Perguntas malaria / Take home message
Qual forma infecta naturalmente o hospedeiro intermediário e
por qual via? esporozoita
Como o parasita (merozoita) consegue sair da célula hepática
infectada sem ser fagocitado por células Kupffer (macrófagos)?
Formação de merossomos (vesiculas de membrana da célula
hepática com merozoitas dentro)
Por que não podemos ver formas maduras do parasita
sanguíneo em sangue de pessoas infectadas com P. falciparum ?
Porque eles estão citoaderidas em vasos profundos
Por que é necessário tomar primaquina ou tafenoquina quando
infectado com P. vivax ?
Para matar os hipnozoitas para não ter recaida
O que é necessário para desencadear uma epidemia de malaria?
Anopheles, fonte de gametócitos (ex.:assintomáticos),
pessoas não imunes
Perguntas Amebas etc / Take home message
O que é uma Zoonose, e o que seria então uma antroponose?
Zoonose é infecção do homem como hospedeiro quando o
principal hospedeiro seria um outro animal. Antroponose
é uma infecção que ocorre predominantemente entre
seres humanos
Qual é a forma infecciosa de Entamoeba histolítica?
Cisto
Qual seria uma forma diagnóstica de Entamoeba histolítica?
Cisto com 4 nucleos (microscopista!) ou trofozoita com
hemácia ingerida
Em qual pequeno detalhe importante no ciclo de vida se
distinguem Isospora belli e Cryptosporidium parvum?
Cryptosporidium infecta qq célula epitelial e possui cisto
que autoinfecta no intestino
Em qual forma sobrevive Trichomonas vaginalis fora do
corpo humano? E Giardia? T.v. não sobrevive e Giardia em
forma de cisto
Tripanossomíase americana
ou
Doença de Chagas
(Trypanosoma cruzi )
Histórico
Oswaldo Cruz
Instituto Soroterápico Federal, 1900
Carlos Justiniano Ribeiro Chagas
Estrada de Ferro Central do Brasil
Hospital em Lassance
Carlos Chagas atendendo pacientes
Formas do parasita e o inseto vetor encontrados
por Chagas, denominado “Schizotrypanum cruzi“
Panstrongylus
megistus
Epimastigota
Tripomastigota
Filogenia do gêneroTrypanosoma
Filo Sarcomastigophora, subfilo Mastigophora
Classe Zoomastigophora
Ordem Kinetoplastida
Família Trypanosomatidae
Gênero Trypanosoma
Trypanosomas de mamíferos
Secção
Stercoraria
Salivaria
Desenvolvimento vetor tubo digestivo tubo digestivo e glândula salivária
Transmissão
contaminativa
inoculativa
pelo vetor
fezes
saliva
subgênero
Schizotrypanum - T. cruzi
Trypanozoon - T. brucei
Herpetosoma - T. rangeli
Megatrypanum - T. theileri
Dutonella - T. vivax
Nannomonas - T.congolense
Picnomonas - T. suis
Detalhes notáveis de T. cruzi
Kinetoplastídeo
Acidocalcissomo
Superfície da célula: Mucinas
Genoma do parasita: 6 “distinct
type units (DTUs)“,
~50 MB, em 35 pares de
cromossomos, “pseudodiploidia“
Genoma sequenciado em 2005,
altamente rico em sequências
repetitivas.
Tritryp.org
Ciclo de vida
1. Passo: a infecção
Dipetalogaster maximus:
repasto sanguíneo
Rhodnius prolixus
Sinal de Romaña
Aguda - Sintomática - Sinais de entrada
Sinal de Romaña
Vetores de T. cruzi : Hemíptera
– espécies hematófagas:
– Reduviidae - Triatominae
(barbeiros)
– hemimetábolos
– Diferente dos pernilongos: todos os
estágios e ambos os sexos são
hematófagos
Triatomíneos mais importantes na transmissão da
doença de Chagas
Triatoma infestans
Panstrongylus megistus Rhodnius prolixus Triatoma dimidiata
Triatoma pallidipennis Triatoma sordida
Triatoma brasiliensis
Discriminação morfológica de Triatomíneos
hematófago
fitófago
predador
2. Passo: A invasão de células (inicialmente macrófagos)
célula fagocítica
célula não fagocítica
Fatores importantes:
Parasita:
• gp82, fosforilação
de p175, Ca2+ via IP3
• pH baixo
• hemolisina para
escape do lisossomo
Célula hospedeira:
•Remodelamento do
citoesqueleto,
“sequestro” de
lisossomos para
superfície
• Dynamina, Rab5,
Rab7
http://www.hindawi.com/journals/ijcb/2010/295394.fig.0010.jpg
Ca2+
TGF
(M não se ativa
via TLR4 e tGPI-Mucina)
TcTox, Trans-sialidase
3. Passo: a disseminação no hospedeiro vertebrado
Infecção local
Nódulos linfáticos
Sistema nervoso central
Coração
Aparelho digestivo
4. Passo: a contaminação do vetor invertebrado
Tripomastigota sangüíneo
Outras vias de infecção
- transfusional!
- congênita (0,5-3,5% risco)
- acidentes de laboratório
- Oral (ingestão de fezes frescas
de Triatomineos infectados ou
Triatomineos macerados)
Patogenia e sintomas da infecção com T. cruzi
- período de incubação: 5 a 60 dias
Fase aguda
- Maior parte assintomática ou inaparente
- infecção local (sintomas: Chagoma/Sinal de Romaña)
- infecção disseminada, alvos preferenciais: Células Kupffer,
macrófagos do baço e células do miocârdio (sintomas: febre,
astenia, cefaléia, mialgia, adenite, morte em 10% dos casos
por meningoencefalite ou miocardite aguda)
Fase crônica (sintomas em 30% dos casos,
70% sem sintomas):
- Infecção crônica com baixas parasitemias
- Aumento do coração, dilatação dos ventrículos, e/ou miosite
no esôfago, côlon ou intestino delgado
- destruição dos gânglios é compensado por aumento da massa
muscular levando a megaesôfago, megacôlon (sintomas:
inabilidade física, disfagia, constipação, morte)
- Cura espontânea é possivel em cada estágio
- Pacientes em muitos casos estão incapacitados de exercer
atividades profissionais
Frequência e natureza de patologias observadas em pacientes
crônicos da doença de Chagas: As “megas“
Fase crônica: Cardiomegalia e aneurisma de ponta
Fase crônica: Miocardite chagasica
Fase crônica: Megacôlon
Aspectos da relação patógeno-hospedeiro
• Porque a patologia em um paciente é tão diferente de um
paciente ao outro (assintomático/cura/crônico/patologia de
orgãos diferentes)?
• Como é causada uma patologia extensa com muito pouco
parasita?
Qual motivo pela diferença no desenvolvimento da doença?
- fatores genéticos do hospedeiro? (subclasses HLA,
responsividade da produção de citocinas, etc.?)
- Virulência diferente entre várias cepas de T. cruzi em
circulação?
- Cepas com diferente tropismo
Doença autoimune versus ativação “bystander“
Células T reativas contra
auto-antígenos podem
atacar células não
infectadas
Autoantígenos são liberados por lise da célula infectada
e promovem a expansão de celulas T efetores contra
outras células apresentando Prot.A do hospedeiro
T
MHC1
Prot.A
M
Prot.A
Prot.A
Prot.A
Prot.A
célula infectada
Tolerização contra antigenos do miocârdio previne miocardite
in infecções crônicos experimentais de camundongos
Antígenos de T. cruzi causam a formação de anticorpos
que reagem cruzado contra proteínas do hospedeiro
Exemplo: anticorpos contra proteinas ribossomais de
T. cruzi reconhecem o receptor beta-adrenêrgico,
antígeno Cha do miocârdio é outro candidato importante
Células infectadas (cardiomiócitos) e macrófagos após
fagocitose secretam quimocinas que recrutam leucócitos
para o tecido infectado
Quimiocinas e patologia da doença de Chagas
•GPI-Mucinas estimulam macrófago a produzir CC e CXC
quimiocinas, cardiomiócitos também produzem estas
quimiocinas
• Quimiocinas (RANTES, MIG, IP10, MIP) recrutam
linfocitos para o lugar de produção, produção depende de
níveis de IFNgama
•Linfocitos são predominantemente do tipo CD8+ (effector
cells)
•Sem IFNgama (camundongos knockout) não há produção
de quimiocinas, já na ausência de TNFalpha receptor
(camundongos knockout): aumento de linfócitos recrutados
e quimiocinas
Dutra & Gollob, 2008,
Current Op. Inf Dis
Marin-Neto, J. A. et al. Circulation
2007;115:1109-1123
Diagnóstico
Imprescindível: Detecção de formas do parasita
- Esfregaços de sangue na fase aguda (dificil em adultos)
- Métodos imunológicos: Elisa, detecção de anticorpos
- Xenodiagnóstico
- PCR (permite também a discriminação de cepas e
exclusão de infecção com T. rangeli )
Xenodiagnóstico
Epidemiologia
- T. cruzi é transmitido em ciclos domésticos
ou paradomésticos
A distribuição de vetores de T. cruzi
Existem poucos estudos
sobre a capacidade vetorial
de triatomineos nesta área,
mas tem casos!
Área de risco de infecção com T . cruzi
Onde há presença de vetores
existe a possibilidade de infecção
- Área endêmica Brasil: 1/4 território
- 8 milhões de pessoas infectadas
(MG,RS,GO,SE,BA)
- 25 milhões de pessoas expostas
ao risco de infecção
Região amazônica: enzootia
emergente?
Programas de controle
da Doença de Chagas
Primeiras tentativas de controle de vetor
- Depois da descoberta (anos 10 e 20 do seculo passado)
por Chagas, tentativas frustradas de eliminação do vetor
Panstrongylus megistus usando querosene, água fervente
e até lança-chamas em casas pau-a-pique
- Chagas, Pellegrino e Dias perceberam que a melhoria das
moradias mostrou grande efeito
- Nos anos 40: introdução de DDT  ineficiente contra
Triatomineos
- Outros organoclorados, dieldrina e HCH (Lindan): eficientes
• A primeira campanha em solo brasileiro foi incentivada pelo
sucesso obtido na Venezuela, apesar de ter utilizado DDT
(anos 70)
• No começo dos anos 80: Introdução dos piretróides sintéticos
• Primeira campanha nacional (1984), objetivo: Erradicação
de Triatoma infestans
• Mapeamento dos lugares infestados por Triatomíneos
• borrifação das moradias
• follow-up do reaparecimento de Triatomineos por postos
decentralizados que coletaram informações sobre
reaparecimento de Triatomineos
Internações
Revés: O programa ficou suspenso, quando o combate à
reintrodução de Aedes aegypti foi declarado prioritário
em 1986
Dias et al. 2002 MIOC
A reintrodução dos vetores também ocorreu, exigindo
um esforço multilateral para sucesso do controle
A Iniciativa Cone Sur 1991-2000
Objetivos:
- Erradicação de Triatoma infestans
- Controle dos bancos de sangue para contenção do risco
de infecção transfusional
- Diminuir o impacto económico e social da doença de
Chagas
O Futuro do controle da Tripanossomiase americana
- Manter a vigilância (Bolivia ainda continua a fonte
de Triatoma infestans, tem regiões onde 90% da
população é portadora!
- Manter os orçamentos e programas para monitoramento
de potencias áreas de risco, independente do partido
do ministro de saude e outros desafios no setor de saude
- Reação rápida dos orgãos de saude a novos desafios:
- reintrodução dos vetores
- domesticação de vetores silvestres (Amazônia!!!)
Os beneficios pós-campanha geral sao mantidos apenas
com contínuos investimentos, mesmo pequenos
Dias et al. 2002 MIOC
Tratamento
Benzonidazole (“Rochagan“)
- em uso para tratamento nas fases aguda e crônica
5-6 mg/kg peso corporal (30-60 dias)
- eficiência: fase aguda:>90%
fase crônica:>60%
Desvantagens:
- efeitos colaterais
- tratamento demorado
- controle de cura necessária
- já existem cepas de laboratório que são resistentes
contra Benzonidazol
- Apenas existe um empresa que produzia o remedio e
nao existe mais interesse comercial em continuar
Nova terapia: Células Tronco autólogos
Obtenção de células tronco da medula óssea do paciente
(teste para T. cruzi)
Injeção via cateter perto do miocárdio
inflamado/debilitado
Vacinas?
- Contra formas infectantes: formas tripomastigotas
(na base de resposta humoral ou celular)
- Alvo ideal seriam antígenos da fase amastigota
(resposta celular -> Amastigote surface protein 2)
Vários tipos de vacinas utilizando diferentes estruturas do
parasita estão em teste em camundongos, a resposta
celular do tipo Th1 é essencial
Informações e links relevantes:
http://tcruziDB.org
http://www.dbbm.fiocruz.br/TcruziDB/index.html
http://www.hhmi.ucla.edu/parasite_course/Default.htm
http://www.prossiga.br/chagas/
Literatura:
L. Rey: Parasitologia
Markell´s and Voge´s Medical Parasitology