Metadona versus morfina para o
tratamento da Síndrome de Abstinência
Neonatal: um ensaio clínico prospectivo
e randomizado
Methadone versus morphine for treatment of neonatal abstinence syndrome: A prospective
randomized clinical trial
MS Brown, MJ Hayes and LM Thornton
Journal of Perinatology (2014), 1-6 (Publicação online)
Apresentação: Carolina Paranaguá,
Gabriela Campos, Jéssica Guilherme
Coordenação: Paulo R. Margotto
www.paulomargotto.com.br
Brasília, 22 de novembro de 2013
Introdução
● Há um aumento de nascimento de crianças expostos
aos opióides, como resultado do aumento abusivo
da prescrição de opióides às mães1-3
● Crianças expostas a opióides durante o período pré
natal frequentemente apresentam sinais de
abstinência, quadro denominado Síndrome de
Abstinência Neonatal (NAS)
○ Ocorre em cerca de 50% das crianças expostas4
Para o tratamento, tem sido usada escalas para quantificar
os sinais de abstinência5-7
Introdução
● A decisão de iniciar terapia medicamentosa para
estes pacientes é baseada na falha do tratamento de
suporte no controle eficaz desta condição e
diferentes
medicações
tem
sido
usadas4
○ Ddto (tintura de ópio)
Opióides
○ Morfina
○ Metadona
○ Buprenorfina
○ Clonidina
○ Fenobarbital
Antagonistas noradrenérgicos
Há uma falta de qualidade, evidência para a escolha da droga, dada a heterogeneidade da abordagem
Introdução
•Terapias mais utilizadas
– 2006: Sarkar & Donn8 - USA
•102 neonatos (UTI)
–63% - dDTO
–20% - Metadona
* Fenobarbital foi a droga de
2ª escolha mais utilizada
75 pacientes (73,5%)
apresentaram remissão
do quadro
•2009: O’Grady et al9 – Reino Unido e Irlanda
•235 neonatos (UTI)
–92% - Morfina
* Fenobarbital foi a droga de
2ª escolha mais utilizada
211 pacientes (90%)
apresentaram remissão
do quadro
Introdução
•Guideline 19986:
– Recomenda dDTO como droga de escolha para
tratamento de abstinência neonatal a opióides
•Langenfeld et al11
•Estudo randomizado entre tratamento com dDTO e morfina
–Não houve diferença na duração do tratamento ou no tempo de
permanência da medicação
•Guideline 2012 (atualização)4:
– Recomenda o uso de metadona ou morfina (solução
neonatal)
Introdução
● Considerando a literatura e as recomendações
citadas, além da ausência de um ensaio
randomizado comparando metadona e morfina,
este ensaio foi conduzido para comparar a eficácia
destas duas drogas no tratamento da síndrome de
abstinência neonatal.
Métodos
● DELINEAMENTO
○ Estudo duplo cego randomizado
○ Janeiro/2011 a Outubro/2012
○ O desfecho primário deste estudo testou a hipótese de
que a terapia da NAS com metadona demandaria menos
dias de tratamento se comparada ao uso de morfina
○ O desfecho secundário comparou a proporção de
neonatos dentre os grupos em que houve falha
terapêutica como evidência do tratamento de resgate
com uma segunda droga
Métodos
•Critérios de inclusão
I.Exposição pré natal a metadona ou buprenorfina
I.Critério de tratamento da NAS
I.Idade gestacional ajustada ≥ 35 semanas ou mais, avaliada pela
data da última menstruação (DUM), exames físico e obstétrico
I.Paciente clinicamente estável na opinião do neonatologista
assistente
Métodos
● Critérios de exclusão
I. Doença clínica que exija permanência contínua em UTI
neonatal sob infusão de droga intravenosa
I. Evidência de anomalias congênitas ou síndromes genéticas
passíveis de ter impacto no curso neonatal
I. Uso de benzodiazepínico pela mãe
Métodos
● PROCEDIMENTO
○ Screening da urina de mães que estavam sob uso
de metadona ou buprenorfina
○ Os neonatos permaneceram em alojamento
conjunto e receberam cuidados de enfermagem
padronizados
○ A severidade da abstinência foi estimada pelo
escore de Finnegan modificado
Métodos
● PROCEDIMENTO
○ Todos os recém nascidos expostos a opióides
foram avaliados por, no mínimo, 5 dias
○ O escore foi aplicado a cada 4 horas
○ O critério para estabelecer o tratamento foi 2 de
3 escores subsequentes maiores ou iguais a 9 ou
um escore único igual ou maior a 13
Métodos
● A randomização foi gerada por computador por
farmácia institucional em grupos de seis para ambas
as medicações, metadona e buprenorfina
● 31 RN foram randomizados para o tratamento com
metadona (15 RN) ou morfina (16 RN). A dose inicial
foi baseada na severidade qualificada pelo escore:
0,05 (≤12 )ou 0,1mg/kg (>12) a cada 4 horas
● A estabilização foi avaliada a cada 12 horas e a dose
foi aumentada em 0,05mg/kg/dose, conforme
necessário, até a dose máxima de 0,2mg/kg/dose
até o escore se estabilizar menor ou igual a 8
○ * Nenhum neonato necessitou da dose máxima
Métodos
● O desmame foi avaliado diariamente e a dose foi
diminuída em 10%, mantendo o escore menor ou
igual a 8. Após a última dose esperou-se 36 horas
para verificar a ocorrência de rebote antes da alta
● Intolerância o desmame: 2 de 3 escores sequenciais
de Finegan ≥9 12h antes da próxima dose
● Clonazepam ou fenobarbital foram adicionados
como medicação de resgate nos casos em que os
neonatos não responderam bem ao desmame das
drogas utilizados no estudo
Métodos
● ESTIMATIVA DO TAMANHO DA AMOSTRA
○ Programa PASS
○ A estimativa da variabilidade foi baseada nos
dados históricos dos autores
○ O número de neonatos por grupo de 21 para
garantir um poder de 0,8 e um alfa de 0,05
○ O período estimado do estudo foi de 18 meses
○ Foi planejado como um estudo piloto para
posterior multicêntrico com potencial para
desenvolvimento de follow-up
Métodos
•DELINEAMENTO
–Estudo duplo cego randomizado
–Janeiro/2011 a Outubro/2012
–O desfecho primário deste estudo testou a hipótese
de que a terapia da NAS com metadona demandaria
menos dias de tratamento se comparada ao uso de
morfina
–O desfecho secundário comparou a proporção de
neonatos dentre os grupos em que houve falha
terapêutica como evidência do tratamento de resgate
com uma segunda droga
Resultados
● Durante o período de estudo de Janeiro de 2011 até
Outubro de 2012, 198 crianças expostas a
metadona e buprenorfina foram admitidas em UTI
pediátrica ou em qualquer unidade de internação
pediátrica e triadas para abstinência como mostra a
Figura 1.
Fig 1: screening, exclusão, taxa de consentimento, randomização e taxa de conclusão
do tratamento por grupo de estudo - metadona ou morfina
Resultados
● Todas eram gestações únicas
● 94 dessas crianças, 47%, tinham abstinência severa
o suficiente para cumprir os critérios de tratamento
● 1 criança tinha 34 semanas e 4 dias pela data
obstétrica, 35 semanas e 3 dias pela DUM e exames
sendo internada com base nessa última data
● Foram excluídos:
○
○
○
Aqueles em instabilidade clínica (n=13)
Com anormalidades congênitas (n=2)
Consentimento inviável com questões sociais (n=1)
Resultados
● O consentimento foi negado por 47 pais de crianças
elegíveis (60%)
○ A razão mais comum era o fato de quererem saber qual
medicação seria usada no tratamento da criança
● Taxa de consentimento compatível com outros
estudos realizados na mesma população
● Não existem diferenças entre aqueles que
consentiram ou não em relação a idade materna,
paridade ou quando o tratamento foi iniciado
● A maioria das mães estava em tratamento desde
que descobriu a gravidez
● Na Tabela 1, as características maternas e neonatais
Tabela 1: Características maternas e das crianças
Resultados
● Não haviam diferenças entre aquelas em
tratamento com morfina ou metadona em relação a
idade materna, paridade, taxas de amamentação ou
exposição a drogas baseada em exames de urina ou
mecônio do bebê, na admissão
● Uma mãe do grupo exposto a metadona foi tratada
com inibidor da recaptação de serotonina e outra
com Adderall
● A dose materna média de buprenorfina não foi
diferente entre os grupos em tratamento, embora a
dose de metadona materna média tenha sido baixa
comparado ao grupo tratado com morfina (p=0.03)
Resultados
● Durante 21 meses, a entrada no estudo foi
interrompida com um registro de 31 participantes
como mostra a Figura 1.
● O consentimento para o estudo foi obtido de 32%
(13\41) pais de crianças expostas a metadona e 49%
(18\37) das expostas a buprenorfina
● O estudo foi fechado devido ao longo período de
tempo estimado para acumular as inscrições
projetadas.
Resultados
● Resultado primário
○ A Figura 2 mostra a duração do tratamento
opióide que foi significativamente mais curto
para os recém-nascidos tratados com metadona,
(14 dias) em comparação com os bebês tratados
com morfina (21 dias) - p=0.008) (Tabela 2)
○ Em contraste nas crianças expostas a
metadona, aquelas tratadas assim tiveram
menor tempo médio de tratamento, 14,5 dias,
em comparação com aqueles tratados com
morfina, 25 dias.
Figura 2: Comparação do tempo de tratamento com opióide (dias) entre crianças tratadas com
metadona e morfina. O tempo de tratamento de cada criança tratada com metadona ou
morfina é representado por um ponto preto. A linha horizontal preta representa a média de cada
grupo com uma diferença significante entre os grupos (P=0.008)
Tabela 2: Resultados do tratamento opioide por grupos de
estudo
Resultados
● Resultados secundários
○ Como mostra a Tabela 2, o uso de drogas de resgate
ocorreu menos nos recém-nascidos tratados com
metadona, n=6, do que no grupo tratado com morfina,
n=9, embora esse dado não seja significante (p=0.64)
○ Nas crianças expostas a buprenorfina, essa taxa foi
essencialmente a mesma entre os grupos, enquanto nas
crianças expostas a metadona, a maioria tratada com
droga de resgate estava no grupo de recém-nascidos
tratados com morfina.
Resultados
● Um dos recém-nascidos tratados com morfina
falhou no desmame e não respondeu ao tratamento
com Fenobarbital
● Essa criança foi removida do estudo e tratada com
metadona, que é o tratamento padrão atual
● A duração do tratamento com opiáceos foi
analisada de acordo com a resposta. Análise Ad hoc,
excluindo este bebê, mostrou que a duração do
tratamento com opiáceos permaneceu significativa
(14,5 vs. 22 dias, p=0.007)
Discussão
● Neste estudo duplo-cego randomizado os autores
relataram que o tratamento da NAS com metadona
foi mais eficaz nesta população do que o tratamento
com morfina
● Estes resultados sugerem que a escolha do
tratamento medicamentoso pode influenciar os
resultados do tratamento da NAS.
Discussão
● É difícil isolar o efeito do tratamento, porque outras
fontes de variabilidade não puderam se distribuir
uniformemente em uma mostra menor.
● Variabilidade associada com a resposta da criança
ao tratamento NAS:
○ Exposição materna a opióide17
○ Amamentação
○ Variação genética no metabolismo de opiáceos22,23.
18-20
Discussão
● Para lidar com a exposição materna aos opióides, foi
estratificada a randomização:
○ Metadona pré-natal
○ Exposição buprenorfina
● O número de mães que iniciaram a amamentação
foi similar em ambos os grupos.
Discussão
● A exposição a drogas ilícitas, avaliadas pela triagem
de urina e teste toxicológico do mecônio, mostrou
uma pequena quantidade de exposição a outras
drogas ou opióides.
● Fatores genéticos podem ter tido alguma
influência22,23 nos resultados, embora não tenha
sido capaz de avaliar sua contribuição neste estudo.
Discussão
● Um subgrupo de crianças tratadas em regime de
internação para NAS, o processo de tratamento foi
mais complexo
● A monoterapia não foi tão eficaz.
● Nessas crianças, a terapia de combinação de
fármacos pode ser usada24.
○ A terapia de combinação pode ter a vantagem de
encurtar o período de tratamento e a
hospitalização.
Discussão
● No presente estudo, o critério de estudo para o
início de drogas de resgate durante o desmame não
minimizou o tempo de hospitalização.
● Havia menos crianças no grupo tratado com
metadona que foram tratados com uma droga de
resgate.
○ Esta tendência não atingiu significância estatística.
Discussão
● Existem várias diferenças entre a metadona e morfina que são
importantes no contexto do presente estudo.
● A metadona possui maior bioavaliabilidade, longa vida média e é
metabolizada pela via enzimática do citocromo P45025; é um opióide
sintético que se liga aos receptores µ, exercendo seus efeitos
morfinocinéticos (vida média em adulto:20-35 h com ampla
variabilidade25).
● Em recém-nascidos, há um número limitado de estudos de
farmacocinética com a metadona, com a taxas de depuração semelhante
à dos adultos26,27.
● A morfina é metabolizada pela glucuronização hepática, sendo excreta
pelos rins (vida média:6,5 h no RN a termo e diminui cm a idade pósnatal28.29).
● A morfina tem sido estudada mais amplamente em recém-nascidos do
que a metadona.
● Farmacocinética da administração oral de ambas as drogas não tem sido
estudada.
Discussão
● Para fins de mascaramento e para minimizar o efeito
da diferença de meia-vida na duração do
tratamento, um intervalo de dosagem de 4 horas foi
utilizado tanto para o tratamento com a metadona
como para a morfina.
● Por causa das diferenças substanciais de meia-vida,
não foi possível conseguir um efeito de equivalência
com este mesmo intervalo curto de tratamento.
Discussão
● Para fins de mascaramento e para minimizar o efeito
da diferença de meia-vida na duração do
tratamento, um intervalo de dosagem de 4 hora foi
utilizado tanto para o tratamento com a metadona e
morfina.
● Por causa das diferenças substanciais de meia-vida,
não foi possível conseguir um efeito de equivalência
com este mesmo intervalo curto de tratamento.
Discussão
● Para o controle da dor, a proporção de dose média
da metadona via oral e a equivalência de morfina
oral é de 1: 4,7 (intervalo de confiança de 3,0 a
6,530).
● Este tipo de relação de equivalência entre a
metadona e morfina para tratamento de abstinência
em recém-nascidos pode existir, podendo explicar
os achados do presente estudo.
● No entanto, esta abordagem não tem sido
estudada.
Discussão
● Em adição á farmacocinética que pode explicar
alguns dos achados do presente estudo, afinidades
dos receptores podem contribuir para uma melhor
resposta a metadona (morfina e metadona tem
diferentes afinidades com os receptores31-33).
● A ação para receptores opióides de metadona é
geralmente mais eficaz que a morfina e esta é mais
rapidamente metabolizada do que a metadona34.
Discussão
● A diferença na resposta do desmame entre a
metadona e morfina pode ser devido a um efeito de
antagonismo de NMDA pela metadona35.
● Os bebês expostos à metadona pode responder
melhor ao tratamento com metadona:
○ Mesmo perfil do receptor associado à exposição pré-natal.
○ Possibilidade de que a especificidade entre a exposição e o
tratamento pode se estender para o tratamento da NAS e
de outras exposições.
Discussão
●Há limitações importantes neste estudo.
●Primeiro → este foi um estudo piloto em que o
recrutamento foi menor do que o esperado
○Grupo que foi prescrito metadona (32%)
○Grupo que foi prescrito buprenorfina (49%).
○Pode limitar a capacidade de generalizar as observações feitas
para o tratamento de todas as crianças com NAS.
Discussão
● Segundo → a dose média da metadona materna no
parto foi significativamente menor nas mães dos
recém-nascidos tratados com metadona.
○ Estudos retrospectivos sugerem que pode haver um
modesto efeito de maior dose de metadona materna no
aumento da gravidade da NAS, embora tal fato não tenha
sido demonstrado em estudos prospectivos como este36.
Discussão
● Terceiro → a amostra da população era basicamente
uma amostra Americana Européia
○ A genética para os receptores de opióides varia de
acordo com a etnia22.
Discussão
● Em conclusão:
○ Os resultados são consistentes com uma
resposta mais favorável ao tratamento de
abstinência de opiáceos neonatal com metadona
em comparação com morfina.
○ O tratamento de desmame neonatal pode ser
mais sensível quando individualizado para
exposição pré-natal a droga opióide.
○ As limitações de um único Centro e da população
necessitam de confirmação desses achados em
um estudo multicêntrico.
Conflito de interesses
● Nesse estudo não houve conflito de interesses
ABSTRACT
REFERENCES (em forma de links!)
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Nota do Editor do site, Dr. Paulo
R. Margotto
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Síndrome de Abstinência Neonatal (drogas maternas e
dependência)
Autor(es): Paulo R. Margotto
Os efeitos das drogas sobre o feto estão na dependência de vários fatores, entre os
quais, o tipo de droga, a quantidade, a frequência do uso e o período gestacional em que ocorreu o
uso. Entre estas substâncias, se destacam a cocaína e o crack (subproduto da cocaína), cujo uso tem
aumentando de forma alarmante, principalmente nos grandes centros urbanos. Estas drogas têm
levado a grandes alterações no neurodesenvolvimento e comportamento das crianças cujas mães
fizeram uso durante a gestação.
A cocaína é uma substância alcalóide extraída da folha da coca. Quando misturada com
bicarbonato de sódio ou amônia, forma pedras de cocaína, que recebem o nome de crack (do verbo
to crack, que significa quebrar, devido aos pequenos estalidos produzidos pelos cristais ao serem
queimados, como estivem sendo quebrados). Assim, a cocaína pode ser consumida através do fumo
(cachimbo, cigarro).
A cocaína, considerada estimulante do sistema nervoso central, age inibindo a:
-recaptação da norepinefrina (daí seus efeitos: vasoconstrição, hipertensão arterial, taquicardia)
-da dopamina (daí seus efeitos: sensação de euforia, aumento do estado de alerta, redução da
fadiga, estimulação sexual; a depleção dos estoques de dopamina pelo uso continuado da droga leva
o usuário a um estado depressivo, sintomas de abstinência).
-da serotonina nos terminais nervosos pré-sinápticos, ocorrendo uma estimulação prolongada destes
receptores na membrana pós-sináptica.
Estudo nacional tem mostrado uma prevalência de exposição pré-natal à cocaína de 4,6%.
Síndrome de Abstinência Neonatal (Apresentação do Protocolo)
Autor(es): Paulo R. Margotto
Protocolo para Síndrome de Abstinência Neonatal
Autor(es): Paulo R. Margotto, Sérgio Henrique Veiga e Equipe Neonatal do
HRAS/HMIB/SES/DF
TRATAMENTO
Não farmacológico
- O tratamento inicial do RN com SAN deve ser primariamente de suporte
-monitorização contínuo, através de um monitor cardiorrespiratório ou oximetria de pulso,
devido a possibilidade de depressão respiratória secundária a medicamentos e convulsões devido à
SAN.
-avaliação ela enfermagem a cada 3 horas
- recém-nascidos com pontuação na categoria ≤4 continuam a ser monitorados e a
receber tratamento de suporte
-se a criança piora o escore (> 4) depois de uma hora, a terapia medicamentosa deve ser instituída
com base na gravidade.
(enrolar o bebê em panos para diminuir a estimulação sensorial; alimentação precoce em pequena
quantidade para fornecer calorias adicionais; observação dos hábitos de sono, estabilidade de
temperatura, ganho ou perda de peso ou alteração do estado clínico que possa sugerir outro
processo de doença)
Farmacoterapia:
-indicações para o tratamento medicamentoso são: presença de convulsões, deficiente ingesta
alimentar, diarreia e vômitos, resultando em excessiva perda de peso e desidratação, incapacidade
de dormir e febre não relacionada à infecção.
- ao optar pela terapia farmacológica deve-se optar por uma droga específica a partir da mesma
classe que ocasionou a SAN: para a SAN ocasionada por sedativos-hipnóticos, usar
benzodiazepínicos (diazepam, lorazepam); por cocaína, álcool, usar barbitúricos (fenobarbital); por
opióides, usar morfina ou metadona; múltiplas drogas, usar combinação de um não-opióide com
opióide. Portanto, as drogas disponíveis para o tratamento da SAN são divididas em duas principais
categorias, não-opióides e opióides.
-Metadona
Nos casos de abuso de morfina, heroína, está indicado o uso de metadona. A metadona é
utilizada por algumas instituições, mas devido à longa vida média (16-25 horas) nos recémnascidos torna a eficácia deste medicamento de difícil avaliação no período neonatal (os
efeitos após uma superdosagem inadvertida são prolongados e pronunciados).
Dose: 0,05mg/kg/dose a cada 6 horas via oral, podendo ser aumentada para
0,1mg/kg/dose se não houver melhora dos sintomas 24 hora após
-diminuir a dose 24-48 horas após a estabilização dos escores de abstinência
- descontinuar resolução dos sinais de abstinência cm a dose de 0,01mg/kg cada
24 horas
Disposição em solução oral na concentração de 1 e 2 mg/ml com 8% de álcool e 10mg/ml sem
álcool (diluir 1 ml da solução de 10mg/ml com 19 ml de água destilada estéril, provendo uma
solução com concentração final de 0,5mg/ml (estável por 24 horas sob refrigeração, Também
disponível em comprimidos de 5 e 10mg (Neofax, 2009)
-Fenobarbital
Usado tanto para tratamento de dependência por cocaína, álcool e abuso de outras drogas
concomitantes; para dependência de opióides é uma droga de segunda escolha. Constitui droga de
primeira escolha na presença de convulsões, tanto na dependência de opióides como de polidrogas.
Os clínicos tem optado pelo uso do fenobarbital se o opióide não controla adequadamente os sinais
de dependência.
Dose: 20 a 10mg/kg/dia de 12/12hs EV por 2 ou 3 doses e manutenção oral de 510mg/kg/dia. É comum a prática de usar o fenobarbital na alta (Jason R. Wiles et al, setembro
de 2014)
Aleitamento Materno
A cocaína passa facilmente pelo leite materno (droga lipossolúvel), no entanto não há
dados que comprovem danos aos RN que amamentam ao seio de mães usuárias de cocaína. A
decisão de manter a amamentação ou não deve ser tomada em bases individuais. A amamentação
não deve ocorrer logo após o consumo da droga. O RN não deve ser exposto a fumaça produzida
pelo consumo da droga. Para a mãe que deseja amamentar, um protocolo específico deverá ser
elaborado.
A amamentação associa-se com menor severidade dos sintomas de abstinência e menor
necessidade de intervenção farmacológica
Ddas Jéssica Guilherme,Carolina Paranaguá, Paulo Guilherme Lima, Yandara Ward, Gabriela
Campos e Dr. Paulo R. Margotto