ANGELA MAZZEO
RADIOFÁRMACOS: CONTROLE DE QUALIDADE, PRODUÇÃO E
APLICAÇÕES DO TECNÉCIO
SÃO PAULO
2007
UniFMU: CENTRO UNIVERSITÁRIO DAS FACULDADES METROPOLITANAS UNIDAS
ANGELA MAZZEO
RADIOFÁRMACOS: CONTROLE DE QUALIDADE, PRODUÇÃO E
APLICAÇÕES DO TECNÉCIO
Trabalho
apresentado
à
disciplina de Trabalho de
Conclusão de Curso, do curso
de Farmácia/FMU, sob a
orientação do Prof. Dr.
Hernani Aranha
São Paulo
2007
“Grandes realizações não são feitas por
impulso,mas por uma soma
pequenas realizações."
Vincent Van Gogh
AGRADECIMENTOS
Agradeço primeiramente ao Prof. Dr. Hernani Aranha por ter aceitado orientar este
trabalho e pro toda dedicação e empenho a ele destinado
Agradeço à todos os funcionários da Sessão de Meio de Cultura do Instituto Butantan
pelo apoio
Agradeço à todos aqueles que direta ou indiretamente contribuíram para a conclusão
deste trabalho
Resumo
Os radiofármacos são preparações farmacêuticas que apresentam em sua composição
um radionuclídio, que são geralmente, emissores de partículas gama. Estes são
utilizados para diagnóstico e monitoramento de doenças, enquanto os emissores de
partículas alfa e beta são empregados para tratamento de diversas patologias. O
processo de biotransformação está diretamente relacionado com a natureza radioativa do
composto, que incluem fatores como tipo de partícula emitida e tempo de meia-vida. Há
varias formas de se produzir radiofármacos, entre elas : geradores de molibdênio, kits
frios, kits liofilizados, kits com anticorpos marcados e a partir de células
autólogas.Assim como todo medicamento, as preparações radiofarmacêuticas devem ser
analisadas pelo Controle da Qualidade antes de sua expedição. O processo de produção
deve seguir as Boas Práticas de Fabricação, de modo que sejam realizadas ações
necessárias para que o produto seja manufaturado dentro dos padrões exigidos, sendo
que o produto tenha qualidade e que seja seguro e eficaz .
Um isótopo comumente empregado para a produção de radiofármacos é o
99m
Tc, por
possuir um tempo de meia-vida curto ( 6 horas ) e baixo teor energético, o equivalente a
140KeV, não sendo prejudicial ao paciente.A cintilografia óssea é uma prática que
utiliza
99m
Tc associado com difosfonatos para a obtenção de imagens ósseas indicando
alterações teciduais tais como lesões, metástases e até mesmo câncer de próstata, uma
vez que o osso é uma via de disseminação do mesmo.
Palavra-chave: radiofármaco, produção, controle de qualidade e tecnécio
Abstract
Radiopharmaceuticals are medicines that have in its composition a radionuclide, gamma
particle emitter used on diagnoses and diseases monitoring. Those alpha and beta
particle emitter are used on several pathology treatments. The biotransformation process
is directly related to the radioactive nature of the compound, which includes factors as
emitted particle type and half-life.
There are many ways to produce radiopharmaceuticals, for instance: molybdenum
generators, cold kits, lyofilized kits, labeled antibodies kits and from autologous cells.
As any medicines, these radiopharmaceuticals must be analyzed by a Quality Control
before its release. The production process must follow the Good Manufacturing Practice
rules, which assures safe and effective products. The main isotope used on
radiopharmaceuticals is
99m
Tc, that have a short half-life (6h) and low energy content
(140keV) and does not jeopardize the patient health. Bone cintilography uses
99m
Tc
associated to diphosphonates to obtain bone images indicating tissue alteration like
injuries, metastasis and prostate cancer.
Key words: radiopharmaceuticals production, quality control, technetium.
Lista de Figuras
Figura 1………………………………………………………………………………12
Figura 2………………………………………………………………………………13
Figura 3………………………………………………………………………………15
Figura 4………………………………………………………………………………21
Figura 5………………………………………………………………………………22
Figura 6………………………………………………………………………………23
Figura 7………………………………………………………………………………28
Figura 8………………………………………………………………………………29
Figura 9………………………………………………………………………………30
Figura 10……………………………………………………………………………..31
Figura 11……………………………………………………………………………..35
Figura 12……………………………………………………………………………..40
Figura 13……………………………………………………………………………..48
Figura 14……………………………………………………………………………..51
Figura 15……………………………………………………………………………..52
Figura 16……………………………………………………………………………..52
Figura 17……………………………………………………………………………..54
Figura 18……………………………………………………………………………...56
Figura 19……………………………………………………………………………...56
Figura 20……………………………………………………………………………...59
Figura 21……………………………………………………………………………...61
Figura 22………………………………………………………………………………65
Figura 23………………………………………………………………………………68
Figura 24………………………………………………………………………………69
Figura 25………………………………………………………………………………69
Figura 26………………………………………………………………………………70
Figura 27………………………………………………………………………………71
Figura 28………………………………………………………………………………74
Figura 29………………………………………………………………………………79
Figura 30………………………………………………………………………………80
Figura 31………………………………………………………………………………80
Figura 32………………………………………………………………………………83
Figura 33………………………………………………………………………………85
Figura 34………………………………………………………………………………86
Figura 35………………………………………………………………………………87
Figura 36………………………………………………………………………………88
Figura 37………………………………………………………………………………89
Lista de Tabelas
Tabela 1......................................................................................................................37
Tabela 2......................................................................................................................50
Tabela 3......................................................................................................................54
Sumário
1.0)INTRODUÇÃO
1.1)Radioatividade.........................................................................................................11
1.1.1) Histórico..............................................................................................................13
1.1.2)Descoberta do núcleo...........................................................................................14
1.2) Estrutura nuclear....................................................................................................16
1.2.1) Modelos nucleares..............................................................................................16
1.2.2) Cinética da desintegração nuclear......................................................................16
1.3) Isótopos..................................................................................................................16
1.3.1)Leis da Radioatividade........................................................................................18
1.4) Energia de ligação.................................................................................................19
1.5) Tipos de Decaimento.............................................................................................20
1.5.1) Radiação alfa......................................................................................................21
1.5.2) Radiação beta.....................................................................................................22
1.5.3) Radiação gama...................................................................................................23
1.6) Tempo de meia-vida..............................................................................................24
1.7)Reações nucleares: preparação de radioisótopos...................................................25
1.8) Fissão....................................................................................................................26
1.9) Fusão.....................................................................................................................27
1.10) Contadores..........................................................................................................28
1.11) Aceleradores de partículas..................................................................................29
2.0) DESENVOLVIMENTO
2.1)Farmácia nuclear....................................................................................................32
2.2)Visão geral da indústria radiofarmacêutica..........................................................33
2.3)Radiofármacos........................................................................................................34
2.3.1) Reações adversas................................................................................................35
2.3.2)Principais radiofármacos de uso clínico..............................................................36
2.4)Obtenção de imagens.............................................................................................38
2.5) Biotransformação..................................................................................................40
2.6) Características ideais.............................................................................................42
2.7) Produção................................................................................................................44
2.7.1)Pronto para uso....................................................................................................48
2.7.2) “ kits”..................................................................................................................49
2.7.2.1) “ kits liofilizados”............................................................................................51
2.7.3) Geradores de radionuclídeos..............................................................................54
2.7.4) Precursores.........................................................................................................58
2.7.5) Marcação de anticorpos monoclonais................................................................58
2.7.5.1)Método direto...................................................................................................59
2.7.5.2)Método indireto................................................................................................61
2.7.6)Armazenamento...................................................................................................62
2.8)Controle de qualidade.............................................................................................63
2.8.1)Radiocromatografia.............................................................................................65
2.8.2)Controle de qualidade no gerador de tecnécio....................................................67
2.8.3)Controle físico-químico de radiofármacos..........................................................68
2.8.3.1)Pureza química.................................................................................................68
2.8.3.2) Característica física.........................................................................................69
2.8.3.3) Característica organoléptica.............................................................................69
2.8.3.4) pH e força iônica..............................................................................................70
2.8.3.5) Umidade...........................................................................................................71
2.8.3.6) Teste de dissolução..........................................................................................72
2.8.4) Controle radioquímico........................................................................................73
2.8.4.1) Pureza radionuclídea........................................................................................73
2. 8.4.2)Concentração radioativa..................................................................................73
2.8.4.3) Atividade específica.........................................................................................74
2.8.5) Microbiológico....................................................................................................75
2.8.5.1) Esterilidade......................................................................................................75
2.8.5.2) Apirogenicidade...............................................................................................76
2.10)Garantia de qualidade............................................................................................77
2.10.1)Boas práticas de fabricação................................................................................77
2.10.2) Validação...........................................................................................................78
2.11) Tecnécio................................................................................................................79
2.11.1)Aplicação na cintilografia óssea.........................................................................83
2.11.2) Mecanismo de localização.................................................................................85
2.12)Imagens..............................................................................................................,...88
3.0)CONCLUSÃO.........................................................................................................91
4.0) REFERÊNCIAS.....................................................................................................93
5.0) ANEXO..................................................................................................................100
11
1.0) Introdução
1.1) Radioatividade
A radiação é um fenômeno no qual ocorre a transição de energia através da
matéria. Esta pode ser classificada de duas maneiras:
a) radiação corpuscular; que possuem sua origem em desintegrações nucleares naturais
ou artificiais ( radioisótopos)
b)radiações eletromagnéticas, que refere-se à propagação da energia através do
espaço.(FREITAS, 2000).
As radiações também podem ser produzidas por explosão, sendo classificadas de
como:
a)radiação instantânea: que ocorre com a
propagação de nêutrons raios gama
abrangendo uma região de vários quilômetros quadrados
b) radiação residual: esta pode causar graves danos em zonas afastadas, mesmo que
estas não tenham sido atingidas pela explosão.Um clássico exemplo disso são os
produtos da fissão oriundos de elementos remanescentes de uma bomba nuclear,
permitem com que a radiação permaneça por dias, meses ou até mesmo anos.(
ENCARTA, 1999)
O terno radiação ionizante refere-se a processos nos quais se tem uma grande
quantidade de energia capaz de ionizar uma molécula .Neste caso, se encontra um
elétron no estado excitado consumindo uma quantidade de energia cujo valor é igual à
diferença das energia de ligação dos 2 orbitais considerados, representando desta forma
que para se ionizar um átomo é necessário utilizar uma energia igual à sua energia de
ligação.( TUBIANA, 1989).
Por meio de interações de ondas eletromagnéticas com a matéria , é possível
desencadear uma série de ionizações, através das quais haverá processos de dissipação
de energia , ocorrendo a transferência da mesma para átomos e moléculas. A radiação
ionizante também pode ser produzida por feixes de partículas que contenham massa, por
isso que elétrons de alto valor energético , como por exemplo partículas oriundas de
desintegrações nucleares , são consideradas radiações ionizantes.(BIRAL, 2002)
12
No entanto, para que se possa compreender melhor este fenômeno é necessário o
conhecimento sobre a estrutura atômica.O átomo representa a menor parte de um
elemento , sendo este indivisível, e sua organização eletrônica está relacionada com o
elemento químico a que pertence.Cada átomo possui um núcleo com carga elétrica
positiva, elementos desprovidos de carga (denominados nêutrons) e ao seu redor estão
partículas negativas denominadas elétrons , que estão organizados em orbitais.(
LANGLAND, 2002)
A trajetória destes elétrons nos orbitais está relacionada com o nível de energia
que possuem, pois os mesmos são mantidos em seus orbitais pela energia de ligação,
que é maior nas camadas internas e menor nas camadas mais externas.No entanto, um
elétron pode ocupar um estado de energia maior , permanecendo assim em um estado
denominado excitado.(FREITAS, 2000).
Figura 1 :Estrutura do átomo: prótons, elétrons e nêutrons
Fonte: TAUHATA, 2002
13
1.1) Histórico
1.1.1) Radioatividade
A história da radioatividade tem início em 1895, quando Wilhelm Roentgen
descobriu o raio-X , produzido por uma descarga elétrica, enquanto percorrida por um
gás a baixa pressão. Este tipo de radiação durante sua emissão tinha a capacidade de
penetrar objetos materiais, ao mesmo tempo que, o tubo de vidro no qual se aplicava a
descarga elétrica ficava com coloração fluorescente, relacionando assim uma ligação
entre os raio-X e a fluorescência.( HARVEY, 1969).
Este fato pode ser explicado pelo fato dos elétrons, quando acelerados em um
campo elétrico , colidem com o alvo metálico, reduzindo assim sua energia cinética e
mudando de direção , e alguns deles, emitem a diferença de energia na forma de ondas
eletromagnéticas, denominadas raio-X. Quanto maior a tensão aplicada no tubo , maior
será a energia produzida e consequentemente maior será o poder de penetração .(
TAUHATA, 2002).
Figura 2: Captura eletrônica e emissão de raio-X
Fonte: TAUHATA, 2002
Anterior ao advento de Roentgen, o cientista Henry Becquerel, já realizava
estudos com substâncias fluorescentes, e após a descoberta dos raio-X, Becquerel
começou a analisar as substâncias com que trabalhava a fim de verificar se as mesmas
emitiriam raio-x. (HARVEY,1969).
14
Estudando a fluorescência de sais de urânio, Becquerel em 1896, verificou que
este liberava um novo tipo de radiação sendo capaz de escurecer uma chapa fotográfica,
de modo que a velocidade de emissão é diretamente proporcional à concentração da
amostra (MASTERTON, 1990)
Em 1898, Marie Sklodowska Curie e Pierre Curie , na tentativa de descobrir um
novo elemento químico isolaram a partir de uma tonelada de minério um grama de um
elemento que chamaram de Polônio em homenagem à Polônia( país de origem de
ambos). Posteriormente, os Curie conseguiram isolar um outro elemento: o rádio.Estes
adventos citados acima garantiram para os Curie e Becquerel o Prêmio Nobel da Física
em 1903.( MASTERTON, 1990)
No mesmo ano, Ernest Rutherford , caracterizou 2 tipos de radiações: alfa(
formada por partículas de carga positiva) e beta( partículas de carga negativa).As
partículas alfa sofriam um desvio menor , possuindo portanto uma massa maior em
relação à beta, Paul Villard, em 1900 identificou um terceiro tipo de radiação: a gama,
que não apresentava carga elétrica.( PERUZZO, 2001).
As radiações alfa e beta são corpusculares , enquanto a gama é uma onda
eletromagnética, semelhante ao raio-X , diferenciando-se apenas pelo conteúdo de
energia, pois os raios gama não são afetados pelo campo elétrico.( KOTZ, 2002)
Com esta variedade de conhecimentos sobre radioatividade , elementos
denominados radiofármacos forma introduzidos na prática médica com a finalidade de
examinar o organismo avaliando suas funções. Soluções de iodeto de sódio já eram
utilizadas em 1923 para urografia e angiografia. Posteriormente o dióxido de tório foi
introduzido para a realização de arteriografia cerebrais, no entanto, estes agentes
causavam inúmeras reação adversas. Em 1928, Swick introduziu derivado de iodado da
piridona.(KOROLKOVAS, 1988).
1.1.2) Descoberta do núcleo
Em 1897, J.J. Thomson admitiu que os elétrons deveriam fazer parte de uma
estrutura atômica e que pelo fato do átomo ser eletricamente neutro deveria haver
alguma estrutura que estabilizasse a carga negativa dos elétrons. (HARVEY, 1969).
J.J. Thomson apresentou um modelo atômico denominado “ pudim de passas”. Neste
modelo a carga positiva do átomo estava localizada por todo seu volume e os elétrons (
15
as “passas” ) se encontravam vibrando em torno de pontos fixos no interior dessa esfera
de carga representada pela figura do “pudim”.( HALLIDAY, 1995)
Figura 3. Ilustra do modelo atômico de Thomson também denominado “pudim de
passas”
Fonte: RIBEIRO, 2007
Rutherford queria lançar partículas alfa em uma folha metálica delgada e medir
seu desvio ao atravessar a mesma .Sendo as partículas alfa 7300 vezes mais pesada do
que os elétrons e emitidas espontaneamente, para surpresa do cientista, uma fração
muito pequena destas partículas foram espalhas com ângulos de aproximadamente 180
graus.Logo, Rutherford concluiu que para haver o desvio da partícula alfa, teria que
haver uma força muito grande que somente seria obtida se a carga positiva do átomo ao
invés de estar espalhada, como sugeria Thomson , esta estivesse no centro do átomo.(
HALLIDAY,1995)
Ernest Rutherford e colaboradores introduziram o conceito de que o átomo é
indivisível e que teria um núcleo pesado , com carga positiva e vários elétrons com
carga negativa, cujo número varia de acordo com o elemento.( TAUHATA, 2002).
No mesmo ano, Ernest Rutherford , caracterizou 2 tipos de radiações: alfa(
formada por partículas de carga positiva) e beta( partículas de carga negativa).As
partículas alfa sofriam um desvio menor , possuindo portanto uma massa maior em
relação à beta. Em 1932 o cientista James Chadurck descobriu através de seus
experimentos que um outro tipo de partículas era produzida em conseqüência do
bombardeamento de partículas alfa no berílio, esta apresentava massa cujo valor era
igual da massa do próton. No entanto, este tipo de partícula não apresentava carga
elétrica, sendo assim chamada de nêutron.( HARVEY,1969).
16
1.2) Estrutura nuclear
Atualmente o modelo nuclear compreende prótons , elétrons e nêutrons.O
número de prótons é chamado de número atômico cujo símbolo é Z e o número de
nêutrons é representado por sua vez pelo símbolo N e a relação entre o número total de
prótons e nêutrons ( número de massa) em um núcleo é representado pela letra A, sendo
que seu valor pode ser calculado a partir da seguinte fórmula:
A= Z+N
Por exemplo o elemento químico ouro(
197
Au ) possui número atômico igual a
79 e número de massa 197, aplicando-se a fórmula descrita acima verifica-se que o
número de nêutrons é 118.( HALLIDAY, 1995)
1.2.1) Modelos nucleares
Quanto aos modelos nucleares pode-se ter os seguintes:
a) Modelo da gota líquida da estrutura nuclear: este modelo propõe que os núcleos
colidam constantemente
e que se forme um núcleo composto, com uma vida
relativamente longa , quando um núcleo faz a captura de um projétil .
b)Modelo da partícula independente: a estrutura nuclear propõem que cada núcleo se
movimente , sem a presença de colisões , em uma órbita quantizada dentro do núcleo.O
modelo prediz os níveis de núcleos e os números dos mesmos de associados à camadas
fechadas de núcleons ; os nuclídios com qualquer um destes números de nêutrons ou
prótons são particularmente estáveis .
c)Modelo coletivo: neste os núcleons extras se movem em órbitas quantizadas em torno
de um cerne central de camadas fechadas , tem muito êxito na previsão de muitas
propriedades nucleares .( HALLIDAY, 1995)
1,2,2)Cinética de desintegração nuclear
17
A cinética de desintegração nuclear é representada pela velocidade de
desintegração que é diretamente proporcional a quantidade de núcleos instáveis
encontrados na amostra. Na fórmula da velocidade de desintegração, k representa a
constante de proporcionalidade; t é o tempo e N a quantidade de núcleos “ pais” em uma
determinada amostra como mostra a equação:
Velocidade de desintegração = - dN / dt
Sendo esta portanto uma reação de primeira ordem, a qual segue a cinética de primeira
ordem cuja fórmula descreve N como o número de núcleos “pais” quando tempo t,
sendo No equivalente a zero como pode ser visualizado na equação abaixo.(RUSSEL,
2004)
ln N /No = - kt
18
1.3) Isótopos
São nuclídeos que possuem o mesmo valor de Z( número atômico) e diferentes
quantidades de nêutrons.( HALLIDAY, 1995)
Atualmente é de conhecimento de que os elementos químicos apresentam
diversos isótopos, alguns produzidos artificialmente e outros naturalmente . Pode-se
citar, como exemplo os isótopos do oxigênio ; todos possuem núcleo com 8 prótons e
seus isótopos possuem 8, 9 ou 10 nêutrons são de origem natural, enquanto aqueles com
6, 7, 11, ou 12 nêutrons são de origem artificial.( HARVEY, 1969).
1,3,1) Leis da Radioatividade
1ª lei da radioatividade: Lei de Soddy, 1911
A
A -4
4
X =
α
Z
+
Y
Z -2
2
Quando o núcleo de um átomo emite uma partícula α , o seu número de massa
diminui 4 unidades e o seu número atômico 2 unidades. (ETAPA, 1986)
2ª lei da Radioatividade: Lei de Soddy-Fajjans e Russel, 1913
A
X =
Z
0
β
A
+
Y
-1
Z+1
Quando o núcleo de um átomo emite uma partícula β o seu número de massa não
se altera e seu número atômico aumenta 1 unidade.( ETAPA, 1986)
19
1.4) Energia de ligação
A energia de ligação nuclear pode ser definida como a quantidade de energia
utilizada para decompor um núcleo em prótons e nêutrons.( HALLIDAY, 1995)
Albert Einstein em 1905 , postulou a Teoria da Relatividade, na qual
demonstrava a relação entre massa e energia (E) , alegando que a energia contida em um
corpo é diretamente proporcional à sua massa (m) multiplicada pela velocidade da
luz(c) elevada ao quadrado como pode ser observado na equação (1).Logo a variação de
energia quando ocorre variação de massa é dada pela equação (2).( KOTZ, 2002)
(1) E= m.c2
(2) ΔE= (Δm)c2
20
1.5) Tipos de decaimento
Estudos realizados por Rutherford em 1990, demonstraram que o decaimento de
uma substância radioativa não era constante em relação ao tempo , sendo portanto uma
característica do elemento radioativo ter sua diminuição exponencialmente em relação
ao tempo, indicando assim um processo estatístico. Fatores como pressão e temperatura
exercem um efeito desprezível ou até mesmo nulo sobre a taxa de desintegração do
núcleo radioativo. A equação da lei de decaimento é expressa por:
N = No e -λt
Onde N representa o número de núcleos remanescentes no tempo t , No indica a
quantidade de núcleos no tempo tempo t igual a zero, λ a constante de desintegração.A
atividade (R) da substância radioativa será representada pelo número de desintegrações
radioativas por unidade de tempo, tendo Ro atividade equivalente no tempo zero
R = λ N = Roe --λt
No Sistema Internacional ( SI) tanto a atividade radioativa quanto a taxa de
desintegração são indicados em becquerel( Bq) por segundo
1 Bq = 1 desintegração /s
Todavia a unidade curie (Ci) é utilizada para indicar todos os tipos de radioatividade,
onde a equivalência entre Ci e Bq é dada pela equação:
1Ci = 3,7 X 1010 desintegrações por segundo = 3,7 X 1010 Bq
Entretanto pelo fato de 1 Ci indicar o decaimento por 1 grama de rádio, consistindo em
uma unidade de grande valor numérico, também pode-se empregar unidades como
milicurie (mCi) e microcurie ( μCi)..(TIPLER, 1999)
1.5.1)Radiação alfa (α)
21
Este tipo de radiação ocorre quando o número de prótons e nêutrons é
aumentado, tornando o núcleo instável como consequência da repulsão elétrica entre os
prótons , podendo ocasionar a emissão por parte do núcleo de partículas constituídas por
2 prótons e 2 nêutrons ( núcleo de 4He), descartando 2 cargas elétricas positivas ( 2
prótons e 2 nêutrons) totalizando 4 núcleons.Os elementos que emitem partículas alfa,
possuem número atômico elevado, de modo que a
emissão pode ocorre até
espontaneamente.( TAUHATA, 2002)
Segundo autores não existem isótopos estáveis com número atômico maior que
83 , a grande parte destes emitem radiação alfa com o intuito de estabilizar o núcleo. Por
ser portadora de 2 cargas positivas a perturbação causada por esta em movimento é
maior do que a de um elétron de alta energia. Sabendo disso , percebe-se que a perda de
energia é maior quando ocorrem colisões( BIRAL, 2002).
Os raios alfa, por serem núcleos de hélio são pesados e provocam ao longo de
sua trajetória , ionizações muito próximas umas das outras, possuindo um percurso
curto.( TUBIANA, 1989).
Figura 4: Emissão de partícula alfa pelo núcleo
Fonte: TAUHATA, 2002
22
A meia-vida de um núcleo que emite partículas alfa está diretamente relacionada
com a energia, porque aquelas que emitem partículas de alto valor energético , possuem
tempo de meia-vida curto.( HARVEY, 1969).
1.5.2)Radiação beta(β)
É emitida por núcleos de massa pequena ou intermediária, por meio de elétrons
oriundos do núcleos com carga positiva (β+) e negativa (β-), devido ao excesso de
prótons ou nêutrons em relação a sua forma estável.( TAUHATA, 2002)
As partículas beta possuem maior alcance e menor taxa de perda de energia, no
entanto pelo fato de serem menores ao colidirem provocam mudanças bruscas em suas
trajetórias, exigindo que o material de onde é incidida seja blindado por chumbo.(
BIRAL, 2002).
Figura 5: Ilustração de emissão beta
Fonte: : TAUHATA, 2002
23
1.5.3)Radiação gama(γ)
Após a emissão alfa ou beta, há elétrons no núcleo que ficaram fora do seu
estado de equilíbrio, estando assim excitados, e ao atingirem o estado fundamental
liberam esse excesso de energia sobre a forma de ondas eletromagnéticas denominada
radiação gama.( TAUHATA, 2002)
Este tipo de radiação é produzido quando ocorre transições no interior do núcleo
de um átomo radioativo, sendo esta na prática fótons com elevado valor energético(
maior do que a emitida pelo raio-X). Neste caso o núcleo não ocorre transmutação por
parte do núcleo, sendo este processo chamado de isomérico, pois não ocorre mudança
no número de prótons, e sim liberação da energia para fora do núcleo, este intervalo de
tempo é denominado meta-estável.A emissão de raios gama ocorre geralmente após a
emissão de partículas alfa e beta.( BIRAL, 2002).
Figura 6: Emissão da radiação gama por parte do núcleo
Fonte: TAUHATA, 2002
24
1.6) Tempo de meia-vida ( t ½ )
O tempo de meia-vida refere-se ao tempo necessário para reduzir à metade a
atividade de um radionuclídeo , sendo esta uma característica de cada elemento
independente de suas propriedades físico-químicas .( OLIVEIRA, 2006)
No momento em que o núcleo se encontra instável ( com excesso de energia) os
componentes do mesmo tendem a se acomodar em um estado de menor energia , para
isto emitem partículas liberando o excesso de energia e ficando mais estáveis.( BIRAL,
2002)
Segunda a Farmacopéia Brasileira (1977), a velocidade de decaimento
radioativo é constante, dependendo diretamente da característica do radioisótopo, o
tempo de meia –vida é a constante de transformação( λ )
Tempo de meia-vida = 0,693 / λ
25
1.7) Reações Nucleares : preparação de radioisótopos
Os radioisótopos podem ser preparados em laboratório por meio de reações de
bombardeamento , através da qual um núcleo é convertido em núcleo radioativo .Um
exemplo clássico deste fenômeno é o que acontece com o
28
nêutron e forma
28
27
Al. Este absorve um
Al que se apresenta na forma instável , que ao decair forma o isótopo
Si, que é estável.
Bombardeamento:
27
Al
28
+
10 n
=
Al
13
13
Decaimento:
28
Al
28
=
Si
13
-0
+
14
e
1
A velocidade de decaimento radioativo pode ser medida a partir do número de
partículas liberadas por unidade de tempo por meio de uma aparelho chamado contador
Geiger.( MASTERTON, 1995)
A velocidade de decaimento esta relacionada diretamente com a concentração
como mostra a lei da velocidade de primeira ordem na equação abaixo:
Log10 Xo/ X = kt /2,30
Onde Xo a quantidade de radioativo no tempo zero; X a quantidade de radioativo após o
tempo t ; k a constante de primeira ordem, sendo que o valor de k pode ser calculado
através da expressão: k = 0,693/ t 1/2 .( MASTERTON, 1995)
26
1.8) Fissão nuclear
Alguns anos após a descoberta do nêutron, em Roma, Enrico Fermi e
colaboradores observaram que novos elementos radioativos poderiam ser produzidos se
fossem bombardeados por nêutrons na forma de projéteis. Fermi previu que o nêutron
seria um bom projétil nuclear pois este ao contrário dos prótons e das partículas alfa,
não sofrem ação da força coulombiana repulsiva quando se aproxima da superfície do
núcleo.Em 1939 os cientistas Otto Hahn, Fritz Strassman
e colaboradores deram
continuidade ao trabalho de Fermi, usando nêutrons térmicos (nêutrons em equilíbrio
térmico com a matéria e a temperatura ambiente) para bombardear soluções de sais de
urânio.Posteriormente descobriu-se que o núcleo de urânio podia se dividir em duas
partes após ter absorvido o nêutron térmico oriundo do processo de fissão como mostra
a equação abaixo:
235
U + n = 236 U = 140 Xe + 94 Sr + 2N
Os fragmentos de Xe e Sr são muito instáveis e na tentativa de se tornar mais estável,
emitem nêutrons na forma de partículas beta.( HALLIDAY, 1995)
Vale ressaltar que a reação de fissão nuclear pode produzir mais nêutrons do
que o necessário de modo para desencadear uma reação em cadeia são utilizados
somente 1 nêutron, no entanto a reação catalisada por ele pode gerar, por exemplo 3
nêutrons que irão induzir mais 3 reações de fissão que produzirá 9 nêutrons, sendo esta
seqüência denominada reação em cadeia .Em um reator nuclear a velocidade de fissão
pode ser controlada através do uso de barras de cádmio ou qualquer outro elemento que
absorva nêutrons , de modo que a adição ou redução de barras no interior do reator pode
aumentar ou diminuir a velocidade do processo.( KOTZ, 2002)
27
1.9) Fusão nuclear
Este processo corre quando 2 núcleos ( leves ) se unem para formar um núcleo
maior a partir da repulsão coulombiana que evita que 2 partículas se unam por
consequência de forças nucleares atrativas.( HALLIDAY, 1995).
Neste processo a quantidade de energia gerada é muito grande. O controle da
fusão pode ser conseguido desde que sejam cumpridos os seguintes requisitos: alta
temperatura, o plasma deve estar armazenado durante um determinado tempo para que
ocorra a liberação de energia e esta deve estar na forma mais passível de
aproveitamento.Quando a temperatura está alta, a matéria se encontra no estado de
plasma .( KOTZ, 2002)
O aparelho utilizado para o processo de fusão é o tokamak ( “ câmara magnética
coloidal” ). Neste as partículas no estado de plasma ficam presas em um campo
magnético e a força magnética atua sobre as cargas em movimento, impedindo desta
forma que o plasma atinja as paredes.( HALLIDAY, 1995)
28
1.10) Contadores
O contador é um instrumento utilizado para medir a radiação através da
contagem de partículas alfa, beta, gama e elétrons; podendo ser utilizado para um ou
dois tipos de partículas.Outra função deste aparelho é a de medir o teor de energia das
partículas diferenciando quanto ao tipo de radiação.O contador Geiger foi o primeiro
equipamento utilizado para contar partículas.( TAUHATA, 2002)
Figura 7: ilustra um contador de Geiger
Fonte: BECKETT, 1988
29
1.11) Aceleradores de partículas
O processo de aceleração de partículas é dado por campos elétricos ,
eletromagnéticos e magnéticos os quais geram feixes intensos de partículas cujo valor
energético é variável. Há 3 principais tipos de aceleradores: os de elétrons, os de Van
der Graaff e os ciclotrons.No acelerador por elétrons, os mesmos são gerados por
emissão termoiônica, em seguida carregados por uma onda estacionária até atingir a
energia desejada .Já no acelerador de Van der Graaff são gerados campos eletrostáticos
de alta voltagem e os ciclotrons usam da diferença de potencial elétrico juntamente com
o campo magnético para defletir o feixe.(HALLIDAY, 1995)
Figura 8: Acelerador de Van der Graaff
Fonte: TAUHATA, 2002
30
Figura 9: Esquema de um ciclotron
Fonte : TAUHATA, 2002
31
Figura 10: Acelerador de elétrons
Fonte: TAUHATA, 2002
32
2.0) Desenvolvimento
2,1) Farmácia nuclear
A primeira especialidade da área farmacêutica a ser reconhecida pelo Board of
Pharmaceutical Specialties ( BPS) foi a Farmácia nuclear, nesta o objetivo central é
associar o conhecimento técnico-científico do profissional farmacêutico visando a
promoção de saúde para o indivíduo que faz uso de radiofármacos , seja para
diagnósticos, seja para tratamento ;
e também assegurando que as preparações
radiofarmacêuticas sejam seguras e eficazes. Nesta atividade o farmacêutico deve ter
uma visão macroscópíca (que envolve conhecimentos de medicina nuclear e suas
respectivas vantagens e desvantagens) e microscópica que envolve todo o processo de
manufatura). A prática da farmácia nuclear envolve s seguintes ações:
•
Aquisição de radiofármacos e produção
•
Controle de qualidade
•
Dispensação
•
Distribuição
•
Implantação de procedimentos operacionais padrão ( pop)
•
Prática de proteção contra radiação
Grande parte das preparações radiofarmacêuticas são administradas via intravenosa ,
portanto é responsabilidade do farmacêutico nuclear garantir que o produto esteja
estéril e revisar a prescrição ou pedido do hospital antes da administração da mesma.
Para tanto o farmacêutico deve fazer cálculos de dosagem e decomposição radioativa
para evitar maiores riscos de contaminação por parte do paciente. Outra competência do
farmacêutico nuclear deve ser a habilidade de passar informações requeridas sobre o uso
clínico de radiofármacos, em especial propriedades farmacocinéticas, efeitos adversos,
posologia, vias alternativas de administração e os cuidados especiais em caso de
gravidez e crianças.( ANSEL, 2000)
33
2.2) Visão geral da indústria radiofarmacêutica
Indústrias farmacêuticas como Searle, Roche, Merck, Abbott e Squibb,.
investiram na produção de radiofármacos buscando se diferenciar no mercado. A
quantidade de produto utilizado na prática clínica é pequena quando comparada à
posologia de drogas tradicionais , contudo o radiofármaco apresenta um elevado preço
por dose. Esta realidade choca-se com a situação do mercado( pacientes utilizam drogas
repetidamente).O mercado, tende a crescer devido a uma forte tendência das empresas
investirem no desenvolvimento de radiofármacos para terapia baseados no utilizado
para diagnóstico, todavia, na medicina nuclear nem sempre a eficácia de um produto
justifica seu sucesso
em termos mercadológicos, sendo que existem alternativas
comprovadas e disponíveis para consumo. Produtos radiofarmacêuticos exigem do
fabricante uma posição pró-ativa, de modo a providenciar um suporte adequado para o
produto e ampla cobertura para atender os consumidores , As empresas de radifármacos
tem mantido o preço de seus produtos numa faixa similar para os agentes de contraste
especializados para a aplicação de imagem de radiologia, tomografia computadorizada e
ressonância magnética. Esta postura tem feito com que o preço desses agentes sofra
redução como consequencia da competição.(SATO, 2006)
Segundo a Comissão Nacional de Energia Nuclear(CNEN), o custo de um
radiofármaco para diagnóstico é de R$64,48 para cada 1mCi e a cada mCi adicionado,
aumenta R$44,03 no valor total .(IEN, 2007)
Os preços de radiofármacos empregados na terapia são mais elevados dos que os
tradicionais radiofármacos , um exemplo é o Zvalin® que custa 21800 dólares por
dose. (SATO, 2006)
34
2.3) Radiofármacos
As preparações radiofarmacêuticas são drogas que apresentam em sua
composição um radionuclídeo sendo utilizado para diagnóstico ou tratamento de
doenças. ( LIU, 1999)
Através deste advento, se obteve imagens de tecidos órgãos e sistemas do corpo
humano da emissão de radiação gama por parte dos mesmos( TAUHATA, 2002)
Os radiofármacos podem ter em sua composição moléculas orgânicas,
inorgânicas ou macromoléculas. Estes fármacos podem ser classificados de duas
maneiras: aqueles cujo processo de biotransformação é determinado pelas
características físico-químicas e aqueles que possuem um alvo específico que pode ser
um receptor ou uma estrutura biológica.( LIU, 1999) .
Fatores como a estabilidade e o comportamento fisiológico são aspectos de
grande importância no desenvolvimento de um radiofármaco, pois “ in vivo’’ , o
fármaco pode se comportar de modo diferente em relação ao modelo químico em
termos de termodinâmica , levando-se em consideração que o pH do sangue é 7,4 e que
a temperatura corpórea é de 37°C. Os metais são uma fonte para o desenvolvimento de
radiofármacos através de uma alteração no ambiente ao redor do metal permitindo uma
ligação específica “ in vivo ” visando sua incorporação junto a molécula. A estabilidade
do composto depende de sua geometria molcelular e propriedades químicas. (
JURISSON, 1993)
35
Figura 11: Estão ilustrados na tabela periódica a seguir, os principais metais utilizados
na produção de radiofármacos, o tipo de radiação emitida por cada um ( alfa, beta ou
gama) é indicado de acordo com a legenda.
Figura 11: Metais utilizados na produção de radiofármacos, o tipo de radiação emitida
por cada um
FONTE: JURISSON, 1993
2.3.1) Reações adversas
Administração de radiofármacos libera no organismo o mesmo teor de
radioatividade quando o indivíduo é exposto a radiação ionizante , contudo durante a
fase de reprodução, onde as células estão se multiplicando continuamente, são mais
36
sensíveis aos efeitos da radioatividade. Quando o indivíduo é exposto a altas doses os
principais efeitos ocasionados são: leucopenia, anemia, inflamação cutânea e
neoplasia.(MARTINDALE, 2005)
2,3.2)Principais radiofármacos de uso clínico
De acordo com IPEN(1996), as principais aplicações dos radiofármacos são as
seguintes:
•
Tálio-201: utilizados para avaliar o fluxo sanguíneo e detecção de áreas
isquêmicas do coração e infarto do miocárdio
•
Irídio-111: é utilizado para diagnóstico de trombose,
atrite reumatóide,
arteroesclerose e alguns tipo de câncer, também pode ser usado para a marcação
de leucócitos
•
Flúor-18: com ampla aplicação na neurologia, cardiologia e oncologia ;
administrado na forma de fluordioxigucose, é utilizado para avaliação do
metabolismo da glicose
Substâncias marcadas com isótopos:
•
Iodo anfetamina: este composto é marcado com Iodo-123 e Iodo-131: são
empregados para diagnosticar doenças cerebrais e fluxo sanguíneo cerebral
•
Iodofenilpentadecanioco: pode ser marcado com Iodo-123: muito utilizado em
cardiologia para obtenção do miocárdio, sendo este uma alternativa ao Tálio-201
•
Anticorpo monoclonal: ao ser marcado com tecnécio-99 auxilia o diagnóstico de
carcinoma colo retal (imunocintilografia)
37
•
Peptídios: ao serem marcados com tecnécio-99, auxiliam o diagnóstico de
tumores específicos , sendo mais vantajosos do que os anticorpos monoclonais
murínicos, pelo fato de não produzirem reações alérgicas
•
Reativos liofilizados de eritrócitos: são usados na diagnóstico de hemorragia
digestiva , marcado pelo tecnécio-99
•
HMPO: marcado com tecnécio-99 faz o mapeamento e seletivo de tumores ,
doenças cerebrais oriundas da interação fármaco-receptor e disfunções cerebrais
Tabela 1: Principais radiofármacos e suas aplicações
38
Fonte: OLIVEIRA, 2006
39
2.4) Obtenção de imagens
A tomografia de emissão de pósitrons (PET) permite a obtenção de imagens
termos quantitativos de reações químicas e funções de vários órgãos e sistemas do corpo
humano. Considerada uma espécie de auto-radiografia com baixa resolução, a PET,
permite averiguar modificações na concentração do marcador no sangue ou no tecido a
cada instante , podendo ser calculada de modo absoluto. Entretanto outras tecnologia
como a tomografia computadorizada e a ressonância magnética nuclear geram imagens
anatômicas , sendo que a tomografia tem seu mecanismo relacionado com a propagação
dos raios-X que passam pelo corpo registrados como uma fotografia. Para tanto a
ressonância magnética produz informações a respeito das concentrações de hidrogênio e
água e fluxo sanguíneo relativo. Portanto a grande vantagem da PET em relação as
demais tecnologias é a possibilidade de detectar alterações funcionais que antecedem
alterações anatômicas.Nesta emissão de pósitron, o mesmo percorre 1 milímetro no
tecido até encontrar-se com um elétron ; o produto desta interação é a emissão de dois
fótons com ângulo de 180° entre ambos, todavia se houver detectores de cintilação em
cada lado do tecido ( que contêm o radioisótopo) ocorrerá a saída de uma quantidade de
radiação gama sendo detectada por ambos produzindo imagens de alta resolução.
Através da tecnologia de PET, pretende-se fazer estudo de novos radiofármacos no
futuro por meio de análise farmacocinética de modo que será possível quantificar um
fármaco , além de estudos de interação medicamentosa , em especial quando dois
fármacos competem pelo mesmo receptor. (ANSEL, 2000)
40
2.5) Biotransformação
Assim como qualquer outro medicamento, o radiofármaco quando administrado
sofre o processo de biotransformação que compreende a distribuição, metabolização e
excreção; esta última ocorre por meio de mecanismos já conhecidos ( como a excreção
renal , biliar entre outras). No entanto, o processo ocorre de acordo com a lei de
decaimento exponencial ( do material radioativo ), de modo que o intervalo de tempo
necessário para reduzir à metade a concentração do radiofármaco no organismo é
determinado pela meia-vida biológica. Logo, em um organismo humano a eliminação
da preparação radiofarmacêutica se dará pelo decaimento físico da substância
radioativa. Convém que dentro do período de meia-vida seja possível a obtenção da
imagem para o diagnóstico e que, de preferência, o radionuclídeo presente na
formulação não seja emissor de partículas alfa e beta e sim somente gama, pois a
emissão das demais partículas culminariam em uma maior absorção de radiação por
parte do paciente.( OLIVEIRA, 2006)
Para que um radiofármaco produza as informações desejadas, é necessário que o
mesmo esteja em sua menor dose ( diminuindo a exposição por parte do paciente) de
modo que uma melhor qualidade de imagem possa ser obtida quando o radionuclídeo
apresentar tempo de meia-vida curto e por meio de emissão de radiação gama, que
possui baixo teor energético. Dos marcadores radioativos mais utilizados na
radiofarmácia tem-se o tecnécio-99, que possui um tempo de meia-vida equivalente à 6
horas e a quantidade de energia emitida é de 140 KeV ( raios gama) sendo estes mais
utilizados no diagnóstico. Para uso terapêutico é desejável a emissão de partículas alfa e
beta para que as mesmas consigam atingir o órgão-alvo. As imagens obtidas podem ser
classificadas como dinâmicas ou estáticas, sendo a primeira a que gera informações
úteis através da velocidade de acúmulo e de remoção do radiofármaco em órgão-alvo. O
estático reproduz dados referentes à morfologia, que compreende tamanho, forma e
presença de lesões ( ANSEL, 2002)
41
Figura 12: Seringas para administração de radiofármacos
Fonte: CORTÉS-BLANCO, 2003
42
2.6) Características ideais
A preparação radiofarmacêutica mais adequada para o diagnóstico por imagem é
aquela que apresenta a maior parte da sua energia sob a forma de raio gama , de modo
que tenha um mínimo de energia em particular, porque este tipo de energia se espalha
no tecido é pouco benéfico. No entanto, os radiofármacos mais utilizados na terapia são
emissores de partículas alfa e beta, pois apresentam um alcance curto, diminuindo os
danos às células adjacentes ( SATO, 2006)
Na prática clínica, o paciente pode ficar exposto à radiação por um intervalo de
tempo que pode variar de segundos à horas.( TAUHATA, 2002)
Podemos considerar as seguintes características para marcadores radioativos:
•
Possuir alta afinidade e especificidade por um determinado órgão ou local
•
Emitir radiação gama com teor energético adequado para ser detectado por
instrumentos
•
A radiação a qual o paciente é exposto deve ser limitada
•
Deve ser avaliado o custo e disponibilidade do material
•
O processo de seleção de radiofármacos deve seguir as etapas mencionadas
abaixo:
•
Criar critérios para selecionar o melhor análogo corporal (radiofármaco
específico)
•
Estabelecer o intervalo de tempo necessário para que o radioativo alcance o
órgão ou alvo desejado, averiguando os efeitos nas regiões ao redor do mesmo,
pois estas são afetadas podem interferir na imagem diagnóstica
•
Escolher um material com tempo de meio-vida curto, de modo que seja possível
prepará-lo, distribuí-lo e posteriormente administrá-lo para o paciente visando
sempre a menor dose possível, contudo também deve-se determinar a máxima
dose
43
•
Averiguar o tempo necessário para que o radiofármaco, ao ser administrado
alcance o órgão/local alvo, permitindo assim saber quanto tempo demora para a
geração de imagens
•
Determinar ações complementares, no intuito de melhorar a qualidade do
diagnóstico, como por exemplo administrar tecnécio-albumina para fazer
perfusão pulmonar e ao mesmo tempo fazer estudo de ventilação com xenônio. (
SATO, 2006)
44
2.7)Produção
A radiofarmácia usa por meio de reatores nucleares e aceleradores de partícula
para produzir radiofármacos, ou até mesmo, geradores de radioisótopos que visam o
uso de um radioisótopo com tempo de meia-vida curto que teve sua origem a partir de
um radioisótopo com tempo de meia –vida longo ; este último pode ser fabricado
utilizando tecnologia como reator ou ciclotron ( SAHA, 1998)
Em grande parte, as preparações radiofarmacêuticas são produzidas no interior
de um reator nuclear por meio de um processo de ativação do núcleo, de maneira que os
átomos estáveis sofrem reação de bombardeamento por uma quantidade excessiva de
nêutrons, originando desta forma átomos instáveis e isótopos radioativos. Constituídos
por uma resina de troca iônica ou de alumina dos geradores permitem a fixação do
radioisótopo “ pai ’’ que possui um tempo de meia-vida longo sendo que a partir deste,
com a decorrência do decaimento ocorre a formação do radioisótopo “filho”. Este
último, com uso de eluentes adequados, pode ser separado pelo processo de eluição à
substância radiofarmacêutica neste caso. O eluido pode ser empregado na prática clínica
ou servir como base para formulação de radiofármacos mais complexos . O processo
para obtenção do eluído deve ser estéril e apirogênico. O gerador deve conter uma
proteção de chumbo com a finalidade de reduzir a exposição ao material radioativo por
parte do operador. O processo como um todo deve ser rápido de modo a gerar
radiofármacos sem resquícios do radionulídeo “ pai ” evitando desta forma
contaminações por substância radioativa ( OLIVEIRA, 2006)
Dentre os fatores que influenciam a preparação de substâncias radiofarmacêuticas
podem-se citar:
•
Qualidade no processo de marcação
•
Estabilidade química entre a substância radioativa a qual a mesma vai se
ligar
•
Característica físico-química : estrutura química, pH, propriedades
biológicas
•
Armazenamento: o composto radioativo pode ser degradado sobre
determinadas condições de temperatura e luminosidade
•
Radiólise: é conhecida como preparações muito específicas principalmente
compostos marcados, podem sofrem sofrer decomposição por meio da
45
emissão de radiação gerando quebra da ligação química entre o radioisótopo
e a molécula ou mesmo levando a formação de radicais livres que leva a
formação de impurezas no composto.
•
Prazo de validade para preparação do radiofármacos refere-se ao tempo
necessário para que a formulação seja utilizada de modo seguro e eficaz, no
entanto, neste caso a eficácia depende de fatores tais como: excipientes,
solventes, tipo de radiação emitida e tipo de ligação química entre o
radioisótopo e moléculas com que ele se liga( SAHA, 1998)
De acordo com Febrafarma (2007) a RDC( Resolução Diretoria Colegiada)
número 50 estabelece que os fabricantes de radiofármacos devem possuir farmacêutico
responsável técnico que deve assegurar:
:
•
recursos humanos
•
segurança e a proteção de pacientes, profissionais e público;
•
plano de radioproteção;
•
programa de garantia de qualidade
•
educação permanente;
•
manutenção dos registros;
•
equipamentos de proteção individual e coletiva;
Segundo a portaria as principais atribuições do farmacêutico nuclear são:
•
Estabelecer e assegurar o cumprimento dos protocolos, bem como as alterações
necessárias;
46
•
Elaboração e execução do Programa de Garantia da Qualidade;
•
Garantir que os procedimentos sejam executados de acordo com o Plano de
Radioproteção;
•
Orientar e supervisionar o processo de produção
•
Fazer registro de procedimentos realizados
•
Notificar à Vigilância Sanitária a ocorrência de eventos adversos relacionados
uso de radiofármacos assim como efeitos adversos decorrentes do trabalho no
Serviço de Medicina Nuclear;
Preparo e administração de radiofármacos, de acordo com RDC 50
•
Os radiofármacos devem ser armazenados preservando a identidade, integridade,
segurança, qualidade do mesmo.
•
Os radiofármacos cuja administração é via parenteral devem ser preparados e
administrados dentro de 48 horas de acordo com o que estabelece as disposições
da RDC/Anvisa nº. 214/06,
•
Os produtos devem ser inspecionados visualmente com o objetivo de averiguar a
sua integridade física, ausência de corpos estranhos e as informações contidas
nos rótulos de cada unidade do lote.
•
Exige-se que durante o processo de preparo, o operador esteja de avental de
manga longa e luvas de procedimento que devem ser trocadas a cada etapa do
processo ou quando sua integridade estiver comprometida.
47
•
Registro do número seqüencial de controle de cada um dos produtos( inclui
dados como: seus fabricantes, lote, nome do paciente, quem preparou, quem
administrou, atividade do radiofármaco. empregados durante o procedimento de
preparo dos radiofármacos,
•
Deve ser realizada inspeção visual do produto final, averiguando a possível
existência de existência de perfurações e/ou vazamentos, corpos estranhos ou
precipitações na solução.
•
Os frascos do produto final que contenham dose unitária devem ter as seguintes
informações nos rótulos: nome do radiofármaco, data e hora do preparo,
atividade radioativa e volume.
•
O transporte de radiofármaco deve ser efetuado através recipientes blindados,
de acordo com os critérios de radioproteção.
•
O controle de qualidade deve fazer análises do eluato dos geradores e dos
radiofármacos segundo as especificações dos fabricantes, evidências científicas
ou compêndios oficiais aceitos pela Anvisa.
•
O processo de marcação de leucócitos com a finalidade de reinjeção deve ser
executado em uma Câmara de Segurança Biológica Classe II tipo A, atendendo
os requisitos de radioproteção
•
Antes da administração do radiofármaco algumas informações devem ser
verificadas tais como: nome do paciente, o radiofármaco a ser administrado e
sua atividade.
•
A Garantia da Qualidade deve assegurar boas práticas de fabricação e
administração dos radiofármacos, de modo que todas as ações sejam
documentadas e monitoradas.
48
•
Deve-se elaborar Programa de Gerenciamento de Rejeitos Radioativos de acordo
com o estabelecido na RDC/Anvisa nº. 306 de 2004
•
Serviço de Farmacovigilância,
Deve-se Notificar à Vigilância Sanitária a ocorrência de efeitos adversos graves
relacionados com os processos de trabalho no Serviço de Medicina Nuclear. Por
meio de formulário eletrônico e investigar e registrar reações adversas relacionadas
ao radiofármaco quando:
a. o produto for administrado por equívoco a um paciente;
b. ocorrerem reações adversas a medicamentos e radiofármacos;
c. observarem alterações neurológicas ou cardiovasculares graves.
2.7.1) Tipos de preparações de radiofarmacêuticas
De acordo com a Portaria nº 354 de 11 de agosto de 2006 os radiofármacos
podem ser registrados como:
• Radiofármacos prontos para o uso
49
• Kits: preparação ou conjunto de reagentes que devem ser reconstituídos ou
combinados com um radionuclídeo para a síntese do radiofármaco final, normalmente
antes da administração
• Geradores de radionuclídeos: sistema que incorpora um radionuclídeo “ pai ” que, por
decaimento, produz um radionuclídeo “ filho ” que pode ser removido por eluição, ou
por algum outro método para ser utilizado como parte integrante de um radiofármaco
• Precursores.: radionuclídeo produzido para a marcação de outra substância antes da
administração.
2.7.1.1) Pronto para uso
São fornecidos para pronto uso , pode-se efetuar uma diluição, reconstituição e
fracionamento sendo que estas operações devem ser feitas sobre condições higiênicas e
as doses devem ser etiquetadas e conter informações tais como: atividade , prazo de
validade , precauções e identificação do composto ( OLIVEIRA, 2006)
Estes radiofármacos são preparados minutos antes da sua administração,
utilizando conjuntos de reativos liofilizados ("kits"), por meio de uma reação de
complexação entre o fármaco e o tecnécio-99m ( a letra “m” indica que ele é
metaestável), de modo que o metal entre em estado de oxidação e leve a formação do
radiofármaco( MARQUES, 2001)
Figura 13: ilustra esquema geral de oxi-redução e complexação das preparações com
tecnécio
( 99mTc7+ O4 )- + Sn 2+ + FÁRMACO
↓H+
99m
Tcn+ - FÁRMACO + Sn4+ H2O
[n+ = estado de oxidação (1 à 6) ]
Fonte: MARQUES, 2001
50
Fatores como a qualidade do eluato empregado, os componentes do
‘’kit’’ e a correta execução dos procedimentos para efetuar as marcações
podem alterar as reações de complexação, e gerar impurezas radioquímicas,
tais como o próprio pertecnetato (99mTcO-4), devido a sua não-redução; o
óxido de tecnécio (TcO2), também denominado de tecnécio hidrolisado e
reduzido (TcHR), oriundo da redução e não-complexação do metal; e
formação de
outras espécies reduzidas e complexadas com arranjos
diferentes ao esperado (MARQUES, 2001)
2.7.1.2) “kits ”
É possível a preparação de radiofármacos a partir de "kits", neste caso, a
qualidade do produto formado( radiofármacos de 99mTc ) é diretamente ligada ao agente
redutor, principalmente o íon estanoso (Sn2+), cuja função é de produzir estados de
oxidação reduzidos do 99mTc, a partir dos quais vão formar ligações com fármacos. Em
situações de deficiência ou insuficiência do Sn2+, ocorre a geração de radiofármacos , os
quais apresentarão baixo índice de pureza radioquímica. No entanto, se durante o
processo de produção do "kit" for adicionado um excesso do íon, visando prevenir uma
possível deterioração deste nesta etapa, ou durante o processo de armazenamento dos
"kits".( MCBRIDE, 1979; CHERVU, 1982)
A quantidade de íons estanoso pode interferir também no processo de
biodistribuição: a quantidade recomendada é de 200 a 500μg de cloreto estanoso por
100 mg da fração fosfato.(ROCHA, 1979)
Com o intuito de garantir a integridade da marcação realizada, são adicionados
agentes estabilizantes, tais como o ácido ascórbico e o ácido gentísico, que seqüestram
ânions ou radicais livres, que estão presentes na decomposição do agente redutor.(
BERGER, 1982)
Contudo o uso de agentes estabilizantes pode alterar o processo de
biodistribuição do radiofármaco, como por exemplo quando se incorpora
ácido
ascórbico em "kits" de pirofostafo e gluconato . (MALJA, 1996)
Em "kits" de MDP, o ácido gentísico favorece a formação de uma melhor
relação do radiofármaco com tecido ósseo e partes moles,
ascórbico. (HANDELAND, 1989) .
em relação ao ácido
51
O pH é um fator de grande importância durante o procedimento de marcação
pois este se não estiver dentro da faixa desejada pode gerar a formação de complexo
com estrutura química e alterar o comportamento biológico.( LO, 1993)
O ideal é que este esteja na faixa de 5,5 e 6,5.Todavia quando o valor do pH
tende a neutralidade ou é mais básico aumenta a probabilidade da formulação perder a
estabilidade e levar a produção de microcolóides em repouso após a marcação com
99m
Tc.No entanto há fosfonatos que são mais estáveis em pH básico, entretanto são
marcados com marcados 113In ou 111In.(ROCHA, 1979)
FONTE: MARQUES, 2001
A tabela cima ilustra o efeito do pH na biotransformação do
radiofármaco 99mTc-DMSA nos rins e np fígado.
Vale ressaltar que outros fatores como o grau de pureza dos reagentes,
a temperatura de armazenamento e o material de envase, podem afetar a
qualidade de radiofármacos. (MARQUES, 2001)
2.7.1.2.1)Kits liofilizados
Pode-se produzir ‘’kits’’ liofilizados nos quais o material é primeiramente
congelado e aplicado sobre o mesmo pressão à vácuo, seguida pelo
fornecimento de uma quantidade de calor suficiente para que material passe
do estado sólido para o gasoso (sublimação). Geralmente neste caso, as
temperaturas oscilam entre -10°C e -40°C e as pressões de 2,0 à , 1mmHg.
52
Para sucesso da liofilização é preciso que a pressão e a temperatura estejam
abaixo do ponto triplo (ponto no qual se encontra a água nos três estados:
sólido, líquido e gasoso)como mostra a figura abaixo.(LACHMAN, 2001)
Figura 14: Diagrama de água
Fonte: PRISMA, 2007
A reconstituição de kits liofilizados que compreende adicionar solução
fisiológica sem a presença do radioisótopo, fracioná-los e em seguida guardálos em um "freezer" até o momento do uso altera a formulação original do
"kit" e de acordo com as condições de armazenamento, o produto fica sujeito,
a degradação do agente redutor, diminuindo a eficácia da marcação (PIERA,
1990; KUMAR, 1997)
Outro detalhe que pode afetar qualidade da marcação é a limpeza das
rolhas dos frascos dos radiofármacos. Neste procedimento não pode ser
utilizando álcool iodado, porque o iodo por ser um agente oxidante ao reagir
com os íons Sn2+, irá reduzir a eficácia da marcação do radiofármaco (HUNG
, 1996). Outros fatores como a diluição, a temperatura, a qualidade da solução
fisiológica, erro no processo de marcação e interações medicamentosas,
53
alteram
a
qualidade
da
marcação
e
a
biotransformação
produto.(MARQUES, 2002)
Figura 15: Ilustra reagentes liofilizados armazenados em frascos
Fonte: IPEN, 2006
Figura 16: Preparo de “kits” liofilizados
Fonte: IPEN, 2006
do
54
2.7.1.4)Preparações radiofarmacêuticas : tecnécio-99
As substâncias radiofarmacêuticas que contêm tecnécio-99 em sua formulação
são preparadas através de um “ kit ” liofilizado no qual é adicionado pertecnetato de
sódio. No “kit” se encontra agentes químicos responsáveis pela biotransformação após a
administração do fármaco, um agente redutor para reduzir o pertecnetato, aditivos,
conservantes, antioxidantes , estabilizantes ( SAHA, 1998; RAKIAS, 1996)
Segundo a Farmacopéia Européia ( 2005), durante o procedimento de rotulagem
de deve-se colocar as seguintes informações :
•
Identificação do radiofármaco
•
Nome do preparador
•
Concentração radioativa
•
Prazo de validade
•
Atividade total
•
Indicações especiais
O prazo de validade varia de acordo com a natureza radiofarmacêutica que pode
abranger de 30 minutos à 6 horas ( OLIVEIRA, 2006)
2.7.1.4.1) Gerador de tecnécio
Este sistema de produção de
99m
Tc a partir do 99Mo é constituído por
uma coluna cromatográfica empacotada com óxido de alumínio (Al2O3), na
qual
99m
é
depositado
o
molibdato
TcO4.(MARQUES, 2001)
(99MoO2-4 ),
o
qual
decai
a
55
Figura 17: Diagrama de decaimento do molibdênnio em tecnécio
Fonte: MARQUES, 2001
Como estes dois elementos possuem diferentes afinidades pelo Al2O3,
permite que o
99m
TcO-4, juntamente com seu isômero "não-radioativo" ou
carreador (99TcO-4), sejam extraídos do gerador. Entretanto as vezes também
são extraídos excessos de íons Al3+, 99MoO2-4 e compostos de tecnécio que se
encontram em outros estados de oxidação, sendo so mesmos considerados
impurezas observadas no eluato ; devendo ser quantificadas antes do uso,
averiguando se o grau de aceitação está de acordo com o descrito na
farmacopéia.(MARQUES, 2001)
Tabela 3: Parâmetros da Farmacopéia Européia (EP) e Americana (USP)
Fonte: MARQUES, 2001
Neste tipo de operação, rendimentos com valores inferiores à 90%
para geradores de leito seco podem insinuar problemas no empacotamento da
56
coluna, com conseqüente aumento nos índices de contaminação. Contudo
ensaios que visam a determinação deste parâmetro indicam o regime de
eluição a ser seguido, porque é de conhecimento que a atividade máxima no
eluato é alcançada em diferentes tempos, em função do
99m
TcO-4
remanescente na coluna.( HUSÁK, 1982; MOORE, 1984).
Recomenda-se que o processo de eluição faça parte da rotina de todos
os geradores, independente se os seus eluatos sejam utilizados ou não, sendo
que esta prática pode ocupar um intervalo de tempo de 24 horas ou em
intervalos inferiores a este.( MURPHY, 1989)
57
Figura 18: Visão externa da câmera de produção
http
Fonte: IPEN, 2006
Figura 19: Produção no Gerador 99Mo-99mTc.
Fonte: IPEN, 2006
58
2.7.1.4) Precursores
Este tipo de preparação é feita a partir da marcação de amostras ( células de
sangue do paciente) com o radioisótopo e em seguida administradas sendo considerada
uma fórmula magistral injetável ( RAKIAS , 1986)
2.7.1.5) Radiomarcação de anticorpos monoclonais
No processo de marcação de anticorpos monoclonais a escolha de uma
radioisótopo é um fator que pode ser influenciado por vários aspectos tais como:
•
Meia-vida física e biológica
•
Essência da radiação emitida
•
Atividade específica
•
O processo de introdução da proteína deve ser simples
•
Estabilidade do sujeito a marcação
•
A rota metabólica do radioisótopo no organismo
•
Facilidade de detenção
•
O preço e a disponibilidade comercial
A elaboração de preparações radiofármacêuticas depende de um sistema de marcação
que encaminhe a formação de uma ligação consistente entre o radioisótopo selecionado
e o anticorpo sem afetar significantivamente: a molécula do mesmo ; o processo de
purificação e a avaliação do composto marcado adequando-as “in vivo” de modo que
seja possível a visualização de componentes intracelulares empregados como antígenos
e antígenos associados a tumores( radioimunodetenção). Ao serem ligados com um
radioisótopo emissor de partículas alfa ou beta sobre elevadas doses são administrados
na radioimunoterapia. Com a prática da radiomarcação de anticorpos, os traçadores
radioativos mais visados para este processo são: Iodo-131, Índio-111 e Tecnécio-99m.
Baseados nestas informações foram desenvolvidos vários métodos para a marcação de
anticorpos monoclonais usando 131I e radiometálicos , principalmente o 99mTc
Para realizar este processo, se forem usados anticorpos fornecidos comercialmente cuja
especificidade e pureza
passaram pelo controle de qualidade do fornecedor, não
precisam sofrer nova análise antes do uso, no entanto, se forem produzidos em
59
laboratório há necessidade de serem
caracterizados, por meio de metodologias
específicas antes de passar pela radiomarcação. (OKADA, 1992)
2.7.1.5.1)Radiomarcação de Anticorpos monoclonais com 99mTc
De acordo com Okada (1992), este procedimento pode ser efetuado de 2
maneiras: utilizando método direto de marcação ou método indireto de marcação.
2.7.1.5.1.1)Método direto de marcação
Os anticorpos são estruturas que possuem sítios potenciais ao qual se ligam íons
potenciais, todavia a estabilidade do radioisótopo possui certa limitação e os sítios de
ligação do metal são de modo geral, inespecíficos e pouco definidos. Metodologias
diretas são vantajosas por serem de execução simples, rápidas e apropriada para a
formulação de “kits” comerciais. Nestes métodos a reação do anticorpo com reagente
reduz algumas pontes de dissulfídicas em grupos sulfidrílicos livres que se ligam ao
99m
Tc. Geralmente os métodos possuem uma seqüência comum de reações químicas
apesar de que alguns agentes redutores podem variar para o anticorpo e para o [99mTc
pertecnetato].
2.7.1.5.1.2)Métodos alternativos de redução do anticorpo
O processo de redução de anticorpos pode ser realizado pelos seguintes agentes:
monotióis com 2-mercaptoetanol ou o 2-mercaptoetilamina; ditiotreitol.Também pode
ser feito com íon estanoso , cujo método se chama “pretinning” devido ao fato do
estanho exercer três funções: redução das pontes disulfídicas; formação de um
complexo reversível com os grupos sulfidrílicos e redução do pertecnetato. A formação
de um complexo intermediário é uma fase importante para posteriormente se fazer a
marcação com o
99m
Tc .Os grupos sulfidrílicos podem ser oxidados pela ação de
oxigênio estimulado por traços de íons metálicos como Cu (II )
alcalino levando a formação de pontes dissulfídicas novamente.
e Fe (III) em pH
60
2.7.1.5.1.3)Redução do íon [99mTc] pertecnetato
O íon [99mTc] pertecnetato de sódio é encontrado facilmente em um gerador de
99m
Tc / 99Mo em meio `a solução salina isotônica. Os agentes mais empregados para esta
prática são íons estanosos e estudos demonstram que o ácido ascórbico é capaz de
reduzir o anticorpo e o Na2S2O4 ( ditionito de sódio) para reduzir pertecnetato de sódio.
Segundo dados literários, em 1990 , Mather e Ellison desenvolveram um método
simples para a marcação direta de anticorpos, através do qual pontes diussulfidicas são
quebradas por um agente redutor chamado 2-mercaptoetanol e após uma purificação; o
anticorpo reduzido é marcado com 99mTc.
Figura 20: Ilustra o processo de redução de anticorpos monoclonais
Fonte: OKADA, 2002
61
2.7.1.5.1.2)Método indireto de marcação de anticorpo com 99mTc
Este método emprega um agente quelante bifuncional para reduzir anticorpos.
Os quelantes bifuncionais contêm radicais que se ligam fortemente a um determinado
íon metálico ou podem possuir também um grupo funcional reativo que tem a
capacidade de
ligar-se covalentemente, por meio de aminoácidos disponíveis, à
moléculas do anticorpo. Ácidos poliaminocarboxílicos são considerados bons agentes
quelantes de íons metálicos.Neste tipo de marcação há duas formas de se proceder :
visar primeiramente a formação do quelato radiometálico e posteriormente fazer a
conjunção com o anticorpo, esta prática é vantajosa pois evitando a exposição do
anticorpo a condição de quelação.A segunda forma indica que os agentes quelantes
bifuncionais devem ser ligados primeiro ao anticorpo formando um imunoconjugado e
depois fazer a ligação com o radiometal.Os principais quelantes bifuncionais usados na
marcação indireta de anticorpos com 99mTc são: DTPA( dietileno triamina pentacétcio),
metalotionína, dimetilcemicarbazona e diamida-dimercaptida. As desvantagens do
método indireto estão relacionadas com a necessidade de efetuar várias etapas durante o
procedimento da marcação , assim como na purificação, fato que dificulta a preparação
de “kits” comerciais.
2.7.6) Armazenamento
Artifícios para isolar o material radioativo que pode ser unindo ou encapsulando
o mesmo para evitar a perda de radioatividade da formulação fontes consideradas não
isoladas são formas farmacêuticas que contêm material radioativo na forma líquida,
particulada ou gasosa são transportados em contêineres de aplicação. O armazenamento
destes produtos deve ser adequado pois fatores como a temperatura e a luminosidade
podem alterar a formulação ocasionando degradação de seus componentes bem como a
oxidação e redução de espécies químicas afetando assim diretamente a radioatividade e
as
propriedades
químicas
(MARTINDALE, 2005)
dos
demais
elementos
presentes
na
formulação
62
O prazo de validade de um radiofármaco pode envolver dias, semanas ou meses.
Para compostos radioativos com meia-vida de 60 dias ou menos o prazo de validade
máximo são de 3 meia-vidas. Para os radiofármacos de vida longa o período de validade
é de no máximo 6 meses após a data de fabricação do mesmo, com o término do prazo
de validade o teor de radioatividade restante não será suficiente para a finalidade a qual
o produto foi proposto.( FARAMACOPÉIA BRASILEIRA, 1977)
Figura 21: Armazenamento de radiofármacos
Fonte: IPEN, 2007
63
2.8.0)Controle de qualidade
O controle de qualidade assegura a realização de práticas tais como as Boas
Práticas de Fabricação, a amostragem, especificações, ensaios, procedimentos de
organização, documentação e aos procedimentos de liberação os quais representam
ações necessárias e relevantes com o objetivo de evitar que produto cuja qualidade não
é satisfatória seja
liberados. Portanto o controle de qualidade deve estar presente em
todas as decisões relacionadas com a qualidade do produto.Compete ao controle de
qualidade as seguintes ações:
•
As instalações e equipamentos devem ser adequados
•
Pessoal treinado
POP (Procedimento Operacional Padrão ) deve ser estabelecidos e autorizados
•
Os procedimentos aprovados permitem a realização de amostragens, inspeção,
ensaios da matéria-prima dos materiais de embalagem, dos produtos
intermediários, dos produtos a granel, e dos produtos acabados e quando
necessário para o monitoramento das condições ambientais das áreas.
•
Deve ser feita amostragem de: matérias primas, material de embalagem , dos
produtos intermediários, dos produto a granel, dos produtos acabados
•
As metodologias devem ser validadas
•
Deve-se registrar devem todos os procedimentos de amostragem, inspeções, e
ensaios, de modo que possam ser rastreados em caso de desvios, sendo
posteriormente corrigidos e documentados
•
A composição do produto acabado deve estar conforme os dados de registro,
tanto nos aspectos quantitativos quanto qualitativos, o mesmo envasado em
material adequado e rotulado
•
Os resultados obtidos durante o processo de inspeção e dos ensaios devem ser
registrados
•
Durante o procedimento de avaliação dos lotes, ações como a revisão e a
avaliação da documentação
•
Anteriormente
a
aprovação(
envolve
verificação
da
conformidade
e
especificações), nenhum lote pode ser liberado
•
A quantidade de amostras retiradas(matérias primas e do produto acabado)
devem corresponder ao suficiente para que, caso necessário for, possam ser
64
executados análise no futuro , entretanto o produto devem ser armazenado em
suas embalagens finais.
O controle de qualidade deve também estabelecer, validar e implementar
procedimentos, avaliar, manter e armazenar os padrões de referência das substâncias
ativas utilizadas, verificar a correta rotulagem, dos recipientes, de materiais e dos
produtos garantir a estabilidade dos princípios ativos e garantir que os produtos estejam
monitorados, participar da investigação de reclamações relacionadas com a qualidade
do produto e participar do monitoramento ambiental( MORETTO, 2001)
Cada radiofármaco exige um controle de qualidade específico que depende de
sua natureza química, no entanto é necessário salientar que a principal diferença entre
uma preparação radiofarmacêutica e uma forma farmacêutica não radioativa é o prazo
de validade . Na primeira situação a validade compreende a um intervalo de tempo de
vai de horas à no máximo dias enquanto a segunda este prazo pode variar de 2 à 4 anos
em média. Muitas vezes o radiofármaco deve ser produzido, aprovado pelo controle de
qualidade e administrado no mesmo dia ; para tanto é primordial que as boas práticas de
fabricação sejam, seguidas para evitar que por exemplo, uma preparação seja
administrada sem passar por testes de esterilidade e apirogenicidade.(RAKIAS , 1996)
De acordo com OLIVEIRA(2006)O controle de qualidade realiza para
preparações farmacêuticas não radioativas os seguintes testes:
•
Ensaios da forma farmacêutica
•
Controle físico-químico: característica física, pH e força iônica, isotonicidade
(para injetáveis) e pureza química
•
Controle microbiológico: esterilidade e apirogencidade
Para radiofármacos há necessidade de se realizar ensaios específicos :
•
Atividade total
•
Atividade específica
•
Concentração radioativa
•
Pureza do radionulídeo
•
Pureza radioquímica
Uma das técnicas mais utilizadas no controle de qualidade de
radiofármacos é cromatografia ascendente. Nesta uma amostra do produto é
colocada em um suporte , sendo este a fase estacionária, e arrastada por um
solvente que representa a fase móvel. Para radiofármacos lipofílicos pode-se
65
utilizar a técnica de extração por meio de solvente, em que os radiofármacos
lipofílicos são extraídos da fase aquosa por solventes lipofílicos, como o
acetato de etila ou o clorofórmio. A grande vantagem desta metodologia é que
esta é prática , rápida e permite que se determine a atividade nas fases
líquidas por meio de um calibrador de dose.(MARQUES, 2001)
Segundo Pauwels (1977), há outras técnicas para se realizar o controle de
qualidade de radiofármacos, todavia são empregadas com menos freqüência
como:
•
cromatografia de permeação em gel
•
eletroforese em papel
Esta última, é utilizada em radiofármacos derivados de
99m
Tc-DTPA,
99m
Tc-IDA,
99m
Tc-MDP, entre outros. O diferencial desta técnica é que
pode-se mensurar a atividade na coluna por meio de uma gamacâmara.(DARTE, 1980)
2.8.1)Radiocromatografia
A radiocromatografia é um procedimento que segue as mesmas
diretrizes que a cromatografia convencional. Nesta se adiciona uma pequena
quantidade de amostra do material a ser analisado em uma extremidade de
uma fita. Em seguida coloca-se o solvente mais adequado para o material
radioativo. O objetivo deste teste é verificar o grau de pureza radioquímica,
pois a presença de impureza radioquímica pode ocasionar
localização
indesejada e alteração na qualidade da imagem cintilográfica. Para esclarecer
melhor este processo, pode–se utilizar radiofármacos marcados com
99m
como exemplo. Neste caso é feita a pesquisa de pertecnetato livre ,
99m
Tc
Tc
reduzido e hidrolisado insolúvel. Quando é feita a cromatografia de camada
fina, o solvente escolhido é a acetona, que permite que o pertecnetato migre
enquanto o
99m
Tc-difosfonato e o
99m
Tc reduzido e hidrolisado permanecem
na origem. Contudo quando deseja-se analisar o 99mTc reduzido e hidrolisado,
é empregado a fita de sílica gel e o solvente mais adequado é a salina , de
modo que o pertecnetato e o 99mTc-difosfonato migram, enquanto que o 99mTc
reduzido e hidrolisado permanecem na origem. Este sistema associado
66
permite que uma avaliação de cada um dos três componentes seja feita .(
UFRGS, 2006)
Figura 22 : esquema de um processo de radiocromatografia
Fonte: UFRGS , 2006
67
2.8.2)O controle de qualidade do gerador de tecnécio
A prática do controle de qualidade do eluato do gerador,envolve ações
como verificação do calibrador de dose usado na determinação da eficiência
do processo de eluição e da pureza radionuclídica (99Mo) , de modo que a
quantificação dos radioisótopos esteja dentro da conformidade.( WILLIANS,
1981)
Em seguida, com o calibrador ajustado, o grau de eficiência da eluição
pode ser determinado, de maneira muito simples; apenas deve-se adequar a
atividade esperada, em função de três fatores: a atividade do
decaimentos do
HUSÁK, 1982)
99
99
Mo,
Mo/99mTc e o intervalo de tempo entre as eluições.(
68
2.8.3)Controle físico-químico de radiofármacos
2.8.3.1)Pureza química
A pureza radioquímica é expressa pela percentagem de radionuclídeo encontrada
na forma indicada( Farmacopéia Brasileira, 1977)
Determina-se a quantidade total de radiofármaco e a presença de contaminantes
químicos não radioativos principalmente se forem metais pesados, substâncias tóxicas
ou que alteram o comportamento físico-químico e biológico do radiofármaco através de
análises qualitativamente e quantitativamente por meio de metodologias analíticas :
ensaios de gota (spot test), espectrofotometria
de UV-VISÍVEL, espectroscopia de
absorção atômica, cromatografia em camada delgada e extração por solvente. ( IPEN,
2006)
Há com grande frequencia alterações na qualidade de radiofármacos,
ocasionados pela presença de íons Al3+,que causam: floculação do
99m
Tc-enxofre
coloidal(o produto pode ficar retido nos capilares pulmonares); aglutinação dos
eritrócitos ; produção de radioisótopos através da reação do íon Al
3+
com
99m
Tc-
99m
Tc-
difosfonato( resultando na visualização da atividade hepática e esplênica; neste caso
indesejável); aumento no tamanho das partículas do 99mTc-microagregado de albumina(
pode ter ocasioanar aumento da concentração do deste nos pulmões; dissociação do
complexo
99m
Tc-DTPA( produzindo aumento
da concentração de tecnécio livre
interferindo na taxa da filtração glomerular); e alteração da captação do
99m
TcO-4 pela
tireóide em concentrações de Al3+ superiores a 4 g/ml.( LIN, 1971; . CHIA, 1983)
Quando detectada elevados índices do íon no eluato,o procedimento a ser feito é
o seguinte: o gerador deve ser eluído várias vezes até que se obtenha uma de solução
dentro dos limites desejado.( LIN, 1971)
O uso de medicamentos que aumentam as concentrações do íon Al3+ no
organismo, podem interferir no comportamento dos radiofármacos, como por exemplo o
do DTPA.)( SPECHT, 1987)
A pureza química pode ser determinada por técnicas quantitativa e
semiquantitativa, através da verificação do teor do íon Al3+, porque grande parte das
69
reações de complexação do íon por agentes quelantes específicos,dão origem a um
composto colorido. Dentre os agentes complexantes mais utilizados são a
eriocromocianina, utilizando técnica de espectrofotométrica, a alizarina-S, empregada
para análise de gota em placa, e o aluminon, utilizado para análise de gota em papel.(
HOORY, 1986; MITTA, 1986)
2.8.3.2)Característica física
Observa-se a cor e a presença de partículas estranhas , quando a preparação for
de natureza coloidal ou agregados deve-se avaliar o tamanho e o número de partículas ,
porque o tamanho de uma partícula é um fator determinante durante o processo de
biotransformação.( SAHA, 1998)
2.8.3.3)Características organolépticas
A preparação radiofarmacêutica, em especial as injetáveis (exceto suspensões
coloidais) , não podem apresentar partículas visíveis quando observada com lâmpada
de tungstênio, sobre fundo branco e negro, todavia devem possuir um aspecto límpido e
sua coloração deve corresponder à especificação do material, porque uma alteração na
aparência física pode refletir em seu comportamento biológico. ( IPEN, 2000 )
Figura 23: Amostra sendo analisada sobre fundo negro
Fonte: IPEN, 2006
70
2.8.3.4)Força iônica e pH
A estabilidade da preparação está diretamente relacionada com o valor do pH,
portanto exige-se que o mesmo seja próximo de 7,4 ( valor do pH do sangue ). No
entanto, caso necessário for é permitido alargar a faixa de pH devido ao tamponamento
do sangue .A medição do pH pode ser feita através do uso de um papel indicador, o qual
, após contato com a solução irá apresentar uma coloração que será característica de um
determinado valor ou um pHmetro.Fatores como a osmolaridade, isotonicidade e força
iônica devem ser avaliados em formas injetáveis.( SAHA, 1998)
Figura 24: pHmetro
Fonte: IPEN, 2006
Figura 25: Papel indicador
71
Fonte: IPEN, 2006
A força iônica representa a concentração de cargas em uma dada solução.
Conforme a força iônica aumenta o coeficiente de atividade de um determinado íon
diminui, compostos não ionizados e apresentado a quantidade de cargas positivas igual
a de negativas (neutro) não contribui para a força iônica da solução.(SEGEL, 1979)
A osmolaridade compreende ao número de espécies dissolvidas , 1 Osmol
representa refere-se a um mol( molécula-grama) de moléculas ou íons contidos em uma
determinada solução.A isotonicidade é um termo utilizado para comparar a pressão
osmótica( que se refere ao número de partículas em uma solução) entre os dois
compartimentos , sendo o valor desta igual em ambos. ( ANSEL, 2000)
2.8.3.5)Umidade
A umidade em um radiofármaco pode variar, sendo esta um fator importante
sobre a atividade e o armazenamento do produto, porque uma quantidade excessiva de
água prejudicaria a efetividade da preparação de reagentes liofilizados ou kits utilizados
para marcação com
99m
Tc, de modo que o ativo entraria em estado de decomposição ou
não teria seu efeito máximo. Dentre as metodologias utilizadas para determinar teor de
umidade em uma amostra pode-se citar o coulométrico de Karl-Fischer, o qual permite a
determinação quantitativa da água em uma solução anidra de dióxido de enxofre e
iodo.( IPEN, 2006)
Figura 26: Coulométrico de Karl-Fisher
Fonte: IPEN, 2006
72
2.8.3.6)Teste de dissolução
Esta avaliação é feita quando o radiofármaco é envasado em cápsulas
gelatinosas, com a finalidade de determinar se a quantidade do princípio ativo, que é
liberada durante o processo de dissolução (sob condições específicas) é equivalente e
enunciada no rótulo produto, é sob condições específicas( IPEN , 2000)
Figura 27: Equipamento utilizado para teste de dissolução
Fonte: IPEN, 2006
73
2.8.4)Controle radioquímico
2.8.4.1)Pureza radionuclídea
É expressa através da percentagem de radioatividade total encontrada na forma
do radionuclídeo indicado. (Farmacopéia Brasileira, 1977)
O modo de produção ou preparação de um radiofármaco pode gerar
eventualmente impurezas radionuclídeas como por exemplo em uma preparação de
99m
Tc conter 99 Mo eluído. A presença de impureza pode alterar a qualidade de imagem e
aumentar a dose de radiação para o paciente, podendo ser retirada das preparações por
meio de métodos químicos.( OLIVEIRA, 2006)
De acordo com Saha (1998) e a Farmacopéia Portuguesa (1997), a pureza
radionuclídea pode ser avaliada utilizando parâmetros tais como: tipo de radiação
emitida e teor energético da mesma; a análise pode ser feita utilizando técnica de
espetrometria gama.Para os
compostos que emitem radiação beta pode-se usar
espectrometria beta e cintilação líquida.
Impurezas radioquímicas
também podem ser formas de
99m
Tc em, sendo
importante a detecção destas pois podem alterar a atividade biológica do radiofáramco.
outros estados de oxidação. (CÍFKA, 1982)
O
99
Mo é considerado uma impureza radionuclídica, sua detecção é de vital
importância para prevenir a exposição do paciente à radiação beta, e consequentemente
ter a qualidade das imagens alterada por causa da função da emissão de radiação gama,
com alto teor energético.Em caso de contaminação, pode-se efetuar regeneração do
eluato passando-o pela coluna de um gerador recém-eluído cujo resultado foi negativo
para 99Mo.( LO, 1969)
2.8.4.2)Concentração radioativa
A concentração radioativa refere-se ao teor de radioatividade em uma unidade de
volume de uma solução.(Farmacopéias Brasileira, 1977)
Pode ser avaliada com auxílio de um medidor de atividade, de modo que se
conheça o volume total da amostra.( SAHA, 1998)
74
2.8.4.3) Atividade específica
Envolve uma característica do eluato de
99m
TcO-4 , o princípio é parte
integrantes das análises feitas pelo controles de qualidade, mas interfere na
qualidade dos radiofármacos. Esta é definida como a relação entre a atividade
da espécie radioativa (99mTcO-4) e a massa total da espécie (99mTcO-4 +
99
TcO4).(MARQUES, 2001)
75
2.8.5)Microbiológico
As Boas Práticas de Fabricação, determinam técnicas assépticas para produção e
fracionamento de radiofármacos. Pelo fato destas preparações serem administradas em
humanos há necessidade de ser esterilizadas, por exemplo, por técnicas tais como: calor
úmido, calor seco, filtração por membrana e irradiação gama. O teste de esterilidade
deve ser realizado sob fluxo laminar, de modo asséptico, incubando-se amostras do
radiofármaco em meios de cultura que oferecem condições para o crescimento dos mais
diversos microorganismos.(IPEN, 2006)
2.8.5.1)Esterelidade
O termo esterilidade indica ausência de microorganismos em uma determinada
preparação. Em produtos injetáveis exige-se que passem por processo de esterilização,
que depende do solvente, excipiente, e natureza da mesma.( OLIVEIRA, 2006)
Dentre outros métodos, o mais utilizado para esterilizar radiofármacos são o calor
úmido ( que dever ser utilizado somente para compostos termoestáveis) , a esterilização
por membrana filtrante ( esta é considerada a mais adequada para o preparo de
radiofármaco, pois a quantidade de volume é pequena, e a metodologia é rápida ,
podendo ser utilizada para produtos termolábeis( RAKIAS, 1996)
De acordo com a Farmacopéia Européia ( 2005) os ensaios de esterilidade são
feitos a a partir da incubação em meio de cultura de amostras de produto , sob fluxo
laminar, de modo asséptico
Figura 28: Incubação de amostra em meio de cultura
76
Fonte: IPEN, 2000
2.8.5.2)Apirogenicidade
É de extrema importância que os produtos de radiofarmacêuticos sejam
apirogênicos pois o pirogênio são produzidos pelo metabolismo de bactérias (
endotoxinas) sendo solúveis , capazes de induzir
hipertermia e além disso são
termoestáveis. O fato de uma solução estar estéril não significa que a mesma esteja
apirogênica pois a esterilização não destrói o pirogênio presente na formulação , logo no
processo de manufatura de um radiofármaco deve-se utilizar processo asséptico (
OLIVEIRA, 2006)
O teste de apirogenicidade é feito da seguinte forma: injeta-se em um coelho via
endovenosa uma solução estéril com a preparação a ser analisada; se ocorrer aumento
na temperatura corpórea indica a presença de pirogênio na solução. Há outro teste para
avaliar a presença de pirogênio , este é considerado mais rápido que o citado
anteriormente e é denominado L.A.L. ( Limulus amooestbocytes lysati) no qual se
mensura o nível de endotoxinas utilizando lisado é de amebócitos do Limulus
pottyphemus. Sendo que as mesmas ao entrarem em contato com o microorganismo
precipitam, turvam ou gelificam a preparação em um intervalo de 1 hora (
FARMACOPÉIA EUROPÉIA , 2005)
77
2.9.0)Garantia da qualidade
A garantia da qualidade deve assegurar que os radiofármacos sejam produzidos
de acordo com os padrões de qualidade requeridos, com o intuito de serem utilizados
para os fins propostos. Dentre as competências da garantia da qualidade estão:
•
assegurar que os radiofármacos sejam projetados e desenvolvidos de acordo
com as Boas Práticas de Fabricação e as exigências da mesma cumpridas
•
Processo de produção e controle estejam especificados
•
Descrição de cargo e função e as respectivas responsabilidades
•
Uso correto de matérias- primas e materiais de embalagem
•
Execução de ensaios necessários para avaliar matérias-primas, produtos
intermediários, produtos a granel e,produtos terminado, além de calibrações e
validações
•
Os radiofármacos devem armazenados, distribuídos e manuseados, de modo
que a qualidade seja mantida durante o prazo de validade
•
Auto-inspeção e /ou auditoria interna de qualidade visando avaliar a efetividade
e a aplicação dos sistema de garantia de qualidade
É importante salientar que o fabricantes é o responsável pela qualidade, garantindo que
o produto é adequado à finalidade descrita no registro, de modo que o radiofármaco
tenha segurança e eficácia. (MORETTO, 2001)
2.9.1)Boas Práticas de Fabricação(BPF)
As BPF está contida na garantia de qualidade, tendo como objetivo assegurar
que os produtos sejam produzidos e controlados de acordo com rígidos padrões de
qualidade. Esta prática reduz os riscos inerentes por meio ensaios executados em
produtos acabados, redução do risco de contaminação-cruzada e contaminação por
partículas, troca ou mistura de produtos. As BPF asseguram que:
•
O processo de produção seja definido e sistematicamente revisado
•
As etapas criticas do processo devem passar pelo processo de validação
•
Infra-estrutura necessária: pessoal qualificado e treinado, espaço e instalação
adequada , equipamento e serviço adequado, materiais e recipiente, rótulos
78
corretos, procedimentos e instruções aprovadas, armazenamento e transporte
adequado, instalação , equipamento e pessoal qualificado para controle em
processo
•
Os procedimentos devem ser escritos em linguagem clara inequívoca
•
Operadores treinados
•
Deve ser feito registro durante o processo de produção, gerando informações que
demonstrem as instruções tenham sido seguidas
•
Os desvios da qualidade devem ser registrados e investigados; e o registro e
histórico completo de fabricação e distribuição dos lotes devem ser guardados,
que forma que permitir o rastreamento do lote
O fabricante deve ter um sistema capaz de recolher qualquer lote, após a venda do
mesmo e as reclamações ( por parte do consumidor ) devem ser examinadas ,
registradas e as possíveis causas da alteração na qualidade investigadas.( MORETTO,
2001)
2.9.2)Validação
A validação é um processo que integra as BPF, direcionada por protocolos prédefinidos, determina como processos e procedimentos devem ser estabelecidos. Práticas
como revalidações periódicas, devem ser realizadas,
para que seja assegurado a
capacidade de atingir os resultados desejados.A validação de ser: concorrente,
prospectiva e / ou retrospectiva. Ao se introduzir uma nova metodologia ou formulação
a mesma deve ser validada para melhor adequação à rotina de produção, de modo que o
processo de produção reproduza produtos uniformes e dentro dos padrões de qualidade
exigidos( MORETTO, 2001)
79
2.10)O Tecnécio
O tecnécio é o elemento químico mais utilizado na preparação de radiofármacos
de imagem porque emite radiação gama cujo valor energético é igual a 140KeV e
apresenta um tempo de meia vida igual á 6 horas, que abrange o tempo suficiente para
seu preparo e administração. O tecnécio é um elemento de transição ( Z= 43), é um
isótopo instável ; estudos sobre suas propriedades químicas tem sido desenvolvidos
desde 1970 por causa de um dos isótopos o 99mTc, ser o mais usado na medicina
nuclear. O tempo de meia –vida curto pode gear uma inconveniência, durante o
processo de produção, ocorrendo a formação de mobilidênio 99Mo , que direciona o
equilíbrio transitório entre o radioisótopo Mo com tempo de meia vida de 66 horas e o
radioisótopo “filho” tecnécio com tempo de meia –vida de 6 horas
99
Mo
99
Tc → 2,12x108 anos →
→ 66 horas →
99
Tc → 6 horas
99
Ru ( estável )
O processo de eluição seletiva permite a separação do tecnécio do molibdênio da
seguinte forma: em uma coluna de alumina contendo 99MoO4 2-
é colocado
99mTcO4- com salina estéril , gerando assim um equilíbrio transitório resultando no
isolamento ótimo da atividade máxima do 99 Tc com acúmulo mínimo de 99Tc durante
23 a 24 horas sendo ideal para hospitais. Este procedimento é rotineiro na farmácia
nuclear, havendo a necessidade de se adquirir toda semana eluato de 99mTcO4- para a
formulação de radiofármacos.Os auxiliares de diagnóstico derivado do tecnécio são
classificados em duas classes: tecnécio essencial e tecnécio marcado. No tecnécio
essencial o tecnécio apresenta-se como integrante da formulação, e o tecnécio marcado,
será empregado
como marcador, como por exemplo em anticorpos, peptídios e
hormônios. Esta atividade bifuncional é dada por grupos metais e que contêm um grupo
funcional que faça ligação covalente auxiliando o sítio alvo como passageiro.Com o
objetivo de fazer uma avaliação de determinada função orgânica ou mesmo analisar o
“status” de uma patologia por meio de imagens uma série de radiofármacos derivados
do tecnécio, foram desenvolvidos, sendo o primeiro destes os agentes de mapeamento
ósseo,
que produzem imagens dos ossos , estando o tecnécio em um estado de
80
oxidação
+4
,
geralmente
associado
com
difosfatos
na
forma
de
hidroximetilenoposfonato ( HMDP) e metilenodifosfanato (MDP) que acumulam em
sítios de atividade de crescimento de osso, como metástases ósseas e fraturas.
(JURISSON, 1999)
Umas das características mais importantes do tecnécio é a grande variação do
número de óxido-redução, sendo possível encontrá-lo em diferentes estados de oxidação
e cooordenação geométrica. ( LIU, 1999)
Figura 29: decaimento do tecnécio em função do tempo
Fonte: BECKETT, 1988
81
Figura 30: indica a estrutura de um gerador de tecnécio
Fonte: BECKETT, 1988
Figura 31: estratégia para desenvolvimento de radiofármacos
FONTE: LIU, 1999
A figura 31 mostra 2 estratégias para desenvolvimento de radiofármacos baseado no
tecnécio, sabendo que o tecnécio é uma molécula bifuncional, quando o mesmo se liga a
receptores pode gerar imagens do mesmo tanto intracelular quanto extracelular. A
82
integração envolve a substituição de uma parte de alta-afinidade conhecida co-receptor
com um requisito “ não natural” de 99mTc quelante, diminuindo as mudanças no sítio de
conformação e a afinidade com o receptor. Sendo a principal causa da ligação do
tecnécio ao receptor, o fato dele ser um quelante. Infelizmente esta aproximação, com
freqüência, gera resultados como mudanças na molécula marcada ou diminuição da
afinidade com o receptor ( HOM, 1997)
Aparentemente a substituição de C-C ou C-heteroátomo unido com Tc-N ou Tc-S a
coordenação tem um significante impacto no sítio e na coordenação da molécula
marcada, as quais são críticas para interação com o receptor. A adição e introdução do [
Tc=O]3+ no centro poderia ser vantajoso para mudar a característica lipofílica .( LIU,
1999)
Quanto as reações adversas ao tecnécio é apenas relatado hipersensibilidade, e as
formas farmacêuticas encontradas são:
•
Uso tópico: estudo intrauretral e nasolacrimal
•
Via oral: estudo do cérebro e tireóide
•
Via intravenosa (Pertecnetato de sódio) : gerando imagens do sangue, cérebro,
glândulas salivares e osso
Para a obetnção de imagens ósseas os radiofármacos derivados do tecnécio mais usados
são: medranato, oxidramato e pirofosfato. (MARTINDALE, 2005)
83
2.11)Radiofármacos usados na cintilografia óssea
O tecido ósseo é caracterizado pela presença de fosfato e cálcio na forma de
hidroxiapatita [ Ca10(PO4)6(OH)2] , a qual adiciona a sua estrutura outros sais e íons ,
sendo esta responsável pela função e apoio mecânico do esqueleto ósseo.(ULUDAG,
2002)
De acordo com SUBRAMANIAM (1974), os radiofármacos mais utilizados na
cintilografia óssea são marcados com tecnécio e possuem fósforo em sua formulação,
estando divididos em 4 grupos:
• polifosfato( P-O-P): é o grupo mais simples, contêm pirofosfatos que possuem 2
átomos de fósforo
• disfosfonatos (P-C-P): nestes a ligação química mais forte que o anterior, porque
há um átomo de carbono entre os dois átomos de fósforo
• imidodifosfato (P-N-P): possui um nitrogênio no meio de 2 átomos de fósforo
• análogos (P-C-N-P): contêm análogos dos agentes quelantes EDTA e DTPA.
É de conhecimento que os bifosfonatos possuem elevada afinidade com a
hidroxiapatita, esta característica possibilitou a desenvolvimento de formas de liberação
de fármacos na estrutura óssea e na medula óssea. Os bifosfonatos, através de
mecanismo fisco –químico, podem prevenir a calcificação, pelo fato de se comportarem
como cristais após serem adsorvidos pela superfície óssea, também podem agir inibindo
a reabsorção óssea , neste caso agindo nas células dos osteoclastos.(CASTRO, 2004)
Este grupo assemelha-se estruturalmente aos pirofosfatos, que são encontrados
normalmente no soro e na urina, agem como reguladores fisilógicos da calcificação e
reabsorção óssea(EZRA, 2000)
84
Figura 32: semelhança na estrutura química do ácido bifosfônico( primeira molécula da
esquerda para a direita ) e pirofosfórico.
FONTE: CASTRO, 2004
A complexação do bifosfato ( BF) com
99m
Tc , acumula-se preferencilmete no
osso e em locais com lesão, sendo os BFs empregados como transportadores, tais como
: HEDP(1-dihidroxietilideno-1,1-difosfanato) ; MDP( metileno-1,1-difosfanato) e
HMDP( 1-hidroximetano-1,1-difosfonato).( ULUDAG, 2002)
Os radioisótopos bifosfonatos tem sido empregados clinicamente para
tratamento de paciente com tumor ósseo por reduzir a dor e e inibir a progressão do
tumor.( McEWAN, 2000)
Dentre os métodos mais
utilizados para detectar metástases nos ossos, a
cintilografica óssea com difosfonatos marcados com 99mTc é a mais usada ( LEE,2000)
Além do diagnóstico de doenças ósseas , este método também diagnostica
câncer de próstata pelo fato do osso ser a via de disseminação mais comum da
doença(RIGAUD, 2002)
No entanto o processo de captação dos difosfonatos por parte do osso esta
diretamente relacionado com o fluxo sanguíneo local, entretanto, apesar deste
mecanismo não estar totalmente elucidado, estudos indicam que, provavelmente estas
moléculas são incorporadas pelos cristais de hidroxiapatita presentes na superfícies
óssea. O radiofármaco mais utilizado para este tipo de diagnóstico é o MDP-99mTc ,
devido ao fato de permitir uma ótima visualização (contraste) entre um tecido com
traços de doença e um tecido normal. Outra grande vantagem da cintilografia, é que é
possível observar metástases múltiplas no esqueleto ósseo como um todo, indicando
também áreas com provável risco de fraturas e lesões. (O´SULLIVAN, 2002)
Dados literários demonstram que pacientes que não apresentavam dor ósseas,
43% destes obtiveram cintilografia óssea positiva.( SHAFFER, 1976)
85
11,1)Mecanismo de localização
Segundo Subramanian, (1979), o mecanismo de ação depende da reação das
superfícies potenciais de intercâmbio do íon inorgânico e da reação com as várias
frações orgânicas. Agentes como 85Sr,
87m
Sr ,
18
Fe
99m
Tc, Sn-fóforo. São responsáveis
pelo processo de intercâmbio ou absorção. O Sr possui mecanismo semelhante ao do
cálcio e se intercambiam pela substituição catiônica em hidroxiapatita. O
18
F faz
substituição aniônica com o íon hidroxila ou , com o bicarbonato, na matriz óssea .
Complexos que contêm
99m
Tc – Sn- fósforo interagem, por meio dos grupos fósforo
com o cálcio da hidroxiapatita e com proteínas de elevado peso molecular. O agente de
mapeamento ósseo., deve conter as seguintes características:
•
Disponíbilidade
•
Fácil preparação
•
Fácil esterilização
•
Ausência de reações adversas
•
Baixa dose de radiação, podendo ser empregado
doenças benignas e em
crianças
•
Efeitos não farmacológicos
•
Elevada eficiência
•
Captação óssea elevada
•
Rápida depuração do tecido mole e baixa retenção
•
Capacidade para proporcionar imagens eficientes pela câmera a cintilações
O radiofármaco,
semelhante ao
18
99m
Tc-MDP possuem difusão sanguínea mais elevada,
F, devido a sua capacidade de ligação à proteínas plasmáticas,
demonstrando assim que o pirofosfato e do polifosfato possuem depuração sanguínea
maior que os difosfonatos .( SUBRAMANIAN,, 1979)
O HEDP e MDP apresentam taxa de excreção urinária cumulativa dentro de um
intervalo de tempo de 24 horas ; no entanto o MDP, é excretado primeiro em relação ao
HEDP.( RECHER, 1973).
86
Figura 33 : processo de excreção em função do tempo
Fonte: SUBRAMANIAN,, 1979
Estest compostos são recuperados na urina após um intervalo de tempo
equivalente à 24 horas apenas 52% do 14C-HEDP, quando comparado ao
99m
Tc –
HDEP que possui cerca de 80% da dose recuperada, indicando desta maneira que o
99m
Tc quando administrado como HEDP , provavelmente é excretado de outra maneira
além do complexo difosfonato. O pirofosfato e polifosfato, são observados valores
semelhantes de excreção urinária no período de duas á 24 horas após a injeção , mas
inferiores as do complexos difosfonato. Portanto compostos que contêm 99mTc em sua
composição possuem excreção urinária é maior do que o 18F e o
85
Sr, como mostra a
figura, a qual expressa uma analise da curva de retenção exponencialmente
voluntários
normais
SUBRAMANIAN, 1979)
que
utilizaram
radiofármacos
para
cintilografia
em
óssea.(
87
Figura 34:Relação entre tempo e porcentagem de radiofármaco na urina
Fonte: ROCHA, 1979
Uma das vantagens da cintilografia óssea é o fato da mesma ser executada
facilmente, não requer
pré-medicação ou
preparo do paciente. Esta
produz a
informação diagnóstica em um período equivalente a 2 horas após a injeção intravenosa
de 99mTc –MDP. Não há relatos de morbilidade com o uso da metodologia. Este exame
permite a visualização de tumores (primário ou secundário) doenças inflamatórias,
artrite, fraturas, doenças metabólicas, doenças de Paget, vascularidade reativa ,
osteoporose traumática ou migratória passageira, além de O valor principal detectar
lesões sua localização, extensão, número e distribuição.( SUBRAMANIAN,, 1979)
88
12.0)Imagens
Na cintilografia óssea observa-se pontos onde há maior retenção de tecnécio que
indicam cintilografia óssea positiva, ou seja há alguma alteração naquela parte do tecido
ósseo
Figura 35: Paciente com artrose na coluna dorsal,lesões escleróticas difusas e
adenocarcinoma de próstata
Fonte: NUCLEOMED, 2007
89
Figura 36: ossificação heterotópica em paciente paraplégico
Fonte: NUCLEOMED, 2007
90
Figura 37:. Osteosarcoma com metástase pulmonar
Fonte: NUCLEOMED, 2007
91
3.0)CONCLUSÃO
Os radiofármacos são preparações que podem ser utilizadas como auxiliar de
diagnóstico ou no tratamento e prevenção de doenças . As formulações que contêm em
sua composição emissores de partículas alfa e betas são empregadas para tratamento de
diversas patologias, em especial o câncer. Os compostos emissores de partículas gama,
são amplamente empregados na prática clínica para a realização de diagnóstico por
imagem. Associados com tecnologia de PET ( Tomografia de Emissão de Pósitrons)
produz imagens em termos quantitativos de reações químicas e funções de vários
órgãos e sistemas do corpo humano, apresentando maior vantagem em relação à outras
tecnologias como a tomografia computadorizada e a ressonância magnética nuclear por
detectar alterações funcionais que antecedem alterações anatômicas, ao contrário das
demais que geram apenas imagens anatômicas.
O radiofármaco deve ser administrado , de preferência , em sua menor dose com o
intuito de reduzir o risco de exposição do paciente à radioatividade.
O radionuclídeo ideal para prática diagnóstica deve ser aquele cujo tempo de meiavida é curto e a radiação gama possui baixo teor energético.Dentre estes agentes o mais
utilizado é o
99m
Tc, que apresenta meia-vida equivalente à 6 horas e a quantidade de
energia emitida é de 140 KeV ( raios gama). O tecnécio tem uma atividade bifuncional
que permite que o mesmo se ligue a receptores e que exerça uma atividade quelante,
quando empregado na cintilografia óssea. O mesmo é conjugado com difosfonatos, os
quais são adsorvidos na superfície óssea, de modo que o mesmo decaia na forma de
radiação gama, gerando assim imagens do tecido ósseo. Qualquer alteração no tecido
ósseo são facilmente detectadas pela metodologia, assim como lesões , tendências à
fraturas e até mesmo câncer de próstata, uma vez que o osso é a via de disseminação
deste tipo de câncer.
Há diferentes formas de se produzir um radiofármaco, a partir de geradores de
tecnécio, células autólogas, kits entre outros. No entanto , todos os produtos finais
devem passar por análises do controle de qualidade, assim como o processo de
produção deve ser documentado, suas etapas validadas, e os profissionais devidamente
treinados Assim como qualquer outra preparação farmacêutica, os radiofármacos devem
92
possuir atributos como segurança e eficácia, para tanto o fabricante deve zelar pela
qualidade .
O profissional farmacêutico deve promover o uso racional de radiofármacos ,
seja para diagnósticos, seja para tratamento, para tanto cabe ao mesmo ter conhecimento
de medicina nuclear assim como seus “prós” e “contras”.
A indústria radiofarmacêutica encontra nos radiofármacos um mercado
diferenciado, ao contrário dos medicamentos tradicionais. Estes produtos apresentam
um preço elevado preço por dose ( a dose administrada é única), este fato entra em
choque com a “cultura” dos pacientes os quais estão habituados com a idéia de tomar
uma terapêutica repetidamente. Em termos mercadológicos, o radiofármaco exige por
parte do fabricante uma divulgação do produto bem estruturada, associada com suporte
técnico para a correta manipulação uma vez que nem sempre a eficácia de um produto
justifica seu uso pois o consumidor pode encontrar,
tratamentos alternativos e à baixo custo.
num primeiro momento,
93
4.0)REFERÊNCIAS
ANDERSON, C.A.; WELCH, M.J. Radiometal-labeled agents ( non-technetium) for diagnostic
imaging. Chem. Rev., v.99, p.2219-2234, 1999.
ANSEL, H.C.; POPOVICH, N.G.; ALLEN, JÚNIOR.L.V. Radiofármacos e preparações
diversas. In:______. Farmacotécnica: formas farmacêuticas & sistema de liberação de
fármacos. 6.ed. São Paulo: Premier, cap.14, 2000.
BRASIL,
ANVISA
(Agência
Nacional
de
Vigilância
Sanitária).
Disponível
em
http://www.saude.ba.gov.br/divisa/arquivos/legislacao/CP_N_35_NUCLEAR_IN_VIV
O.pdf. Acesso em 30 de outubro de 2007.
BECKETT, A.H.; STENLAKE, J.B. Practical pharmaceutical chemistry, 4. ed., parte 2, The
Athlone Press, Londres, cap. 13, 1988.
BERGER, R. Radical scavengers and the stability of
Radiat. Isot., v. 33, p. 1341-1344, 1982.
99m
Tc-radiopharmaceuticals. Int. J. Appl.
BRASILEIRA, Farmacopéia, 3. ed., p. 1001-1009, 1977.
BIRAL, A.R. O que vem a ser “radiações”.In:______. Radiações ionizantes para médicos,
físicos e leigos. Florianópolis:Insular, cap.1, 2002.
CASTRO, L.F. et al. Bifosfonatos como transportadores osteotróficos no planejamento de
fármacos dirigidos. Química Nova. vol. 27, n.3, p. 456-460, 2004
CHERYU L.R. et al. Stannous ion quantitation in
Med., v. 7, p.291-293, 1982.
99m
Tc-radiopharmaceutical kits. Eur J Nucl
CHIA, H.L.; DE SCHRIJVER, M. Modified in vivo behaviour of 99mTc-labelled liver-spleen
preparations due to 99Mo/99mTc-generator eluate impurities. Eur. J. Nucl. Med. v.8, p.450-453,
1983.
CÍFKA J. Lower-oxidation-state 99mTc in the generator product  its determination and
occurrence. Int. J. Appl. Radiat. Isot. v.33, p.849-855, 1982.
CLARCK, M.J.; ZHU, F.; FRASCA, D.R. Non-platinum
metallopharmaceuticals. Chem. Rev., vol.99., 2511-2533, 1999.
chemotherapeutic
CORTES-BLANCO, E.-G. J. Radiofarmacos de uso humano: marco legal e indicaciones
clínicas autorizadas en Espana. Seguridad nuclear , vol. 26, p. 5-15, 2003.
94
DARTE, L.; PERSSON, B.R.R. Quality control of 99mTc-radiopharmaceuticals. Evaluation of
GCS minicolumns in routine clinical work with scintillation cameras. Eur. J. Nucl. Med. v.5,
p.521-527, 1980.
ENCARTA, Enciclopédia Microsoft. 1999. 1 CD-ROOM
EZRA, A.; GOLOMB, G.. Adv Drug Dleiver Rev. vol. 42, p.175, 2000
EUROPEAN, Pharamacopoeia, 5. ed., p. 851-867, 2004.
ETAPA. Matemática, física e química S1. 1986.
FEBRAFARMA(Federação Brasileira das Indústrias Framacêuticas). Disponível em:
http://www.febrafarma.org.br/download.php?tbl=boletins&secao=qu&id=. Acesso: 31
de outubro de 2007 às 14:20
FREITAS, L. de. O aparelho de raio-x. In:______. Radiologia bucal: técnicas e interpretações,
2.ed., Poncast, São Paulo, cap. 2, 2000.
HALLIDAY, D.; RESNICK, R.; WALKER, J. Física nuclear. In:______.Fundamentos de
física: óptica e física moderna, 4.ed., LTC, vol. 4., cap. 47, 49, 1995.
HANDELAND, A.; LINDEGAARD, M.W.; HEGGLI, D.-E. Biodistribution of anionic
separated MDP complexes from different MDP preparations. Eur. J. Nucl. Med. v. 15, p. 609611, 1989.
HARVEY, B. O núcleo atômico. In:______.Química nuclear.São Paulo: Ed Edgard Bkucher
LTDA. cap. 1, 1969.
______.Reações nucleares: fissão.In:______.______. São Paulo: Ed Edgard Bkucher, cap.5,
1969
______.Radiações, matéria e contadores.In: ______.______. São Paulo: Ed Edgard Bkucher,
cap.6, 1969
HOORY, S.; BANDYOPADHYAY, D.; VAUGEOIS, J.-C.; LEVY, L.M. Impurities in
generator eluates and radiopharmaceuticals: a computerized quality assurance approach. Health
Phys., v. 50, p. 843-848, 1986.
HUNG, J.C.; PONTO, J.A.; HAMMES, R.J. Radiopharmaceutical-related pitfalls and artifacts.
Semin. Nucl. Med., v.26, p.208-255, 1996.
95
HUSÁK, V.; VLCEK, J. Some remarks on 99Mo-99mTc generator kinetics. Eur. J. Nucl. Med.
v. 7, p.331-332, 1982.
IEN(Instituto
de
Energia
Nuclear).
Disponível
em:http://72.14.209.104/search?q=cache:BST26lBOOCgJ:www.ien.gov.br/produtos/rad
iofarmacos/termos/2007termo_para_fornecimento_i123up.doc+pre%C3%A7o+radiofar
maco&hl=pt-BR&ct=clnk&cd=1&gl=br .Acesso em 1 de novembro de 2007 às 15:44
IPEN na saúde. Novas substâncias marcadas e reativos, p. 9, 1996.
IPEN(Instituto
de
Pesquisas
Energéticas
e
Nucleares).
Disponível
em:
www.ipen.br/radiofarmácia .Acesso em 15 de setembro de 2007
______.. Disponível em: http://www.ipen.br/sitio/?idm=257 . Acesso em 2 de novembro
de 2007
______.Disponível em : www.ipen.br/radiofarmácia. Acesso em 15 de setembro de
2007
______.Disponívelhttp://www.radiopharmacus.com.br/dmsaquant/help/radiofarmacia/con
trole.htm. Acesso em 21 de agosto de 2007
JURISSON, S.et al. Coordination compounds in nuclear medicine. Chem. Rev., v. 93, 11371156, 1993.
JURISSON, S.; LYDON, J.D. Potential technetium small molecule radiopharmaceuticals.
Chem. Rev., v. 99, p. 2205-2218, 1999.
KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J.H. Auxiliares de diagnóstico.In:______. Química
farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, cap.41, 1988.
KOTZ, J.C.; TREICHEL, P.Jr. Química nuclear. In:______. Química e reações químicas,
4.ed., Rio de Janeiro: LTC, vol. 2. cap. 24, 2002.
KUMAR, V. Fractionated cold-kits: address the critical issues to obviate problems. J. Nucl.
Med. v. 38, p. 1664, 1997
LACHMAN, L.; LIEBERMAN. H.A.; KANIG, J.L. Secagem. In:______. Teoria e prática na
indústria farmacêutica. Lisboa: Fundação Calouste Gubenkian, vol. 1, cap.3, 2001.
96
LANGLAND, O.E.; LANGLAIS, R.P., Princípios de diagnóstico por imagem em
odontologia. São Paulo, Editora Livraria Santos, cap. 1, p. 4-5, 2002
LEE, N.; et al. Which patients with newly diagnosed prostate cancer need a radionuclide boné
sean? An analysis based on 631 patients . In J Radioat Oncol Biol Phys. p. 1443-1446, 2000
LIN, M.S.; MACGREGOR-JR, R.D.; YANO, Y. Ionic aluminum (III) in generator eluate as an
erythrocyte-agglutinating agent. J. Nucl. Med. v.12, p.297-299, 1971.
LIU, S.; EDWARDS, D.S. 99mTc-labeled small peptides as diagnostic radiopharamaceuticals.
Chem.Rev., vol. 99, 2235-2268, 1999.
LO, H.H.; BERKE, R.A.; POTSAID, M.S. A simple method of correcting 99Mo breakthrough
from a 99mTc-99Mo generator. Radiology, v.93, 1198-1199, 1969.
LO, J.-M.; LIN, K.-S. Chemical characteristics of
Isot., v.44, p.1139-1146, 1993.
99m
Tc-labeled amine oximes. Appl. Radiat.
MALJA, S. Characteristics and properties of some Albanian
Chem. Letters, v. 214, p. 187-197, 1996.
99m
Tc-kits. J. Radioanal. Nucl.
MARQUES, F.L.N.; OKAMOTO, M.R.Y.; BUCHPIGUEI, C.A. Alguns aspectos sobre
geradores de radiofármacos de Tecnécio-99m e seus controle de qualidade.Radiol Bras. v. 34,
n.4, July/Aug. 2001.
MARTINDALE.The complete drug reference. In: SWEETMAN, S. C., 13. ed.
Pharamceutical press, Londres, p. 1522-1526, 2005.
MASTERTON, L.W.; SLOWINSKI, J.E.; STANITSKI, L.C., Química. 6.ed., Rio de Janeiro,
LTC, cap. 27, 1990.
MCBRIDE, M.H.D.;SHAW, S.M.; KESSLER, W.V. Deterioration of stannous ion in
radiopharmaceutical kits during storage. Am J Hosp Pharm. vol. 36, p.1370-1372, 1979.
MCNEIL, B.J .Avaliação de novos testes. In: ROCHA, A.F.G.da.; Habert, J.C. Medicina
nuclear: aplicações clínicas, Guanabara Koogan, Rio de Janeiro, cap.14, 1979.
MITTA, A.E.A.; ROBLES, A.M. Generador de 99Mo-99mTc. In: Mitta, A.E.A.; Robles A.M.,
eds. Manual de control de calidad de radiofarmacos. ALASBIMN, Montevideo, p. 17-30,
1986.
MOORE, P.W. Technetium-99 in generator systems. J. Nucl. Med. v.25, p.499-502, 1984.
97
MORETTO, L.D.Gerenciamento da qualidade na fabricação de medicamentos: filosofia e
elementos essenciais.In:______.Boas Práticas de fabricação. São Paulo: Sindusfarma, parte 1,
2001.
MURPHY, C.A. Generator 99Mo- 99mTc. In: MURPHY, C.A., ed. El tecnecio en la medicina
nuclear. Sociedad Mexicana de Medicina Nuclear, México, p.277-290, p.277-290, 1989
NUCLEOMED.Disponível em :www.nucleomed.com.br/tipos_exame.htm . Acesso em
25 outubro ás 17:36
OKADA, H.; SOUZA, I.T.T.; OSSO, JUNIOR J.A. Aspectos práticos da produção e aplicação
de anticorpos monoclonais como radiofármacos. São Paulo: IPEN, n. 367, abril. 1992.
OLIVEIRA, R.et al. Preparações radiofarmacêuticas e suas aplicações. RBCF: Revista
Brasileira de Ciências Farmacêuticas. vol. 42. n. 2, abr/jun., 2006.
O’SULLIVAN, J.M.; COOK, G.J.R. A reviw of the efficacy of bone scanning in prostate and
breast cancer . Q J Nucl Med. v. 46. p. 152-159, 2002.
PAUWELS, E.K.J.; FEITSMA, R.I.J. Radiochemical quality control of 99mTc-labeled
radiopharmaceuticals. Some daily practice guidelines. Eur. J. Nucl. Med., v.2, p.97-103, 1977.
PIERA, C.; PAVIA, A.; BASSA, P.; GARCIA, J. Preparation of [99mTc]-HM-PAO. J. Nucl.
Med. v. 31, p.127-128, 1990
PERUZZO, F.M.; CANTO, E.L. Química : na aborgagem do cotidiano. 2. ed. São Paulo: ed
Moderna, v.1, 2001
PINTO, T.J.A.de. et al.Controle total e garantia de qualidade de produtos farmacêuticos,
correlatos e cosméticos. In:______. Controle biológico de qualidade de produtos
farmacêuticos , correlatos e cosméticos, São Paulo: Atheneu, cap. 1, 2000.
PRISMA.Disponível:http://cftc.cii.fc.ul.pt/PRISMA/capitulos/capitulo3/m
odulo8/topico1.ph. Acesso em 28 de outubro 2007 as 15:38
RAKIAS, F.; ZOLLE, I. Handbook of qualitiy
radiopharmaceuticals in nuclear medicine. 1996.
control
methods
of
99mTc-
98
RIBEIRO,
2007.
Disponível
em
http://nautilus.fis.uc.pt/cec/hiper/paula%20ribeiro/www.paularibeiro.no.sapo.pt/hi
storia_do_atomo.htm, Acesso em 8 /11/2007
RIGAUD, J.; et al. Prognostic value of bone sean in patients with metastatic prostate cancer
treated initially with androgen deprivation therapy. J. Urol. p.1423-1426, 2002.
ROCHA, A.F.G . Sistema esquelético . In: SUBRAMANIAN, G.; BELL, E.G. Sistema
esquelético. In:.da.; Habert, J.C. Medicina nuclear: aplicações clínicas. Rio de
Janeiro:Guanabara Koogan, cap. 3, 1979.
RUSSEL, J.B. Processos nucleares. In:______. Química geral. 2. ed., Makoron Books, São
Paulo, vol.2., cap. 24, 1994.
SAHA, G.B. Fundaments of nuclear phramacy. Springer. P.34-170. 1998
SATO, R.C., Estudo da demanda do radiofármaco 18F-FDG nas regiões metropolitanas de
São Paulo e áreas adjacentes. Dissertação de Mestrado, IPEN, 133p., 2006.
SEGEL, I. Soluções aquosas e química ácido-base. In: ______. Bioquímica: teoria e
problemas.Rio de Janeiro: LTC, cap.1., 1979.
SHAFFER, D.L.; PENDERGRASS, H.P. Comparison of enzyme clinical, radiographic, and
radionuclide methods of detecting bone metastases from carcinoma of the prostate. Radiology.
p. 431-434, 1976.
SPECHT, H.D.; BELSEY, R.; HANADA, J. Aluminemic disturbance of technetium-99m
DTPA renal function measurement. J. Nucl. Med. v.28, p.383-386, 1987.
SUBRAMANIAN, G.; BELL, E.G. Sistema esquelético. In: ROCHA, A.F.G.da.; Habert, J.C.
Medicina nuclear: aplicações clínicas. Rio de Janeiro:Guanabara Koogan, cap. 3, 1979.
TAVANO, O., ESTEVAN, E., A imagem radiológica. In: ALVARES, L. C., TAVANO, O.
Curso de radiologia em odontologia. 4. ed., Santos Livraria Editora, São Paulo, parte II,
2000.
TIPLER, P.A. Núcleos atômicos. In: ______. Física moderna: mecânica quântica,
radioatividade e a estrutura da matéria. Rio de Janeiro: ed LTC. v. 3, cap.40, 1999
TAUHATA, L. et al. Radioproteção e dosimetria: fundamentos. Comissão Nacional de Energia
Nuclear, vol. 4, 239p. 2002.
99
TOGNI, P.H.A.; BARBIERI, A. Cintilografia com MDP-99mTc na detecção conjunta do câncer
de mama e lesões ósseas metastáticas. Radiol Bras. São Paulo. v.34. n.3. maio/jun. 2001.
TUBIANA, M.; BERTIN, M. R. Radiações ionizantes. In:______. Radiobiologia e
radioproteção. Rio de Janeiro: Edições 70, cap.1, 1989
ULUDAG, H. Curr Pharm Desc. v.8 n. 99, 2002
UFRGS. Radiocromatografia. Disponívekl em : http://www.ufrgs.br/biofis/pratica4.doc
Acesso: 15 de outubro de 2007 às 15:33
WILLIAMS, C.C.; KEREIAKES, J.G.; GROSSMAN, L.W. The accuracy of
assays in 99mTechnetium solutions. Radiology, v.138, p.44-58, 1981.
7
99
Molybdenum
100
5.0)ANEXO
Portaria nº 354 de 11 de agosto de 2006, que atribui à ANVISA a competência de regulamentar, controlar
e fiscalizar radioisótopos para uso diagnóstico in vivo e radiofármacos e produtos radioativos utilizados
em diagnóstico e terapia, que envolvam risco à saúde pública.
ANEXO
Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº
Dispõe sobre o Registro de Radiofármacos
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe confere
o inciso IV do art. 11 do Regulamento da ANVISA aprovado pelo Decreto nº 3.029, de 16 de abril de
1999, e tendo em vista o disposto no inciso II e nos §§ 1º e 3º do art. 54 do Regimento Interno aprovado
nos termos do Anexo I da Portaria nº 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU de
21 de agosto de 2006;
considerando a definição de medicamento presente no art. 4º inciso II da Lei 5.991
de 1973; considerando o disposto no § 1, inciso IX do art. 3º da Portaria nº 354 de
11 de agosto de 2006, que atribui à ANVISA a competência de regulamentar,
controlar e fiscalizar radioisótopos para uso diagnóstico in vivo e radiofármacos e
produtos radioativos utilizados em diagnóstico e terapia, que envolvam risco à
saúde pública;
considerando a necessidade de regulamentar os procedimentos de registro uma vez
que a legislação
não atende às especificidades destes produtos;
considerando a necessidade de garantir a qualidade e avaliar o custo/benefício dos
radiofármacos, atentando-se para os critérios estritos que devem orientar esses
procedimentos;
considerando as recomendações da Organização Mundial da Saúde (OMS), sobre
Certificação
de
internacional;
Qualidade
de
Produtos
Farmacêuticos,
objeto
do
comércio
101
adota a seguinte Resolução da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente,
determino a sua publicação:
Art.
1º
Fica
aprovado
o
Regulamento
Técnico
que
trata
do
registro
de
radiofármacos, em anexo.
Art 2º Fica concedido o prazo de 360 (trezentos e sessenta) dias a contar da data
de publicação em "Diário Oficial da União", para que as empresas, radiofarmácias,
clínicas e institutos produtores de radiofármacos no País procedam à devida
adequação a esta legislação, a fim de obter o registro para a comercialização de
radiofármacos.
DIRCEU RAPOSO DE MELLO
ANEXO
REGULAMENTO TÉCNICO PARA REGISTRO DE RADIOFÁRMACOS
Os procedimentos regulatórios necessários para controlar radiofármacos são em
grande parte determinados pelas fontes destes produtos e pelos métodos de
fabricação,
que
radiofarmácias
incluem
o
centralizadas,
preparo
em
em
centros
radiofarmácias
nucleares,
de
institutos,
hospitais,
indústrias
em
e
hospitais. A meiavida física de alguns radionuclídeos é tão curta que, nestes casos,
a preparação final deve ser feita imediatamente antes da administração para o
paciente. Isto leva ao uso de produtos semi-fabricados como geradores de
radionuclídeos, precursores e kits, cujas especificações são fundamentais para a
qualidade, segurança e eficácia dos radiofármacos. Este Regulamento aplica-se às
seguintes categorias de classificação de radiofármacos e estabelece os critérios e a
documentação necessária para o registro de:
• Radiofármacos prontos para o uso;
• Kits;
• Geradores de radionuclídeos; e
• Precursores.
Capítulo 1: GLOSSÁRIO
102
Para os fins desta resolução são adotadas as seguintes definições:
1. Atividade específica: radioatividade do radionuclídeo relacionada à massa
unitária do elemento ou composto.
2. Concentração radioativa: é a radioatividade do radionuclídeo contida no volume
unitário e geralmente referida como atividade por volume.
3. Equivalentes farmacêuticos: são medicamentos que contêm o mesmo fármaco,
isto é, mesmo sal ou
éster da mesma molécula terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e forma
farmacêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos. Devem cumprir com as
mesmas especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, na ausência
destas, com as de outros códigos autorizados pela legislação vigente ou, ainda,
com outros padrões aplicáveis de qualidade, relacionados à identidade, dosagem,
pureza, potência, uniformidade de conteúdo, tempo de desintegração e velocidade
de dissolução, quando for o caso.
4. Gerador: sistema que incorpora um radionuclídeo pai que, por decaimento,
produz um radionuclídeo filho que pode ser removido por eluição ou por algum
outro método para ser utilizado como parte integrante de um radiofármaco.
5. Kit: preparação ou conjunto de reagentes que devem ser reconstituídos ou
combinados
com
um
radionuclídeo
para
a
síntese
do
radiofármaco
final,
normalmente antes da administração.
6. Matéria-prima: qualquer substância ativa ou inativa, com especificação definida,
utilizada na produção de medicamentos.
7. Medicamento de referência: medicamento inovador registrado no órgão federal
responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia,
segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal
competente, por ocasião do registro.
8. Medicamento novo ou inovador: medicamento comercializado no mercado
nacional composto por, pelo menos, um fármaco ativo, sendo que esse fármaco
deve ter sido objeto de patente, mesmo já extinta, por parte da empresa
responsável por seu desenvolvimento e introdução no mercado do país de origem,
103
ou o primeiro medicamento a descrever um novo mecanismo de ação, ou aquele
definido pela ANVISA que tenha comprovado eficácia, segurança e qualidade.
9. Medicamento similar: aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios
ativos,
apresenta
a
mesma
concentração,
forma
farmacêutica,
via
de
administração, posologia e indicação terapêutica, e que é equivalente ao
medicamento registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária,
podendo diferir somente em características relativas ao tamanho e forma do
produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículo, devendo
sempre ser identificado por nome comercial ou marca.
10. Medicamento: produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com
finalidade profilática,
curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico.
11. Meia-vida biológica: tempo necessário para um organismo remover, por
eliminação biológica, metade da quantidade de uma substância administrada.
12. Meia-vida efetiva: tempo necessário para um radionuclídeo em um organismo
diminuir sua atividade pela metade como um resultado combinado da eliminação
biológica e do decaimento radioativo.
13. Meia-vida física: tempo necessário para metade de uma população de átomos
de um radionuclídeo
decair para outra forma nuclear.
14. Precursor: radionuclídeo produzido para a marcação de outra substância antes
da administração.
15. Pureza química: razão, em porcentagem, da massa da substância presente na
forma química declarada e o total da massa contida na fonte, desprezados
excipientes ou solventes.
16. Pureza radionuclídica: razão, expressa em porcentagem, da atividade do
radionuclídeo determinada
104
espectrometricamente, relacionada com a radioatividade total da preparação
radiofarmacêutica. A tolerância à presença de impureza radionuclídica será
expressa na monografia do radiofármaco.
17. Pureza radioquímica: razão, expressa em porcentagem, da radioatividade do
radionuclídeo em questão presente na preparação radiofarmacêutica na forma
química declarada, relacionada ao total da radioatividade do radionuclídeo presente
na fonte.
18. Radioatividade total: a radioatividade do radionuclídeo expressa por unidade
(frasco, cápsula, ampola, gerador, etc).
19. Radiofármaco: medicamento com finalidade diagnóstica ou terapêutica que,
quando pronto para o uso, contém um ou mais radionuclídeos.
20. Radiofármaco de uso consagrado: radiofármaco que está sendo comercializado
por um longo período de tempo e que tem sido reconhecido como tendo eficácia e
segurança.
Capítulo 2: ASPECTOS GERAIS
1. Somente os radiofármacos registrados na ANVISA, fabricados ou importados por
estabelecimentos devidamente autorizados pelo governo federal e licenciados pelo
governo estadual, poderão ser comercializados e distribuídos no país.
2. A autorização prevista nesta norma não será exigida para a preparação
extemporânea de um radiofármaco por pessoa qualificada para sua aplicação em
um centro ou instituição legalmente autorizado para isso, se forem realizados
exclusivamente a partir de geradores, kits e precursores autorizados e de acordo
com as instruções do fabricante.
3. No momento de protocolar a solicitação do registro, a empresa solicitante deve
pagar a taxa de fiscalização sanitária correspondente.
4. Para os radiofármacos de uso consagrado (anexo 2) e radiofármacos similares, a
taxa de fiscalização
105
sanitária tem o mesmo valor da cobrada para os medicamentos similares. Para os
radiofármacos novos, a taxa de fiscalização sanitária tem o mesmo valor da
cobrada para os medicamentos novos.
5. Caso o radiofármaco a ser registrado contenha algum produto biológico na sua
formulação, o solicitante do registro deve apresentar documentação que comprove
que o produto biológico está registrado no Brasil.
6. Caso o radiofármaco esteja registrado e seu processo de fabricação seja
alterado, o titular de registro deve submeter à ANVISA a solicitação de alteração do
registro.
7. O Registro do radiofármaco tem validade de 5 (cinco) anos. O detentor do
Registro do radiofármaco deve solicitar sua revalidação 6 (seis) meses antes de
expirar sua validade, comprovando documentalmente que, durante o período de
validade de seu Registro o produto foi comercializado no país, de acordo com a
legislação vigente.
8. O radiofármaco cuja solicitação de revalidação de Registro não for protocolada
na ANVISA, dentro dos prazos determinados pela legislação vigente, terá seu
Registro caducado pela ANVISA, depois de expirada sua validade.
9. O detentor do registro do radiofármaco que tenha seu Registro cancelado,
somente poderá obter um
novo Registro do mesmo produto, se iniciar novamente os trâmites necessários
para obter o Registro do radiofármaco, de acordo com a legislação vigente.
10. O Registro do radiofármaco e a Renovação do Registro somente serão válidos
após publicação de seu deferimento, conforme legislação vigente.
11. As notificações de Alteração do texto de bula e Alteração de rotulagem,
somente serão válidas depois de aceitação da referida notificação pela área de
registro.
12. Ao protocolar o pedido de registro do radiofármaco, a empresa solicitante deve
entregar a documentação referente à validação do procedimento de transporte do
produto a registrar, quando aplicável.
106
13. As alterações de registro devem seguir os processos especificados no GUIA
PARA REALIZAÇÃO DE
ALTERAÇÕES
E
INCLUSÕES
PÓS-REGISTRO
DE
MEDICAMENTOS.
14. A ANVISA poderá realizar análise de controle de lotes comercializados para fins
de monitoramento da qualidade e conformidade do radiofármaco registrado em
laboratórios oficiais. A ANVISA poderá solicitar às empresas treinamento para seus
técnicos a fim de capacitá-los a este monitoramento, quando necessário.
15. Para os radiofármacos de uso consagrado (Anexo 2) já comercializados no
Brasil o proponente do registro deve apresentar relatório de ensaios clínicos para
comprovar a eficácia terapêutica ou dados da
literatura para comprovar a eficácia e segurança através de estudos clínicos
publicados
International
em
revistas
indexadas
Pharmaceutical
(Medline,
Abstracts
ou
Chemical
Biological
Abstracts,
Abstracts).
Biosis,
Devem
ser
apresentados ensaios pré-clínicos para todos os radiofármacos.
16. O conceito de similaridade é aplicado apenas aos conjuntos de reagentes para
marcação e deverá ser apresentado um teste de equivalência farmacêutica com o
reagente eleito como medicamento de referência.
17. Os radiofármacos já registrados na ANVISA terão que se adequar a esta
legislação no momento da renovação e não poderão ser eleitos como referência
enquanto não estiverem adequados.
18. Excepcionalmente, no caso de radiofármacos utilizados no tratamento ou
diagnóstico de doenças graves e/ou de alta mortalidade, com estudos clínicos fase
II já concluídos e os estudos clínicos fase III em andamento que demonstram uma
alta eficácia diagnóstica, terapêutica ou preventiva e/ou se não existir outra terapia
ou droga alternativa comparável para aquele estágio da doença, o solicitante pode
requerer o registro do produto junto a ANVISA. Se o registro for concedido pela
ANVISA, sua segurança e eficácia será monitorada e avaliada continuamente no
Brasil, pelo sistema de Farmacovigilância.
19. No caso de um novo radiofármaco, apresentar protocolos de pesquisas clínicas
e resultados do andamento destas pesquisas de acordo com a legislação vigente.
107
20. No caso de novo radiofármaco importado que venha a fazer estudo clínico fase
III no Brasil, apresentar protocolo de pesquisa e resultado de seu andamento de
acordo com a legislação vigente.
21. No caso em que a fase III venha a ser realizada com produto novo fabricado no
País, apresentar previamente notificação para a produção de lotes piloto de acordo
com o GUIA PARA A NOTIFICAÇÃO DE LOTES PILOTO DE MEDICAMENTOS.
Capítulo 3: DOCUMENTOS NECESSÁRIOS À FORMAÇÃO DE PROCESSOS DE
REGISTRO DE RADIOFÁRMACOS DIAGNÓSTICOS E TERAPÊUTICOS
1. Orientações Gerais
1.1. A empresa solicitante, ao protocolar a solicitação de Registro deve apresentar
1 (uma) via de toda a documentação solicitada e 1 (um) CD-ROM com as mesmas
informações gravadas em linguagem eletrônica tipo pdf (o número de série do disco
deve estar explicitado na documentação).
1.2. A documentação deve ter as páginas seqüencialmente numeradas pela
empresa e deve ser assinada pelo representante legal e pelo responsável técnico da
empresa, o qual também deverá rubricar todas as páginas da parte técnica da
documentação.
1.3. Todos os documentos encaminhados à ANVISA, assim como todas as
informações contidas em rótulos, bulas, cartuchos e todo material impresso, devem
estar escritos em língua portuguesa atendendo à legislação em vigor.
1.4. Os documentos oficiais em língua estrangeira apresentados para fins de
registro devem ser acompanhados de tradução juramentada na forma da lei.
1.5. A empresa solicitante, ao protocolar sua solicitação de Registro deve ordenar a
documentação apresentada de acordo com a numeração indicada no item 2.(Documentação) do Capitulo 3 desta resolução.
1.6. A empresa solicitante, ao protocolar sua solicitação de Registro deve informar
sobre as normativas
Internacionais, Nacionais ou Internas da empresa, utilizadas na determinação das
especificações do radiofármaco.
108
2. Documentação
Esta seção traz a documentação necessária para o registro do radiofármaco e
instruções específicas para as importações e para as renovações de registro. O
detalhamento técnico para efeito de execução e atendimento às exigências legais
pertinentes ao registro ou as alterações destes, estarão dispostas em guias
específicos por temas.
Do Registro
Documento 01:
Formulários de petição de registro - FP.1 e FP.2, no que couber (modelo da
ANVISA);
Documento 02:
Original do comprovante de pagamento da taxa de fiscalização de Vigilância
Sanitária, devidamente autenticada e/ou carimbado pelo banco ou comprovante de
isenção, quando for o caso;
Documento 03:
Cópia da Licença de Funcionamento da Empresa e/ou do Alvará Sanitário; cópia do
Certificado de Autorização de Funcionamento da Empresa ou de sua publicação em
Diário Oficial da União (DOU).
Documento 04:
Cópia do Certificado de Responsabilidade Técnica atualizada, emitida pelo Conselho
Regional de Farmácia comprovando que a empresa solicitante e/ou fabricante tem
assistência do farmacêutico responsável habilitado para aquele fim.
Documento 05:
Histórico da situação de Registro em outros países, quando for o caso.
Documento 06:
Cópia do protocolo da notificação da produção de lotes-piloto.
109
Documento 07:
Certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle (BPFC) emitido pela ANVISA,
para a linha de produção na qual o radiofármaco será fabricado, ou ainda, cópia do
protocolo de solicitação de inspeção
para emissão do certificado de BPFC. Este protocolo será válido desde que a linha
de produção pretendida esteja satisfatória na última inspeção para verificação do
cumprimento de BPFC realizada.
Documento 08:
Quando aplicável, apresentar Relatório de Farmacovigilância atualizado, de acordo
com a legislação em
vigor, com dados obtidos de estudos clínicos e da comercialização do produto.
Documento 09:
Documento indicando:
-Nome e endereço do fabricante do princípio ativo, quando aplicável.
-Nome e endereço do fabricante do radiofármaco.
Documento 10:
Cópia do documento normativo Internacional, Nacional ou Interno da empresa que
determina
as
especificações
do
radiofármaco.
Documento 11:
Relatório Técnico do produto contendo:
1) Informações sobre as características físico-químicas do(s) princípio(s) ativo(s),
como segue, quando aplicável:
1a) fórmula estrutural;
110
1b) fórmula molecular;
1c) peso molecular;
1d) sinonímia e referência completa;
1e) forma física;
1f) ponto de fusão;
1g) solubilidade;
1h) propriedades organolépticas (cor, odor, textura, ...);
1i) polimorfismo, descriminando as características do polimorfo utilizado e de
outros relacionados ao princípio ativo.
1j) descrever a relação sal/base e os excessos utilizados;
1k) espectro de infravermelho da molécula;
1l) pH;
1m) outras análises necessárias à correta identificação e quantificação da(s)
molécula(s), apresentadas pelo produtor ou a critério da ANVISA.
2) Informações sobre o radiofármaco
2a) Denominação do produto
2b) Forma Farmacêutica e apresentação
2c) Vias de administração
2d) Composição qualitativa. Deve ser indicada a origem do radionuclídeo, o tipo de
radiação e qualquer
composto essencial para a marcação. Para os geradores, devem ser indicados tanto
os radionuclídeos originais, como seus produtos de transformação.
2e) Composição quantitativa (concentração radioativa). A radioatividade deve ser
expressa em Becquerel (Bq) e em Curie (Ci).
111
2f) Identificação: descrever o decaimento radioativo, a meia-vida física e a energia
da radiação.
2g) Medida da radioatividade total: acompanhada da data e da hora em que a
medida foi realizada.
2h) Armazenamento – para kits, indicar as condições de armazenamento antes e
após a reconstituição.
3) Descrição dos testes sobre propriedades radionuclídicas e radioquímicas:
3a) Pureza radionuclídica.
3b) Pureza radioquímica.
3c) Atividade (atividade específica e concentração radioativa).
3d) Pureza química
3e) Pureza enantiomérica
4) Informações sobre as propriedades farmacológicas:
4a) Classificação do radiofármaco: diagnóstico ou terapêutico
4b) Posologia: indicar a faixa de atividade por uso e especificar a indicação se
existirem diferentes combinações de dose por indicação.
4c) Meia-vida biológica;
4d) Biodistribuição;
4e) Propriedades farmacodinâmicas, farmacocinéticas e toxicologia na forma
aplicável ao radiofármaco,
incluindo o radionuclídeo e a porção não radionuclídica (carreador).
4f) Enviar informações adicionais de acordo com a legislação vigente sobre controle
da Encefalopatia Espongiforme Transmissível, quando aplicável.
5) Modelo de texto de bula.
112
A embalagem de radiofármacos, geradores, kits e precursores deve conter texto de
bula com todas as informações pertinentes, segundo a legislação vigente. Algumas
especificidades das preparações radiofarmacêuticas devem ser incluídas:
- nome do produto e descrição de seu uso;
- conteúdo do kit;
- identificação e exigências de qualidade referentes aos materiais de radiomarcação
utilizados no preparo do radiofármaco:
a. instruções de preparo do radiofármaco, incluindo a faixa de atividade e o volume,
ambos com indicação das exigências de armazenagem para o radiofármaco
preparado;
b. a meia-vida física do radiofármaco preparado;
c. alertas e precauções referentes aos componentes e ao radiofármaco preparado,
incluindo aspectos relativos à radioproteção;
d. a farmacologia e toxicologia na forma aplicável aos radiofármacos, incluindo a
via de eliminação e a meia-vida efetiva;
e. a posologia recomendada do radiofármaco e especificar a indicação se houver
várias combinações diferentes de atividade/indicação;
f. as precauções a serem tomadas pelos manipuladores e pacientes durante o
preparo e administração do produto e as precauções especiais para o descarte do
recipiente e de porções não consumidas;
g. indicar os métodos e especificações necessárias para verificar a pureza
radioquímica.
6) Modelo de rótulo de embalagem primária e secundária. Além das exigências
mínimas de informação da regulamentação vigente, deve conter:
6a) A radioatividade por dose unitária:
- para gases e líquidos: a quantidade de radioatividade total no recipiente ou a
concentração de radioatividade por ml numa data e, se necessário, a hora,
juntamente com o volume no recipiente.
113
- para sólidos: a quantidade de radioatividade total numa data e, se necessário, a
hora.
- para cápsulas: a radioatividade por cápsula numa data e, se necessário, a hora e
o número de cápsulas no recipiente.
6b) O símbolo internacional de radioatividade.
6c) Nome e concentração de qualquer conservante antimicrobiano.
7) Produção e Controle de Qualidade:
7a) Composição completa da formulação com todos os seus componentes
especificados pelos nomes técnicos correspondentes e sinônimos de acordo com a
Denominação Comum Brasileira - DCB (se houver), ou DCI ou, na sua ausência, a
denominação CAS;
7b) descrição da quantidade de cada substância expressa no sistema métrico
decimal ou unidade padrão, informando ainda as substâncias utilizadas como
veículo ou excipiente;
7c) funções que as substâncias desempenham na fórmula;
7d) indicar a respectiva referência de especificação de qualidade descrita na
Farmacopéia Brasileira ou, na ausência desta, em outros compêndios oficiais
autorizados pela legislação vigente.
7e) tamanho mínimo e máximo da capacidade de produção de um lote a ser
produzido;
7f) descrição de todas as etapas da produção, contemplando os equipamentos
empregados;
7g) metodologia dos controles em processo;
7h) Código ou convenção utilizados pela empresa para identificação do lote de
produção;
7i) Controle de qualidade de todas as matérias-primas. Pode ser substituído por
certificados do fornecedor destes materiais, desde que: exista uma história de
produção confiável; o produtor ou fornecedor seja regularmente auditado; seja
114
realizado pelo menos um teste de identidade específica pelo produtor do
radiofármaco acabado.
- descrição pormenorizada das especificações dos parâmetros de análise;
- métodos analíticos de identificação e quantificação dos componentes da
formulação e de seus principais contaminantes. Os valores de referência de cada
parâmetro constarão de compêndios oficiais reconhecidos pela ANVISA, de acordo
com a legislação vigente, citando-se as respectivas referências bibliográficas. No
caso de não se tratarem de compêndios oficiais reconhecidos pela ANVISA,
apresentar especificações com os métodos analíticos devidamente validados para
o(s)
princípio(s)
ativo(s),
indicando
a
sua
fonte
bibliográfica
ou
de
desenvolvimento. Neste último caso, apresentar tradução juramentada caso o
idioma não seja o inglês nem o espanhol.
7j) Controle de qualidade do produto terminado:
- descrição detalhada de todos os métodos analíticos;
- especificações acompanhadas de referência bibliográfica;
- gráfico do perfil de dissolução, quando aplicável.
7k) especificações do material de embalagem primária.
8) Prazo de validade: deve ser especificada e justificada a validade do produto
quando fornecido pelo fabricante e após a reconstituição, quando aplicável, levando
em conta produtos de degradação radioquímicos e radionuclídicos. Para kits, a
estabilidade do preparado deve ser definida e devem ser submetidos dados com os
detalhes dos níveis máximo e mínimo de radioatividade e outros fatores relevantes
na preparação do produto. Para radiofármacos preparados em frascos multi-dose,
deve ser documentada a estabilidade destes produtos durante o uso e deve ser
estabelecido o prazo de utilização.
9) Dados Complementares:
9a) Citar a inscrição da substância ou componentes básicos da fórmula em
farmacopéia, formulários ou
publicações oficiais de padronização farmacêutica e ou periódicos de conceituação
científica;
115
9b) Anexar a bibliografia sobre o produto e a literatura pertinente. A ANVISA
poderá solicitar trabalhos que considere necessários à avaliação da documentação
científica, com duplicata para arquivo;
9c) No caso de produtos constituídos por associação de duas ou mais substâncias
ativas, fornecer evidência científica que comprove a eficácia e a segurança da
associação e demonstre o benefício que justifique a mesma;
9d) Outros elementos que sejam próprios ou necessários, inclusive os destinados a
ajuizar causa e efeito, de modo a facilitar conclusões corretas por parte das
autoridades sanitárias.
Documento 12:
Relatório de Experimentação Terapêutica, elaborado e apresentado de acordo com
o disposto nas legislações vigentes.
a) Relatório de ensaios pré-clínicos: toxicidade aguda e sub-aguda, toxicidade
reprodutiva e atividade mutagênica. Para radiofármacos diagnósticos, o Relatório
de Experimentação Terapêutica deve seguir as especificidades destes produtos
(Anexo 1).
b) Relatório de ensaios clínicos para comprovar a eficácia terapêutica de acordo
com a legislação específica. Os dados devem ser acompanhados de referências
bibliográficas quando disponíveis. A apresentação destas informações deve seguir a
ordem: estudos clínicos fase I (quando aplicável), II, III. A ANVISA poderá rever os
dados dos estudos clínicos fase III para averiguar se as amostras e as diferenças de
resultados entre os grupos que receberam diferentes intervenções foram suficientes
para a obtenção de significância estatística e clínico-epidemiológica.
c) No caso de associações de radiofármacos, ou duas ou mais apresentações em
uma mesma embalagem para uso concomitante ou seqüencial, além dos demais
itens, o proponente deve apresentar o resultado dos seguintes estudos:
- estudos farmacológicos relativos entre os princípios ativos associados e cada
princípio ativo isolado que garantam que as eficácias dos princípios ativos em
associação não são afetadas;
116
- ensaios clínicos controlados para cada indicação terapêutica, provando que
associações com as mesmas doses tenham um efeito aditivo ou sinérgico sem
aumento dos riscos quando comparados com cada princípio ativo isoladamente;
d)
No
caso
de
novas
formas
farmacêuticas,
concentrações,
nova
via
de
administração e indicações no País com princípios ativos sintéticos ou semisintéticos por parte de empresas não detentoras de registro inicial daquele(s)
principio(s) ativo(s), o proponente não precisa apresentar os relatórios de ensaios
clínicos solicitados em a e b. Entretanto, deverão apresentar nas circunstâncias
especificadas abaixo, os seguintes ensaios:
1- Os resultados dos estudos de Fase III para as empresas que descobrirem uma
nova indicação terapêutica no País para um radiofármaco registrado por uma outra
empresa, na mesma concentração e mesma forma farmacêutica.
2- Os resultados dos estudos de Fase II e III para as empresas que descobrirem
uma nova concentração, e/ou forma farmacêutica, e/ou via de administração no
País para a mesma indicação terapêutica para um fármaco registrado por uma
outra empresa. Estes estudos estão dispensados, sendo substituídos pela prova de
biodisponibilidade relativa quando estiverem dentro da faixa terapêutica já
aprovada.
Documento 13:
1) Relatório contendo o preço atualizado no varejo do medicamento em países
onde ele já esteja sendo
comercializado, acompanhado da respectiva fonte de informação. Em caso de
produto novo ainda não comercializado em outro País, encaminhar proposta de
preço do produto no varejo. A falta deste documento não impedirá a submissão,
mas impedirá a aprovação final.
Da Importação
Os fabricantes ou seus representantes que pretendem importar radiofármacos,
além dos dispositivos anteriores, terão que:
a) Especificar a fase do radiofármaco a importar como produto terminado, produto
a granel ou na embalagem primária;
117
b) Apresentar autorização da empresa fabricante do medicamento para o registro,
representação comercial e uso da marca no Brasil, quando cabível;
c) Cópia do Certificado de BPFC emitido pela ANVISA para a empresa fabricante,
atualizado, por linha de produção;
c.1) No caso da ANVISA ainda não ter realizado inspeção na empresa fabricante,
será aceito comprovante do pedido de inspeção sanitária da ANVISA, acompanhado
do certificado de boas práticas de fabricação de produtos farmacêuticos por linha de
produção, emitido pelo órgão responsável pela Vigilância Sanitária do país
fabricante.
c.2) A ANVISA poderá, conforme legislação específica, efetuar a inspeção da
empresa fabricante no país ou bloco de origem.
d) Apresentar comprovante de registro emitido pela autoridade sanitária de um país
onde esteja localizada a empresa e o respectivo texto de bula. A falta deste
documento não impedirá a submissão, mas impedirá a aprovação final.
e) Apresentar metodologia de controle de qualidade de natureza física, físicoquímica, química, microbiológica e biológica a ser realizada pelo importador, de
acordo com a forma farmacêutica, do produto terminado, granel ou na embalagem
primária. Caso o método não seja farmacopêico, enviar a validação da metodologia
analítica.
f) Para radiofármacos importados a granel, Certificado de Boas Práticas de
Fabricação emitido pela ANVISA para a linha de embalagem realizada no País.
g) Para radiofármacos importados a granel, deve ser especificada e justificada a
validade do produto quando fornecido pelo fabricante e após a reconstituição,
quando aplicável, levando em conta produtos de degradação radioquímicos e
radionuclídicos.
h) Contar o prazo de validade do produto a granel importado a partir da data de
fabricação do produto no exterior e não da data de embalagem aqui no Brasil,
respeitando o prazo de validade registrado na ANVISA.
Da Renovação do Registro
118
Todas as empresas, no primeiro semestre do último ano do qüinqüênio de validade
do registro já concedido, deverão apresentar os seguintes documentos para efeito
de renovação à ANVISA:
a) Formulário de petição devidamente preenchido;
b) Comprovante de pagamento da taxa de fiscalização de vigilância sanitária ou
comprovante de isenção, quando for o caso;
c) Certificado de Responsabilidade Técnica, atualizado, emitido pelo Conselho
Regional de Farmácia;
d) Apresentar documento comprobatório de venda no período de vigência do
registro e os números das
notas fiscais e a relação de estabelecimentos compradores em um máximo de 3
(três) notas por forma farmacêutica. Poderá ser apresentada uma declaração
referente às apresentações comerciais não comercializadas para as quais a
empresa tenha interesse em manter o registro, desde que pelo menos uma
apresentação daquela forma farmacêutica tenha sido comercializada.
e) A última versão de bula impressa que acompanha o produto em suas
embalagens comerciais.
f) Listagem que contemple todas as alterações e/ou inclusões pós-registro ocorridas
durante o último período de validade do registro do produto, acompanhados de
cópia
do
D.O.U.,
ou
na
ausência,
cópia
do
protocolo
da(s)
petição(ões)
correspondente(s);
g) Para produtos importados apresentar os respectivos laudos de três lotes
importados nos últimos três
anos do controle de qualidade de natureza física, físico-química, química,
microbiológica e biológica, de
acordo com a forma farmacêutica, realizado pelo importador no Brasil.
h) Dados relativos aos estudos de fase IV, se houver.
i) Dados de farmacovigilância de acordo com o modelo PSUR/ICH. Estes dados
poderão ser requisitados
119
pela ANVISA antes dos prazos de renovação.
ANEXO 1
INFORMAÇÕES
CLÍNICAS
ESPECÍFICAS
PARA
OS
RADIOFÁRMACOS
DIAGNÓSTICOS
1. Indicação e eficácia - determinada pela avaliação de sua habilidade em fornecer
informação clínica útil em um local clínico definido, relacionada às suas indicações
propostas para uso:
(a) delineação da estrutura – localizar estruturas anatômicas e caracterizar sua
anatomia;
(b) avaliação funcional ou bioquímica – apresentar medidas confiáveis das funções
ou dos processos fisiológico, bioquímico ou molecular.
(c) detecção ou avaliação de patologia – demonstrar precisão suficiente na
identificação ou caracterização da patologia.
(d) acompanhamento diagnóstico ou terapêutico do paciente – demonstrar que o
teste é útil no acompanhamento diagnóstico ou terapêutico do paciente.
(e) Para uma função que não se encontra dentro das categorias de indicação
identificadas acima, a empresa deve consultar a ANVISA sobre como estabelecer a
eficácia do radiofármaco diagnóstico para esta função.
2. Precisão e utilidade da informação diagnóstica - é determinada pela comparação
com uma avaliação confiável do status clínico atual. Uma avaliação confiável do
status clínico atual pode ser fornecida por um padrão diagnóstico ou por padrões de
precisão demonstrada. Na ausência de tal padrão diagnóstico, o status clínico deve
ser determinado de outra maneira como, por exemplo, pelo acompanhamento do
paciente.
3. Segurança - deve ser estabelecida a dose de radiação de um radiofármaco
diagnóstico pelas avaliações de dosimetria de radiação em humanos e modelos
animais apropriados. Não é preciso estabelecer a dose máxima tolerada.
4. As reações adversas do radiofármaco diagnóstico.
120
5.
Resultados
de
experiência
humana
com
o
radiofármaco
diagnóstico
(radionuclídeo ou reagente liofilizado) para outros usos.
6. Resultados de qualquer experiência humana prévia com o radiofármaco
diagnóstico, quando a mesma entidade química foi utilizada em um produto
estudado previamente.
.
7. A quantidade de novos dados de segurança necessários dependerá das
características do produto e da informação disponível a respeito da segurança do
radiofármaco diagnóstico obtido de outros estudos e usos. Tal informação deve
incluir, mas não é limitada a:
- atividade;
- instruções adicionais detalhadas para a preparação extemporânea e o controle de
qualidade de tais preparações;
- tempo máximo de armazenamento (as condições de armazenamento como a
temperatura e a luz podem levar à degradação do composto radioativo, por isso, as
condições de armazenamento deverão ser controladas);
- via de administração;
- meia-vida biológica do reagente liofilizado;
- meia-vida física do radionuclídeo e meia-vida biológica e efetiva do radiofármaco;
- resultados de estudos clínicos e pré-clínicos.
ANEXO 2
Radiofármacos de Uso Consagrado
1. Moléculas Marcadas
• MIBG-131I (Metaiodobenzilguanidina)
• MIBG-123I (Metaiodobenzilguanidina)
121
• SAH-131 I (Soro Albumina Humano)
• O-iodo-hipurato de sódio -131I
• Lipiodol-131I
• EDTA- 51 Cr (Sal de Crômio III do Ácido Etilenodiaminotetracético)
• SAH-51Cr (Soro Albumina Humano)
• EDTMP-153 Sm (ácido etilenodiaminotetrametilenfosfônico)
• Hidroxiapatita-153 Sm
• FDG-18 F (2- Flúor – 2 deoxi – D - Glicose)
• Octreotideo-DTPA-111In
• Octreotato-DOTA-177Lu
• Citrato-90 Y
•
Hidroxiapatita-90
2. Radioisótopos Primários
• 67Ga (Citrato de Gálio)
• 51Cr (Cromato de Sódio)
• 123I (Iodeto de Sódio)
• 131I (Iodeto de Sódio)
• 131I (Cápsula)
• 201Tl (Cloreto de Tálio)
• Gerador de 99mTc
3. Reagentes Liofilizados para Marcação com 99mTc
Y
122
• DTPA: Ácido Dietilenotriaminopentacético
• DMSA (III): Ácido Dimercaptosuccínico
• DMSA (V): frasco A: Ácido Dimercaptosuccínico; frasco B: solução de bicarbonato
de sódio 4,2%
• GHA: Glucoheptonato de Cálcio
• DISIDA: Ácido Diisopropiliminodiacético
• MDP: Ácido Metilenodifosfônico
• Piro: Pirofosfato de Sódio
• SAH: Soro Albumina Humano
• DEXTRAN - 500
• DEXTRAN - 70
• Sn Col: Estanho coloidal
• MAA: Macroagregado de Soro Albumina Humano Desnaturado
• EC: FRASCO “A”: Etilenodicisteina; FRASCO “B”: solução de fosfato de sódio pH
4,5
• ECD: FRASCO “A”: Etilenodicisteina Dietil Éster; FRASCO “B”: solução de tampão
fosfato pH 7,5
• Fitato: Fitato de Sódio
• MIBI: Metoxiisobutilisonitrila
• Glucarato: ácido glucárico
• Exametazina
REFERÊNCIAS
1. EMEA. Directive 89/343/EEC
123
2. FDA. Title 21 Food and Drugs – Chapter I – Food and Drug Administration.
Department of Health and Human Services – Subchapter F – Biologics – Part 601 –
Licencing – Subpart D – Diagnostic Radiopharmaceuticals.
3. Schmitt-Rau, Karlheinz. The Regulatory Status of Radiopharmaceuticals in
Europe. J. Clin Pharmacol 1990; 30: 866-870.
4. IAEA (International Atomic Energy Agency). Nuclear Medicine Resources Manual
–
Chapter
7
–
Quality
Assurance
and
Quality
Control
Protocols
for
radiopharmaceuticals
5. WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations. WHO
Technical Report Series 908. Thirty-seventh Report, Geneva 2003.
6. Farmacopéia Brasileira (1988). 4.ed., São Paulo: Atheneu, São Paulo.
7. United States Pharmacopeia – USP, ed. 29-NF 24, Rockville, United States
Pharmacopeial Convention, 2005.
8. European Pharmacopoeia (2004), 5th edition, Council of Europe (COE) European Directorate for the Quality of Medicines.
9. Regulamento Técnico para Medicamentos Novos ou Inovadores com Princípios
Ativos Sintéticos ou Semi-Sintéticos. Resolução da Diretoria Colegiada - RDC Nº
136, DE 29 DE MAIO DE 2003, Anvisa.
10. Regulamento Técnico de Registro, Alterações Pós-Registro e Revalidação de
Registro dos Produtos Biológicos Terminados. Resolução da Diretoria Colegiada –
RDC
Nº
315,
DE
26
DE
OUTUBRO
DE
2005.
124