.
Glomerular Filtration Rate Reference Values in Very
Preterm Infants.
Rachel Vieux, Jean Vieux, Jean-Michel Hascoet, et al
Pediatrics 2010;125;e1186
Apresentação: Tatiane Melo de Oliveira
Coordenação: Márcia Pimentel de Castro
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 7 de setembro de 2012
Há uma preocupação crescente com dados biológicos que
refletem a função renal em prematuros.
Os dados publicados sobre os efeitos da prematuridade na
idade adulta, baixo peso ao nascer e especialmente déficit de
néfrons tem contribuído para este interesse na função renal
dos prematuros.
No entanto, é difícil avaliar precisamente a depuração renal
glomerular em prematuros e estabelecer níveis de risco de
lesão renal glomerular aguda nesta população, que já está
em maior risco por causa da prematuridade.
É importante estabelecer valores de referência para a taxa de
filtração glomerular em prematuros. Estes valores podem
ajudar a classificar prematuros em grupos de risco,
permitindo aos médicos adaptar doses de drogas para a
depuração renal, reduzindo efeitos colaterais renais.
Estudos anteriores sobre a função renal em prematuros ou
foram com base em um número reduzido de crianças ou a
taxa de filtração glomerular (TFG) simplesmente apresentou
valores como a média e SD ou SEM.
Objetivo
Determinar os valores de referência atualizados da TFG em
uma grande coorte de prematuros extremos;
Apresentar valores de referência “fáceis de usar” em curvas
com percentis.
Métodos
População do Estudo
Estudo de coorte multicêntrico, realizado em 3 UTIN
acadêmicas francesas.
Foram incluídos todos os recém-nascidos (RN) com idade
gestacional (IG) entre 27 e 31 semanas, da Unidade ou que
vinham de fora.
Nas primeiras 48h de vida, após consentimento por escrito dos
pais.
População do Estudo
Critérios de exclusão:
Insuficiência renal no momento da inclusão definida como
creatinina > 130 μmol/L e uréia 9,1mmol/L, plasmáticos.
Malformação renal grave diagnosticada por ecografia
gestacional.
* 1 mmol/L de uréia = 0,166 x mg/dL de uréia
* 1 mg/dL de creatinina = 88.4 μmol/l.
Avaliação da Função Renal
A TFG foi medida:
No momento da inclusão e uma vez por semana durante o primeiro
mês de vida – 7°, 14°, 21° e 28° (± 1 dia).
A TFG foi avaliada por medição da depuração da creatinina.
A urina foi coletada durante 12h em saco coletor, com especial
atenção para evitar vazamentos.
A coleta sanguínea foi realizada logo após a coleta urinária por
punção venosa delicada e imediatamente levada ao laboratório
com objetivo de evitar hemólise.
Avaliação da Função Renal
Creatinina foi determinada por um método padronizado de
cinética Jaffe, realizada em CX5 (SYNCHRON Clinical
System [Beckman Coulter, Villepinte, França]).
O coeficiente de variação foi determinada de 3,20% para 65 μmol/L
e 2,15% para 470 μmol/L.)
A área de superfície corporal foi determinada pela fórmula de
DuBois e Dubois:
Área de superfície corporal = peso0,425 x altura0,725 x 0,007184
(altura em cm e peso em kg).
Projeto de Estudo e Análise
Primeiro: revisão da literatura para determinar todos os
fatores que poderiam alterar TFG em prematuros.
Em seguida: análise doa efeito desses fatores sobre a TFGs
dos bebês em nossa população.
Finalmente: com os fatores que foram determinados como
significativamente associado com o clearance glomerular no
passo anterior, construiu-se um modelo para determinar
valores de referência da TFG para estes prematuros.
Projeto de Estudo e Análise
Revisão da Literatura
Pubmed
Palavras chaves: função renal e prematuro.
Links de vários artigos.
A busca foi limitada ao artigos publicados nos últimos 10
anos (1998-2008) em inglês ou francês.
Projeto de Estudo e Análise
Efeito desses fatores na população estudada
Passo 1: A partir dos fatores publicados na literatura,
determinaram-se aqueles que foram significativamente
associados com a depuração glomerular (média da TFG a
partir do dia 7 ao dia 28) na análise bivariada usando teste t
de Student ou análise de variância (para variáveis ​com > 2
categorias) .
Projeto de Estudo e Análise
Passo 2: O efeito sobre a taxa de filtração glomerular de
cada fator que atingiu um valor de significância de P< 0,10
nesta análise bivariada foi então testado, tendo em conta o
tempo, com um modelo linear misto com medidas repetidas
ajustados em: tempo do dia 7 ao dia 28, o fator de proteção
ou de risco publicadas, a idade gestacional e peso ao nascer.
Verificou-se uma interação entre essas variáveis ​e tempo (ou
seja, foi o efeito destas variáveis diferentes ​ao longo do
tempo?)
Projeto de Estudo e Análise
Passo 3: Fatores que atingiram um valor de significância de
P<0,05 na última análise foram considerados para uma nova
análise a ser repetidas, com TFG como variável dependente.
As variáveis ​independentes foram o tempo, a interação
tempo-variável e todos os fatores significativos de proteção
ou de risco.
O modelo final foi escolhido para ter o melhor ajuste
estatístico definido como menor probabilidade máxima restrita
e menor critério de Akaike de informação.
Projeto de Estudo e Análise
Determinação dos valores de referência para a TFG
Passo 1: Cálculo dos valores de referência para a TGF baseou-se no
modelo final usando coeficientes de regressão ajustados, permitindo a
remoção dos fatores de risco que prejudicam a filtração glomerular.
Passo 2: Nós verificamos o ajuste do nosso modelo para a nossa
população em sub-amostras de variável por IG ou variável tempos
diferentes de medida.
Passo 3: A validação interna do nosso modelo foi obtida usando uma
técnica de inicialização, gerando 1000 amostras.
* Software estatístico SAS 9.1 (SAS Institute Cary, NC)
Resultados
Características Gerais da População
Amostra:
275 crianças que estavam com idade gestacional de 27 a
31 semanas
Incluídos prospectivamente de outubro de 2004 a agosto
de 2006.
Durante este período, 66 crianças com a mesma IG foram
excluídos, seja por terem atendido os critérios de exclusão
(n = 38) ou por falta de consentimento dos pais (n = 28).
Características Gerais da População
Características Gerais da População
A morbidade no final do período de estudo (dia 28) foi:
82 (29,8%) lactentes necessitaram de oxigênio aos 28 dias
de vida,
56 (20,4%) apresentaram hemorragia intraventricular
(graus 1 a 4),
29 (10,5%) apresentaram gruas 1 a 3 de enterocolite
necrosante, e
10 (3,6%) crianças tinham morrido.
*algumas crianças apresentaram-se com diversas patologias
Descrição da Função Renal
17 resultados da TFG foram excluídos devido a coleta
urinária não ter sido correta (4 no dia 7, 2 no dia 14, 6 no dia
21 e 5 no dia 28).
A TFG aumentou durante o 1° mês de vida:
Dia 7- 18,5 ± 12,6
Dia 14- 20,6 ± 13,1
Dia 21- 22,2 ±11,7 Dia 28- 26,2 ±19,6
Este aumento foi inversamente correlacionado com a IG.
Descrição da Função Renal
Fatores de risco que diminuem a TFG
encontrada na literatura médica recente
16 artigos, sendo que 9 reconheceram fatores de risco e 4
reconheceram fatores protetores para função renal.
Fatores de risco: inibidores da ciclooxigenase, antibióticos
nefrotóxicos, tratamento pré-natal com sulfato de
magnésio, hipotensão arterial sistêmica, hipovolemia,
asfixia perinatal, sepse, CIUR, anomalias congênitas do rim
e do trato urinário.
Fatores protetores: uso de corticóide antenatal, diuréticos,
metilxantinas e dopamina ≤ 5 μg/Kg/min.
Fatores de risco que diminuem a TFG
encontrada na literatura médica recente
Antibióticos nefrotóxicos: aminoglicosídeos, glicopeptídeos, inibidores
da síntese de ácido nucleico (nitroimidazolícos e rifampicina).
Hipotensão arterial sistêmica: necessidade de suporte vasoativo pela
dobutamina ou dopamina > 5 μg/kg/min.
Hipovolemia: necessidade de fluidos intravenosos para expansão.
Asfixia perinatal: Apgar < 7 no 5° minuto.
Restrição do crescimento intrauterino: peso ao nascer menor que o
terceiro percentil para a IG na curva do Yudkin.
Dopamina como um potencial fator de proteção quando prescritos em
doses ≤ 5 μg/kg/min.
Efeito desses fatores na população
estudada
Efeito desses fatores na população
estudada
Passo 1: Nenhum fator de proteção foi significativo.
Fatores de risco significativos foram: diuréticos, dopamina,
inibidores da COX (ciclooxigenase), antibióticos
nefrotóxicos, hipotensão arterial sistêmica, sepse, baixa IG
e baixo peso ao nascer.
Passo 2: Fatores de risco significativos para TFG inferior por
meio de análise de medidas repetidas multivariada: baixo
peso ao nascer, baixa IG, inibidores da COX, sepse e
crescimento intrauterino restrito.
Efeito desses fatores na população
estudada
Passo 3: Os modelos multivariados foram ajustados com
base nos fatores a partir do passo 2.
O modelo que atingiu o melhor ajuste estatístico definido
como menor probabilidade máxima restrita e menor critério
de Akaike de informação é descrito na Tabela 3.
Efeito desses fatores na população
estudada
Determinação dos valores de referência para TFG
Passo 1: Coeficientes do modelo do presente trabalho
(Tabela 3) foram aplicadas a todas as crianças que não
apresentam fatores de risco (inibidores da COX, septicemia,
RCIU). Os valores de referência para cada IG são (Tabela 4):
Dia 7: TFG = - 63,57 + 2,85 x IG
Dia 14: TFG = - 60,73 + 2,85 x IG
Dia 21: TGF = - 58,97 + 2,85 x IG
Dia 28: TGF = - 55,93 + 2,85 x IG
Determinação dos valores de referência para TFG
Determinação dos valores de referência para TFG
Passo 2: TFG estimada pelo modelo apresentou um bom
ajuste para TFG pela depuração da medida nas 146 crianças
que estavam livres dos fatores de risco mencionados.
Isto era verdade, quer quando a amostra era considerada
como um todo ou quando a análise foi realizada em subamostras menores de acordo com a IG ou para o tempo de
medida (Tabela 5).
Determinação dos valores de referência para TFG
Determinação dos valores de referência para TFG
Passo 3: A validação interna do modelo com a técnica de
inicialização foi boa (diferença média entre a TFG medida e
estimada = 1,35 mL/min/1,73 m2; P = 0,82).
Discussão
Interesse do Estudo
Utilidade de valores de referência na Prática Clínica
Apresentou-se duas representações gráfica e tabular de mediana e
percentis 3, 10, 90 e 97 de TFG para cada IG a partir da 27 a 31 semanas,
durante o primeiro mês de vida.
Esta informação pode ser muito útil para os médicos em sua prática
cotidiana na UTIN, o que lhes permite classificar prematuros de acordo com
a depuração renal e para monitorar e avaliar lesão renal.
O diagnóstico da TFG inesperadamente baixa nessas crianças devem levar
a doses adequadas de medicamentos que são eliminados principalmente
por clearance renal, diminuindo assim o risco de efeitos adversos.
Interesse de Estudo
Abordagem metodológica e populacional usada para
estabelecer valores de referência para TFG
Ao estabelecer os valores normais, é comum excluir todos os
pacientes que são reconhecidamente portadores de valores
anormais para as medida particularmente estudadas.
Consequentemente, o tamanho da amostra sobre a qual os
valores de referência são estabelecidos é baixa e, em
seguida, a população de referência intrinsecamente difere de
um padrão da população a que os valores de referência são
destinadas a ser aplicadas.
Interesse de Estudo
A população do estudo é uma amostra relativamente grande
de prematuros.
Foram excluídas crianças que apresentaram diagnóstico prénatal de malformação renal grave, porque o seu tratamento
após o nascimento é diferente da dos RN prematuros que
apresentam outros fatores de risco para insuficiência renal.
Também foram excluídos os prematuros que já tinham
insuficiência renal no momento do nascimento.
Interesse de Estudo
Não excluiu-se os RN que apresentavam fatores de risco de
alteração TFG, numa primeira fase.
Crianças que apresentaram fatores de risco foram excluídos
apenas a partir da descrição tabular numérica e a aplicação
gráfica dos valores de referência.
Interesse de Estudo
A não exclusão deste grupo teve como objetivo:
Aderir à população para a qual os valores de referência são destinados
(população prematuro polimórfica da UTIN), e
Aumentar a precisão no modelo da TFG como resultado de um aumento do
número de crianças incluídas na análise e para uma maior precisão no efeito
de cada variável na TFG.
Interesse de Estudo
Além disso, estabeleceu-se estes valores de referência da
TFG em uma população multicêntrica.
As 3 UTIN francesas incluídas neste estudo estão
localizadas em áreas geográficas distantes (nordeste e sul
da França);
Tem protocolos de atendimento diferentes.
Proporcionando uma diversidade interessante para a
população do estudo e permitindo a generalização das
curvas para outras unidades.
Comparação de valores de referência
para os valores publicados
Bueva e Guignard: incluiu um total de 66 pré-termo quanto
RN a termo estáveis.
Gallini et al: incluiu 83 RN que estavam com IG <32 semanas
e não apresentavam fatores de risco para comprometimento
da função renal.
Ambos os estudos apresentaram TFG como meios e SD ou
SEM, mas não em percentuais.
Comparação de valores de referência
para os valores publicados
O estudo atual é o primeiro a avaliar valores de referência da
TFG para RN muito prematuros em uma grande coorte de
275 crianças.
As vantagens do nosso estudo são:
Grupo relativamente grande;
Apresentação de valores de referência dos RN prematuros
com TFG durante um período de 1 mês em gráficos com a
mediana e percentis, permitindo que o nível de
comprometimento da TFG seja avaliada rapidamente.
Limitações
O tempo entre os pontos de medição na análise longitudinal:
Embora GFR é uma função dinâmica, não é possível medir
continuamente para averiguar a sua cinética.
O método de medição:
O padrão-ouro para determinar a taxa de filtração glomerular é
clearance de inulina, mas a necessidade de esvaziamento
voluntário da bexiga torna impossível em RN.
Mas o clearance de creatinina é uma medida aceita e viável no RN
(utilizada em todas as UTI Neonatais).
Limitações
Validação externa:
O presente estudo não foi submetido a validação externa.
Validação externa implicaria a realização de punção venosa em muitos recémnascidos prematuros, exclusivamente para a finalidade de verificar dados.
Os valores de referência da TFG estimada eram adequados para cada IG e
para cada ponto de medição.
Validação interna:
Realizada por meio de um método de inicialização em toda a população, com
não menos do que 1000 combinações diferentes da amostra.
Conclusão
As curvas de referência e quadros apresentados são
baseados em uma coorte multicêntrica.
Modelagem estatística da TFG permitindo predição dos
valores normais da TFG para crianças de uma dada IG
através de uma fórmula matemática simples.
Conclusão
Os gráficos são feitos para serem usados ​por neonatologistas
que trabalham na UTI Neonatal para adaptar doses de
drogas ou para determinar grupos de risco em estudos
retrospectivos ou prospectivos que medem TFG.
A aplicação destes valores de referência para TFG em UTI
Neonatal irá determinar a sua utilidade prática e clínica.
O que se sabe sobre este tema: A função renal é frágil em
prematuros extremos. Doses de medicamentos com depuração
glomerular devem ser adaptadas para TFG, ainda não há
normograma da TFG para prematuros extremos.
O que este estudo adiciona: Este estudo apresenta um
nomograma de TFG em bebês muito prematuros, que é fácil de
usar na prática clínica e que deve ser útil para os médicos que
trabalham em UTI Neonatal.
Consultem também
Injúria renal aguda
Autor(es): Paulo R. Margotto. Márcia Pimentel de Castro
Taxa de filtração glomerular (TFG) baixa, secundária a uma resistência vascular
aumentada ao nível das artérias glomerulares. Enquanto 2% a 3% do débito
cardíaco, vai para os rins na vida intra-uterina (esses órgãos não têm a função de
controlar o meio interno, função esta desempenhada pela placenta), ao
nascimento este percentual do débito cardíaco como fluxo sanguíneo renal deve
ser sextuplicado em poucos dias, atingindo 12% a 18% no RN a termo,
aproximando-se de 25% que é o nível de adultos. A taxa de filtração glomerular é
de aproximadamente 26ml/min/1.73 m² com 34 semanas de idade gestacional.
Com 25 semanas, a TFG é de 2 ml/min/1.73 m², alcançando níveis de maturação
na idade de 9-12 meses (aproximadamente 125 ml/min/1.73 m²). Podemos
calcular a TFG pela fórmula: K x comprimento do RN  creatinina sérica (fórmula
de Schwartz), sendo K uma constante, cujo valor é 0.33 para RN de baixo peso e
0.45 para RN a termo (K representa a creatinina urinária por unidade de peso
corporal). Existe, então, limite da capacidade do RN para resistir ao stress de uma
sobrecarga de água.
AAuron and MJ Mhanna. Serum creatinine in very low birth weight infants during their first days of life. J
Perinatol 26:755, 2006.