Novos avanços na terapêutica
da hepatite C crónica
Cláudia Margarida de Oliveira Afonso
Serviço de Doenças Infecciosas
Hospital de Santa Maria
Lisboa, Portugal
Correspondência:
Cláudia Margarida de Oliveira Afonso
E‑mail: [email protected]
Disponível em: www.atualizaçoesemvih.com
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Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação. © Permanyer Portugal 2012
ARTIGO
DE REVISÃO
RESUMO
Atualmente são utilizados na terapêutica da hepatite C crónica interferão peguilado
(PEG‑INF) e ribavirina (RBV). Com a utilização destes fármacos uma resposta viral
mantida é conseguida apenas em 80% dos casos com infeção pelo genótipo 3 e em
50% dos casos no genótipo 1. Com os avanços no campo da biologia molecular
conseguiu‑se perceber de uma forma mais aprofundada o ciclo de vida do vírus da
hepatite C (VHC), tendo sido identificados potenciais alvos terapêuticos de que são
exemplo: a protease NS3/4A e a ARN‑polimerase ARN‑dependente. O telaprevir e
boceprevir (ambos inibidores da protease [IP]) foram recentemente aprovados para uso
nos doentes com genótipo 1. Com estas novas armas terapêuticas pensa‑se conseguir
uma diminuição dos efeitos associados à terapêutica, uma menor duração da mesma,
a eventual eliminação da necessidade de utilização do PEG‑INF e um maior efeito
virológico. No outro prato da balança temos o aparecimento de resistências associadas
ao seu uso e em alguns casos a sua atuação apenas no genótipo1.
Palabras chave: Antivíricos de ação direta. VHC. Inibidores da protease. Inibidores da
polimerase.
ABSTRACT
The actual standart of care for the treatment of chronic hepatitis C is pegylated interferon
and ribavirin. With the use of this therapeutic combination sustained virologic response
is achieved in only in 80% of patients with genotype 3 and in 50% of patients with
genotype 1. Advances made in the molecular biology field yielded a better understanding
of the HCV life cycle; identifying potential therapeutic targets like the NS3/4A protease
and the RNA‑dependent RNA polymerase. The use of the protease inhibitors telaprevir
e boceprevir has been recently approved in patients with genotype 1. With these new
therapeutic weapons we hope to minimize adverse events, reduce the duration of
therapeutic, eliminate pegylated interferon and have a more potent virologic effect.
On the other hand we have the appearance of resistances and a therapeutic that is
only effective in genotype 1.
(Available from: www.atualizaçoesemvih.com)
Corresponding author: Cláudia Margarida de Oliveira Afonso; [email protected]
Key words: Direct acting antiviral. HCV. Protease inhibitor. Polymerase inhibitor.
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C.M. de Oliveira Afonso
Introdução
Em 2009, foram reportados, 27.354 novos casos de hepatite C
crónica na Europa, correspondendo a 15,8 casos por 100.000 ha‑
bitantes; o grupo etário mais atingido é o situado entre os 25 e
os 44 anos de idade e a prevalência no sexo masculino é o dobro
da do sexo feminino1. A sua transmissão dá‑se essencialmente
por contacto com sangue e produtos derivados, sendo a utilização
de drogas endovenosas o fator de risco mais comum; em 15 a
30% dos casos a via de transmissão é desconhecida2. Encontra‑se
dividido em seis genótipos, sendo o genótipo 1 o mais prevalente
ao nível da Europa e América do Norte.
Da evolução desta doença faz parte uma fibrose progressiva
a nível hepático, com o surgimento de cirrose e respetivas com‑
plicações após, em média, 30 anos de doença, sendo, actuamente
a causa mais frequente de transplante hepático na Europa e
Estados Unidos da América (EUA)3.
O VHC foi identificado em 19894, e até recentemente, os únicos
fármacos disponíveis para o tratamento da hepatite C crónica eram
a RBV, cujo mecanismo de ação não se encontra estabelecido, e o
PEG‑INF, que não atua apenas no VHC. Estes dois fármacos, utili‑
zados em conjunto apenas asseguram uma taxa de sucesso no
tratamento do VHC na ordem dos 50% no genótipo 1 e de 80%
nos genótipos 2 e 3.
A evolução tecnológica dos últimos anos conseguiu novos avan‑
ços no campo da biologia molecular, permitindo um conhecimento
mais aprofundado ao nível do ciclo de vida do VHC, o que levou,
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ulteriormente, ao surgimento dos antivíricos de ação directa (AAD).
Como o próprio nome indica, a atuação destes novos fármacos
apenas a nível viral, poderá minimizar os efeitos secundários da
terapêutica do VHC, tantas vezes limitantes de um sucesso terapêu‑
tico, por diminuição da toxicidade, do tempo necessário para atingir
o sucesso terapêutico e aumento da potência antivírica5. Atualmente
já existem dois ADD aprovados, ambos IP NS3/4A – telaprevir e
boceprevir – no entanto, o seu uso ainda apresenta bastantes limi‑
tações pela sua ação apenas no genótipo 1, necessidade de uso
concomitante de RBV e PEG‑INF, efeitos adversos e mais recente‑
mente, o surgimento de resistências associadas ao seu uso.
O futuro das novas terapêuticas para o VHC passa, por isso,
por um melhor conhecimento das resistências induzidas por
estes novos fármacos e pelo uso de combinações terapêuticas
que eliminem o PEG‑INF como fármaco indispensável ao trata‑
mento do VHC. Esse futuro encontra‑se cada vez mais próximo.
Na figura 1, é apresentado num esquema muito simples o
ciclo do VHC, na figura 2 encontra‑se representado o seu ge‑
noma. Em seguida será feita uma descrição das principais etapas
do ciclo de vida do VHC, apontando‑se alvos para futuras tera‑
pêuticas, descrevendo‑se os principais fármacos em estudo, de
acordo com a fase do ciclo em que atuam6‑11.
Fusão, ligação e entrada
do vírus no hepatócito
As duas glicoproteínas do VHC, E1 e E2, são essenciais para a
entrada e fusão do vírus, mediando o contacto do mesmo com
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VHC
1
2
3
4
ARNpolimerase
Protease
5
ARN
1.
2.
3.
4.
5.
Fusão, ligação e entrada do vírus no hepatócito.
Transcrição.
Modificações pós-transcricionais.
Replicação VHC.
Maturação viral e libertação do vírus.
Figura 1.
Ciclo de vida do vírus da hepatite C.
C
Core
E1
E2
Glicoproteinas
do envelope
p7
Protease
NS2
NS3A
A
Serina Helicase Cofactor
Protease
NS4B
NS5A
NS5B
ARN-polimerase
ARN dependente
Figura 2.
Genoma do vírus da hepatite C.
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os recetores do hospedeiro. Estes recetores, que ainda se encontram
em estudo, surgem como potenciais candidatos a novos alvos
terapêuticos: glicosaminoglicanos, nomeadamente o sulfato de
heparano; CD81 (TAPA-1) alvo antiproliferativo do anticorpo 1,
cuja maior cadeia extracelular é variável exceto entre os chim‑
panzés e os humanos, únicas espécies que se infetam com VHC;
scavenger receptor class B type I (SR-BI) glicoproteína trans‑
membranar que é altamente expressada ao nível dos hepatócitos;
claudina‑1; CD 209; ICAM‑3 e o recetor das lipoproteínas de
baixa densidade (LDL). Pensa‑se que estes recetores atuam prin‑
cipalmente através da sua interação com E2.
A entrada do vírus nos hepatócitos é dependente do pH e a
endocitose é mediada por um processo clatrina‑dependente.
O desenvolvimento de fármacos com atuação a este nível
poderá dividir‑se em moléculas que antagonizam o VHC direta‑
mente impedindo a sua ligação ao hepatócito e bloqueadores
dos recetores do hepatócito. Foram desenvolvidas imunoglobuli‑
nas policlonais para VHC (Civacir®) e anticorpos monoclonais
Ac‑VHC 68 e Ac‑VHC 65, encontrando‑se o primeiro em ensaios
de fase II e os dois últimos em ensaios de fase I.
Transcrição do VHC
Após a descapsidação viral e entrada no ribossoma o processo
de transcrição dá origem a uma poliproteína única que dará
origem às 11 proteínas que formam o VHC (Fig. 2); as duas pro‑
teínas do envelope viral E1 e E2, proteína do core, proteína p7
cuja função se desconhece e seis proteínas não estruturais: NS2,
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NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B e proteína F. As moléculas em
estudo para atuarem como armas terapêuticas neste fase do ciclo
de vida do VHC ainda se encontram numa fase precoce do seu
desenvolvimento.
Modificações pós‑transcricionais
São necessárias duas peptidases virais para o processamento
pós‑transcricional: as proteínas NS2 e NS3/4A. A primeira é uma
metaloproteinase zinco‑dependente responsável pela clivagem
entre as proteínas NS2 e NS3. A segunda é uma proteína viral
multifuncional que tem a proteína NS4A como seu cofactor; é
responsável pela clivagem da poliproteína resultante da transcrição
ao nível das junções NS3/4A,NS4A/NS4B, NS4B/NS5A e NS5A/
NS5B e pela inativação de proteínas celulares essenciais para a
imunidade inata.
Inibidores da protease NS3/4 A
de primeira geração
Caracterizam‑se por apresentarem uma elevada eficácia a
nível viral, mas uma baixa barreira genética. A barreira genética é
definida pelo número de mutações (substituição de aminoácidos)
necessárias para se criar resistência completa a um fármaco. Um
fármaco com baixa barreira genética precisa apenas de uma ou
duas mutações para o surgimento de resistência completa.
O primeiro fármaco a ser desenvolvido em ensaios clínicos foi
o BILN‑2061 ou ciluprevir, tendo sido interrompido o seu desen‑
volvimento por cardiotoxicidade.
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O inibidor da protease VX‑950 ou telaprevir é um fármaco de
administração oral e foi investigado o seu uso em monoterapia ou
com administração simultânea com RBV e PEG‑INF. Após 14 dias
de terapêutica na dose de 750 mg, 3/dia, associado a PEG‑INF,
verificou‑se uma descida do ARN‑VHC mediana de 5,49 log10. As
principais mutações associadas a resistência são Val36Met/Ala,
Thr54Ala, Arg155Lys/Thr/Met (todas conferindo resistência baixa
ou intermédia) e Ala156Ser/Thr/Val (conferindo resistência ele‑
vada). O seu uso em monoterapia associou‑se ao aparecimento de
resistências, o que não foi observado nos estudos de terapêutica
combinada. Por esta razão a combinação com RBV e INF é essen‑
cial para prevenir o surgimento de resistências. No genótipo 1, as
resistências ao telaprevir foram mais comuns no genótipo 1a com‑
parativamente com o genótipo 1b, uma vez que no primeiro
genótipo é mais frequente a existência da mutação Val36/Ala,
bastando uma outra mutação para resistência completa.
Nos ensaios de fase II PROVE1, 2 e 3 (doentes naive nos dois
primeiros e experimentados no último) foi estudada a eficácia de
telaprevir em combinação com PEG‑INF e RBV ou apenas em
combinação com PEG‑INF: a percentagem de doentes com res‑
posta virológica mantida (RVM) (definida como ARN‑VHC não
detetável às 24 semanas pós‑tratamento) foi de 67 a 69% nos
dois primeiros ensaios clínicos e de 24 a 53% no PROVE 3 nos
doentes com terapêutica tripla, e de 41‑46 e 14%, respetiva‑
mente, nos doentes com terapêutica sem telaprevir. Observou‑se
um maior número de insucesso terapêutico no braço sem RBV,
o que mantém este fármaco como essencial à terapêutica para
VHC. Os três ensaios de fase III que levaram à aprovação deste
fármaco foram ADVANCE e ILLUMINATE, em doentes naive e
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REALIZE em doentes experimentados. Após a sua conclusão e
com exceção dos doentes experimentados que cumprirão sempre
48 semanas de terapêutica, nos doentes naive que apresentaram
resposta virológica rápida (eRVR) com carga viral do ARN do VHC
indetetável à quarta e décima segunda semana, encurtou‑se o
tempo total de terapêutica para 24 semanas. Surgiram resis‑
tências em 1 a 5% dos doentes naive e em 25% dos doentes
experimentados.
O telaprevir tem algum efeito sobre o genótipo 2, mas não
apresenta qualquer efeito terapêutico ao nível dos genótipos 3 e
4 do VHC.
Os principais eventos adversos associados à sua utilização são
rash e outras manifestações dermatológicas, astenia, prurido,
náuseas, cefaleias, anemia, mal‑estar geral, insónia, febre e diar‑
reia. O tempo de terapêutica com este fármaco é de 14 dias
porque com tempos de terapêutica superiores, verificou‑se
aparecimento de eventos adversos cutâneos em frequência e
gravidade inaceitáveis.
O IP SCH 503034 ou boceprevir foi administrado em doses de
200 e 400 mg 3/dia nos ensaios de fase I e levou a uma dimi‑
nuição de 1,61 log10 quando administrado em monoterapia e de
2,88 log10, quando administrado com PEG‑INF. Em ensaios pos‑
teriores foi aumentada a sua dose para 800 mg 3/dia (SPRINT‑1):
os doentes recebiam terapêutica tripla durante um período de
28 ou 48 semanas; ou durante 24 ou 44 semanas, após um pe‑
ríodo de lead‑in, ou seja, de tratamento inicial durante quatro
semanas apenas com PEG‑INF e RBV. A RVM foi de 54% no grupo
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que efetuou terapêutica tripla durante 28 semanas e de 75% no
grupo de lead‑in com duração total de 48 semanas. O protelar
do início da terapêutica com boceprevir para quatro semanas
após o início de terapêutica com RBV e PEG‑INF foi instituído
para diminuir a possibilidade de aparecimento de resistências. Os
estudos de fase III que levaram à sua aprovação foram o SPRINT‑2
em doentes naive e o RESPOND‑2 em doentes experimentados.
O ensaio incluía quatro semanas de terapêutica de lead‑in apenas
com RBV e PEG‑INF seguidos de 44 semanas de terapêutica tri‑
pla, ou a possibilidade de parar terapêutica à semana 28 ou 36
de terapêutica total de acordo com a eRVR. Verificou‑se uma
RVM de 66% no grupo das 48 semanas de terapêutica e de 63%
no grupo guiado pela RVR precoce, comparado com 38% no
grupo tratado apenas com PEG‑INF e RBV. As principais muta‑
ções associadas à sua utilização e que conferem resistência baixa,
ou de nível intermédio são Val36/Ala/Met, Thr54Ala/Ser, Val55Al,
Arg155Lis/Tri, Ala156Ser e Val170Ala.
Tal como no caso do telaprevir também apresenta uma ativi‑
dade reduzida nos genótipos 3 e 4.
Os principais efeitos adversos apresentados foram anemia,
disgeusia e distúrbios gastrointestinais.
Inibidores da protease NS3/4 A
de segunda geração
As principais vantagens dos IP de segunda geração são o
seu melhor perfil farmacocinético que permite administrações
de duas ou apenas uma toma diária; atividade sobre outros
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genótipos para além do genótipo 1; não apresentarem resis‑
tência cruzada com os IP de primeira geração e melhor tole‑
rabilidade.
O BI 201335 é um IP que já terminou os ensaios de fase IIb
(SILEN‑C). Durante o SILEN‑C2 (ensaio também de fase II) com‑
pararam‑se três grupos principais: um com administração na
dose de 240 mg diários em terapêutica tripla (com PEG‑INF e
RBV) com e sem três dias de lead‑in, ou 240 mg administrados
em duas doses diárias com PEG‑INF e RBV, após três dias de
lead‑in. Este estudo incluiu apenas doentes sem qualquer res‑
posta prévia ao tratamento com RBV e PEG‑INF. Apesar de se ter
verificado uma RVM considerável, foram identificadas as princi‑
pais mutações nos doentes que não responderam: Arg155Lys e
Asp168Val nos genótipos 1a e 1b, respetivamente. Em 25% dos
doentes que não responderam não se conseguiu identificar qual‑
quer tipo de mutação. Aguardam‑se os resultados dos ensaios de
fase III, em que foi administrado na dose de 240 mg em toma
única juntamente com RBV e PEG‑INF12.
O TMC 435 é também um IP que já terminou os ensaios de
fase II (ASPIRE). Durante os ensaios verificou‑se uma maior per‑
centagem de RVM nos doentes submetidos a terapêutica tripla
(TMC 435 nas doses de 75 e 150 mg por dia, juntamente com
RBV e PEG‑INF) do que nos doentes submetidos apenas a tera‑
pêutica com PEG‑INF e RBV. As principais razões para não atin‑
gir RVM foram, tal como no fármaco anterior, o surgimento de
resistências. Assim, no genótipo 1a a principal mutação encon‑
trada foi Arg155Lys associada a mutações nas posições 80 ou 168,
e, no genótipo 1b a mutação Asp168Val. Em análise posterior
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verificou‑se que 27,1% dos doentes com genótipo 1a já apre‑
sentavam previamente ao início de terapêutica um polimorfismo
ao nível de Gln80Lys que confere uma baixa suscetibilidade ao
TMC 43513. Nos ensaios de fase III os doentes irão receber trata‑
mento com PEG‑INF e RBV associado ou não a 150 mg de TMC
435 diário.
O danoprevir (RG 7227; ITMN‑191) é um IP no qual foi estu‑
dada a potenciação com ritonavir (RTV), tendo‑se alcançado
níveis séricos de danoprevir mais elevados, com administração de
doses mais reduzidas do fármaco. Este facto leva provavelmente,
a uma diminuição dos efeitos secundários associados ao mesmo.
Encontra‑se em estudo a sua associação a outros AAD, como se
referirá mais adiante.
Foram reportadas resistências cruzadas para todos os IP em
fase II e III de desenvolvimento.
Inibidores da interação NS4A/NS3
Foi desenvolvido um inibidor da interação da protease
ACH‑806/GS9132 que atua por prevenção da formação/ativação
do complexo da protease. O desenvolvimento deste fármaco foi
interrompido por disfunção tubular proximal.
Replicação do VHC
Fazem parte do complexo viral responsável pela replicação
viral as proteínas não estruturais: NS5B, NS5A, NS3 helicase,
NS4B e outras estruturas virais.
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A ARN‑polimerase ARN‑dependente (NS5B) possui uma con‑
formação em forma de mão direita com dedos, palma e polegar;
a sua ligação à ciclofilina B parece ser responsável pela regulação
da replicação do VHC através da modulação da capacidade de
ligação do ARN à NS5B. A NS5A é uma metaloproteinase que
parece regular diretamente a replicação viral e a atividade da
polimerase (NS5B).
Os mecanismos precisos pelos quais se dá a replicação do VHC
ainda são desconhecidos.
Os fármacos desenvolvidos para atuarem nesta fase do
ciclo de vida do VHC são até à data quatro: inibidores nucleó‑
sidos/nucleótidos da ARN‑polimerase ARN‑dependente, inibido‑
res não‑nucleósidos da ARN‑polimerase ARN‑dependente, inibi‑
dores da NS5A e inibidores da ciclofilina B.
Inibidores da ARN‑polimerase
ARN‑dependente (NS5B)
Inibidores nucleósidos/nucleótidos
Atuam ao nível do centro catalítico da enzima e mimetizam
os substratos naturais da ARN‑polimerase ARN‑dependente,
sendo incorporados no local de atuação de enzima, onde atuam
como terminadores da cadeira de ARN. Apresentam potencial de
atividade em todos os genótipos do VHC. Os primeiros inibidores
nucleósidos da polimerase a serem desenvolvidos foram a valo‑
picitabina e R1626; a sua investigação foi interrompida por baixa
atividade antivírica e aparecimento de eventos adversos graves.
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O PSI‑7977 é um fármaco pertencente à classe dos inibidores
nucleósidos/nucleótidos da polimerase. No ensaio de fase IIb
PROTON, 91% dos doentes aos quais foram administrados
400 mg por dia de PSI‑7977 adicionado de RBV e INF apresen‑
tavam um ARN‑VHC inferior a 15 UI/ml às quatro e 12 semanas.
Nos ensaios de fase II PROTON, ELECTRON e ATOMIC verificou‑se
que possui um perfil de segurança favorável, não se tendo veri‑
ficado qualquer descontinuação do fármaco por surgimento de
efeitos adversos nos grupos que o utilizaram em monoterapia14.
Apresenta atividade sobre todos os genótipos do VHC.
Aguardam‑se os resultados dos ensaios de fase III.
O RG 7128 é um nucleósido/nucleótido inibidor da polimerase
que nos ensaios de fase I, quando comparado com o tratamento
com PEG‑INF, mostrou um ARN‑VHC inferior a 15 UI/ml à quarta
semana de terapêutica em 85% dos doentes, enquanto que no
outro grupo essa resposta só se verificou em 10% dos doentes.
Os efeitos secundários mais frequentes associados ao seu uso
foram cefaleias, calafrios, astenia, náuseas e febre. Verificou‑se
um caso de neutropenia grave.
Apresenta atividade sobre vários genótipos.
Inibidores não‑nucleósidos
Atuam por ligação aos locais alostéricos da polimerase, alte‑
rando a sua conformação e impedindo que o complexo de en‑
longamento se forme. Pela sua conformação em forma de mão
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direita, como já foi atrás referido existem pelo menos quatro
locais de ligação alostérica a que estes fármacos se podem juntar.
A resistência é mais frequente nos inibidores não‑nucleósidos do
que nos nucleósidos/nucleótidos.
Filubuvir (PF 00868554) é um inibidor não‑nucleósido da
polimerase. O seu uso em monoterapia promoveu uma descida
da carga viral do VHC entre os 0,97 e 2,13 log10, com dosagens de
100 a 450 mg em duas tomas diárias e de 300 mg em três tomas
diárias. Aguardam‑se resultados de estudos em doentes naive.
Inibidores da NS5A
São potencialmente ativos contra todos os genótipos do VHC.
O fármaco ainda em fase de desenvolvimento BMS‑790052
(daclatasavir) liga‑se ao domínio I desta proteína, que é crucial
para a replicação do VHC; em estudos de fase II a RVR foi de
92% para os doentes que receberam 60 mg diários deste fármaco
adicionado a PEG‑INF e RBV.
Outros fármacos em estudo são BMS‑824393, AZD7295, MK
0608 e PPI‑461.
Inibidores da ciclofilina B
Para além do seu efeito imunossupressor a ciclosporina A tam‑
bém atua como inibidor da replicação viral do VHC, por antago‑
nizar o efeito da ciclofilina B ao nível da replicação viral. Foi, deste
modo, desenvolvido um análogo da ciclosporina (DEBIO‑025, alis‑
porivir) que na dose de 1.000 mg, em monoterapia ou associado
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à RBV e PEG‑INF mostrou resultados muito promissores. Apre‑
senta atividade para todos os genótipos do VHC. Mostrou como
efeitos secundários mais frequentes hiperbilirrubinemia e trom‑
bocitopenia. Outro fármaco também em estudo e que pertence
a esta classe é o NIM 811.
Maturação viral e libertação do vírus
É a proteína do core a responsável pela formação das partículas
da nucleocápside, fazendo também parte deste processo as pro‑
teínas do envelope E1 e E2. O mecanismo preciso pelo qual ocorre
esta etapa do ciclo de vida do VHC ainda é desconhecido pen‑
sando‑se que os viriões deixam o hepatócito através de uma via
secretória constitutiva, após deixarem o retículo endoplasmático.
Foram desenvolvidos fármacos, a partir de aminoaçúcares,
pelas propriedades que estes apresentam de atravessar várias
barreiras celulares e de se concentrarem no retículo endoplasmá‑
tico, onde competiriam com as partículas virais, afetando assim
a sua maturação. Encontram‑se em estudo as partículas MX‑3253
ou celgosivir e UT‑231B.
Terapêuticas combinadas
Uma das primeiras associações terapêuticas estudadas foi a
da associação do danoprevir (IP) ao RG7128 (inibidor nucleósido
da polimerase). Esta combinação de AAD resultou numa boa
resposta em termos virais e verificou‑se um bom perfil de segu‑
rança. Após 13 dias de terapêutica os doentes fizeram um switch
para PEG‑INF e RBV, completando um total de 24 semanas de
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terapêutica. Verificou‑se uma resposta a todos os níveis superior,
nos doentes que fizeram 13 dias de terapêutica inicial com AAD15.
Na associação de BI 201335 (IP) e BI 207127 (inibidor não‑nu‑
cleósido da polimerase) verificou‑se uma melhor resposta nos
doentes com genótipo 1b, comparativamente com o genótipo 1a.
Os efeitos secundários mais frequentemente observados foram
distúrbios gastrointestinais, rash e fotossensibilidade. Nos resul‑
tados preliminares de fase II em doentes com cirrose compensada
(SOUND‑C2) verificaram‑se respostas similares entre este grupo
de doentes e doentes sem cirrose. Apesar de a terapêutica inicial
apenas com AAD ser seguida de terapêutica com PEG‑INF e RBV,
pensa‑se que os tempos totais de terapêutica poderão ser encur‑
tados, o que torna esta combinação uma opção a ter em conta
em doentes com cirrose compensada e genótipo 116.
A combinação GS‑9256 (IP) e tegobuvir (GS‑9190, inibidor
não‑nucleósido da polimerase) já foi testada em ensaios de fase II,
em doentes naive de genótipo 1. A terapêutica administrada nos
primeiros 28 dias variou: no primeiro grupo foram administrados
40 mg de tegobuvir e 75 mg de GS‑9256 em duas tomas diárias;
no segundo grupo foram administrados tegobuvir , GS‑9256 e
RBV (1.000‑1.200 mg diárias); no terceiro grupo foi adicionado
aos três fármacos anteriores PEG‑INF. Após os primeiros 28 dias
de terapêutica todos os doentes receberam INF e RBV. O ARN‑VHC
foi inferior a 25 UI/ml à semana 24 em 10/15, 13/13 e 13/14 dos
doentes, respetivamente. Em todos os grupos se verificou uma
elevação transitória da bilirrubina. No ensaio que avaliou a tera‑
pêutica com tegobuvir (20 mg em duas tomas diárias), GS‑9256
(150 mg em duas tomas diárias), PEG‑INF (180 µg por semana)
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e RBV (1.000 a 1.400 mg) diárias verificou‑se que se o ARN‑VHC
fosse inferior a 25 UI/ml à segunda semana de terapêutica o
tempo total de terapêutica poderia ser encurtado para 16 sema‑
nas sem comprometer a resposta virológica17. Os efeitos secun‑
dários mais frequentes associados a esta associação terapêutica
foram cefaleias, náuseas, prurido, alopecia, rash, febre e anorexia;
laboratorialmente, para além da hiperbilirrubinemia, também fo‑
ram referidas neutropenia e linfopenia.
A associação de ABT‑450/r (IP) com ABT‑072 (inibidor não‑nu‑
cleósido da polimerase) em doentes com IL28B CC, genótipo 1,
naive nas doses diárias de 150/100 e 400 mg, respetivamente, e
RBV administrada em função do peso durante 12 semanas mos‑
trou um ARN‑VHC negativo às 24 semanas em 10/11 doentes18.
Os efeitos secundários mais frequentemente observados foram
cefaleias, astenia, náuseas e pele seca.
Foi realizado um ensaio em doentes com resposta nula prévia ao
PEG‑INF e RBV, com genótipo 1 em que foram criados dois grupos:
no primeiro foram administrados apenas daclatasavir (inibidor NS
5A) na dose de 60 mg diárias e asunaprevir (IP) na dose de 600 mg
em duas tomas diárias, associados ou não ao PEG‑INF e RBV. Nove
dos 10 doentes que fizeram terapêutica com os quatro fármacos
apresentavam ARN‑VHC indetetável 24 semanas após término da
terapêutica19. Este ensaio foi replicado num grupo maior de doentes,
com uma dose de daclatasavir de 20 e 40 mg diárias, com respostas
similares às encontradas previamente20. Os efeitos secundários mais
frequentemente associados a esta combinação terapêutica foram
cefaleias, astenia, irratibilidade e astenia; laboratorialmente destaca‑
ram‑se hipofosfatemia, neutropenia e leucopenia.
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Foi estudada uma combinação terapêutica quádrupla com
tegobuvir (inibidor não‑nucleósido da polimerase), GS‑5885 (ini‑
bidor NS5A), GS‑945 (IP) e RBV durante 12 semanas de trata‑
mento. A resposta às quatro semans de terapêutica foi satisfa‑
tória mas verificou‑se um número não desprezível de resistências,
todas em doentes com genótipo 1a. Os efeitos secundários mais
frequentes foram: cefaleias, rash, diarreia, náuseas e astenia21.
Novas formulações de terapêuticas
já utilizadas
Análogos da ribavirina
A tabivirina é transformada em RBV ao nível do fígado, pen‑
sando‑se que este facto levaria a uma menor interação com os
glóbulos vermelhos, minimizando a anemia. Um efeito viral baixo
nas doses inicialmente utilizadas, levou à utilização de doses mais
elevadas, que fizeram que, também neste caso, se verificasse
anemia, o que comprometeu o seu uso futuro.
Novos interferões
Albinterferão a‑2b é uma molécula recombinante que resulta
da fusão do INF a‑2b com albumina. No entanto, em ensaios de
fase III o seu uso não foi bem tolerado, nem mostrou eficácia
superior nos genótipos 1, 2 e 3 do VHC.
O PEG‑INF l é um INF tipo III que se liga a um recetor diferente
dos utilizados pelo PEG‑INF, com uma menor expressão nos te‑
cidos hematopoiéticos. Pensa‑se que este facto possa minimizar
Atualizações em VIH 19
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os efeitos adversos normalmente associados à terapêutica com
esta molécula. Em ensaios de fase I verificou‑se eficácia viroló‑
gica e diminuição dos efeitos secundários relativamente ao
PEG‑INF. Durante os ensaios de fase II (EMERGE) verificou‑se uma
melhor resposta das dosagens de 180 e 240 µg, quando compa‑
rados com a dosagem de 120 µg. Adicionando estes resultados
de eficácia aos de segurança decidiu avançar‑se para os ensaios de
fase III com a dosagem de 120 µg22.
IL28B
Estudos genómicos identificaram polimorfismos no locus do
gene da IL28B que estão fortemente associados à resposta à
terapêutica com PEG‑INF e RBV nos doentes com genótipo 1. O
alelo CC é aquele associado a uma melhor resposta terapêutica
contrastando com os alelos CT e TT, com respostas inferiores. Esta
descoberta poderá conduzir a uma nova forma de abordagem
dos doentes relativamente à terapêutica a adotar nos doentes
com VHC e genótipo 1. Este facto é particularmente relevante
nos doentes submetidos apenas a terapêutica com PEG‑INF e
RBV23.
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